Этиология и патогенез

Нодальные лимфомы представляют собой группу злокачественных заболеваний, обусловленных клональным размножением лимфоидных клеток, которые на различных этапах своего развития могут соответствовать нормальным В-лимфоцитам, Т-лимфоцитам или клеткам естественных киллеров (Natural killer cells — NK). Эти новообразования входят в число 6 наиболее распространенных онкологических заболеваний среди взрослого населения. Причины большинства случаев нодальных лимфом остаются неустановленными, однако выявлена связь некоторых факторов с риском развития данной патологии. Среди подтвержденных факторов риска выделяют воздействие окружающей среды (к примеру химические вещества, гербициды, пестициды, бензол, радиация), вирусные (Т-лимфотропный вирус человека (Human T-lymphotropic virus — HTLV-1), вирус Эпштейна — Барр (ВЭБ), вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), герпесвирус человека 8-го типа (Human Herpes Virus 8 — HHV-8), вирус гепатита C (hepatitis C virus — HCV)) и бактериальные (H. pylori) инфекции, а также аутоиммунные заболевания и иммунодефицитные состояния, включая последствия иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов или аутологичной трансплантации стволовых клеток костного мозга. Предшествующая химиотерапия, особенно в сочетании с лучевой терапией, также может обусловливать развитие нодальных лимфом.

Всемирная организация здравоохранения предлагает обширную классификацию лимфом, включающую более 60 различных подтипов, каждый из которых характеризуется уникальной гистологией и происхождением клеток. Эта классификация включает следующие категории, такие как:

1. Лимфобластный лейкоз или лимфома, развивающийся из В- или Т-клеток (В- / Т-ALL / LBL);
2. Новообразования из зрелых В-клеток:
   а) лимфомы из мелких В-клеток: хронический лимфоцитарный лейкоз или лимфома из мелких лимфоцитов (CLL / SLL), волосатоклеточный лейкоз, лимфомы из клеток маргинальной зоны, фолликулярная лимфома, лимфоплазмоцитическая лимфома или макроглобулинемия Вальденстрема, лимфома из клеток мантийной зоны;
   б) лимфомы из больших и средних В-клеток: диффузная В-клеточная лимфома и ее варианты, В-клеточные лимфомы высокой степени злокачественности, лимфома Беркитта.
3. Новообразования из зрелых Т- и NK-клеток: периферическая Т-клеточная лимфома без дополнительных характеристик, лейкоз из крупных гранулярных лимфоцитов, грибовидный микоз и другие формы.

Эта разветвленная система позволяет точно классифицировать заболевания, что критически важно для выбора адекватной терапии и оценки прогноза для пациентов.

Клиническая картина

Клиническая картина и характерное течение лимфом могут варьировать, однако существуют общие симптомы и признаки, которые могут указывать на наличие данного заболевания:

1. Общие проявления включают необъяснимую лихорадку, повышенное потовыделение в ночное время суток и уменьшение массы тела. Эти симптомы часто являются первыми признаками, на которые жалуются пациенты.
2. Лимфаденопатия — это увеличение лимфатических узлов, которые обычно не болезненны на ощупь, и кожа над ними не изменяется. Лимфоузлы могут достигать в диаметре >2 см и часто сливаются. Хотя увеличение лимфоузлов происходит медленно, они могут периодически уменьшаться в размерах. Большие скопления увеличенных лимфоузлов могут привести к развитию таких серьезных состояний, как синдром верхней полой вены, плевральный выпот (скопление жидкости в плевре), асцит и отеки нижних конечностей. Быстрое увеличение узлов может быть признаком агрессивного течения болезни, например, при лимфоме Беркитта.
3. Проявления экстранодальной опухоли могут включать боль в животе из-за увеличения селезенки или печени, желтуху вследствие инфильтрации печени, а также кровотечения или непроходимость в желудочно-кишечном тракте, вызванные опухолью. Инфильтрация других органов, включая кожу или центральную нервную систему, также может вызвать специфические клинические признаки.
4. Инфильтрация костного мозга может проявляться лейкоцитозом, реже лейкопенией, анемией или тромбоцитопенией. При этом анемия может быть результатом хронических заболеваний, аутоиммунного гемолитического процесса или кровотечения. Также возможно развитие цитопений на фоне гиперспленизма.

Клинические стадии болезни

Классификация стадий лимфомы важна для понимания распространенности заболевания и выбора соответствующего лечения. Ниже представлено описание каждой из стадий:

I стадия: патология ограничена 1 лимфатическим узлом или 1 группой соседних узлов, либо поражен 1 экстранодальный орган без вовлечения лимфатических узлов.

II стадия: поражены 2 или более группы лимфоузлов с одной стороны диафрагмы, или это может быть I или II стадия для нодальных поражений с ограниченным прямым распространением патологического процесса на соседний экстранодальный орган.

III стадия: лимфоузлы поражены по обеим сторонам диафрагмы, что может включать лимфоузлы выше диафрагмы в сочетании с поражением селезенки.

IV стадия: отмечается распространение заболевания на экстранодальные органы по другому пути, не связанному с прямым распространением от лимфоузлов. Это наиболее серьезная стадия, указывающая на значительное распространение болезни.

При диагностике каждой стадии требуется специализированный подход к лечению и ведению пациента, учитывая сложность и распространенность болезни.

В зависимости от клинической картины и выбора методов терапии, лимфомы классифицируют на следующие типы:

1. Индолентные лимфомы: эти формы чаще всего проявляются у лиц пожилого возраста и включают большинство лимфом из мелких В-клеток, таких как фолликулярная лимфома (ФЛ), хронический лимфоцитарный лейкоз / малоклеточная лимфома (CLL/SLL), лимфоплазмоцитическая лимфома / макроглобулинемия Вальденстрема (LPL/MW), лимфомы из клеток маргинальной зоны (ЛКМЗ), а также некоторые Т-клеточные лимфомы, такие как грибовидный микоз (ГМ) и лейкоз из крупных гранулярных лимфоцитов (LGL). Эти лимфомы начинаются обычно генерализованной лимфаденопатией, инфильтрацией костного мозга и поражением печени и селезенки. Общие симптомы фиксируются редко, но эти лимфомы могут переходить в более агрессивные формы. Без лечения выживаемость может варьировать от нескольких лет до десятилетий.
2. Агрессивные лимфомы: к этой категории относятся В-клеточные лимфомы, такие как диффузная В-клеточная лимфома (DLBCL) и лимфома клеток мантийной зоны, а также большинство Т-клеточных лимфом. Эти заболевания прогрессируют быстро, без лечения выживаемость составляет всего несколько месяцев.
3. Очень агрессивные лимфомы: это включает В- или Т-клеточный лимфобластный лейкоз / лимфому (ALL/LBL) и лимфому Беркитта. Эти заболевания прогрессируют очень быстро и без адекватного лечения выживаемость может ограничиваться неделями.

Понимание этих различий критически важно для разработки стратегий терапии и оценки прогноза для лиц с разными формами лимфом.

Диагностика

Вспомогательные исследования

Для диагностики и оценки неходжкинских лимфом используют различные методы исследования, с помощью которых возможно точно определить тип онкопатологии и подобрать соответствующее лечение:

1. Гистологическое и иммуногистохимическое исследование: осуществляется анализ ткани лимфоузла или пораженного органа. Используются маркеры для идентификации В-клеточных (CD19, CD20, CD22, CD79a) и Т-клеточных (CD2, CD3, CD7) лимфом.
2. Изображающие исследования: позитронно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ-КТ) используется для выявления узловых и внеузловых патологических очагов, особенно при FDG-авидных лимфомах. КТ с контрастированием необходима для исследования грудной клетки, брюшной полости и таза. Для неавидных лимфом (например CLL / SLL, LPL / WM) КТ может быть основным методом визуализации. Аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга проводятся для исследования костного мозга, за исключением случаев DLBCL с поражением костного мозга.
3. Лабораторные исследования: включают общий анализ крови, биохимические показатели (функцию почек и печени, активность лактатдегидрогеназы (ЛДГ), уровень β2-микроглобулина), электрофорез белков и определение уровня иммуноглобулинов при индолентных неходжкинских лимфомах. Также проводятся тесты на ВИЧ, вирус гепатита B (Hepatitis B Virus — HBV), HCV, ВЭБ и цитомегаловирус (ЦМВ).
4. Кардиологические исследования: электрокардиография (ЭКГ) и эхокардиография необходимы для всех пациентов, которым планируется терапия антрациклинами, для оценки функции сердца перед началом лечения.
5. Цитофлюориметрия: применяется для подтверждения диагноза в сложных или сомнительных случаях.
6. Цитогенетические и молекулярные исследования: позволяют определить клональность лимфоидных клеток и выявить генетические аномалии, связанные с определенными подтипами лимфом, например, наличие транслокаций MYC, BCL2 или BCL6 при В-клеточной лимфоме с высокой степенью злокачественности (High-grade B-cell lymphoma — HGBL).

Эти методы исследования обеспечивают комплексный подход к диагностике и планированию лечения лимфом.

Диагностические критерии

Диагностика неходжкинских лимфом основывается на тщательном анализе материала, полученного в результате гистологического и иммуногистохимического исследования. Изучение полного лимфатического узла или выбранного фрагмента пораженного органа позволяет точно определить тип и характер заболевания. Эти методы позволяют оценить морфологические и молекулярные особенности клеток, что критически важно для установления корректного диагноза и выбора наиболее эффективной стратегии лечения.

Лечение

Выбор стратегии терапии неходжкинской лимфомы зависит от множества факторов, включая гистологический тип патологии, ее клиническую стадию, наличие прогностически значимых факторов, функциональное состояние пациента и сопутствующие заболевания. Подходы к лечению неходжкинских лимфом, в частности, различаются в зависимости от стадии и локализации онкопатологии:

1. Лечение индолентных неходжкинских лимфом:
   • в большинстве случаев, когда заболевание начинает развиваться на поздних стадиях (III/IV), выздоровление может быть недостижимо. Однако при ограниченной локализации онкопатологии (I/II стадии) возможен спонтанный регресс или достижение ремиссии через эрадикацию этиологического фактора, например, с помощью антибиотикотерапии для Helicobacter pylori при лимфоме MALT желудка или через хирургические интервенции, такие как спленэктомия, с последующей лучевой терапией;
   • лечение обычно начинают, если развиваются общие симптомы, значительно увеличиваются лимфатические узлы или внутренние органы, возникает значительная инфильтрация костного мозга, или диагностируются злокачественные локализации в центральной нервной системе (ЦНС) или желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). В таких случаях применяют иммунохимиотерапию, например, R-CVP (ритуксимаб, циклофосфамид, винкристин, преднизон). В других случаях осуществляют наблюдение до момента прогрессирования болезни.
2. Лечение первичных лимфом кожи:
   • местное облучение ультрафиолетовыми лучами, PUVA-фотохимиотерапия, химиотерапия с дополнением фотофереза, применение бексаротена. Эти методы эффективны для местного контроля заболевания и улучшения качества жизни пациентов.

Эти подходы к терапии учитывают как характеристики самой онкопатологии, так и индивидуальные особенности больного, позволяя разработать наиболее подходящий и эффективный план лечения.

При агрессивных формах неходжкинской лимфомы необходимо оперативно подходить к терапии, используя комплексные методы:

1. Лечение первой линии: важно начать полихимиотерапию как можно скорее, используя, например, протокол CHOP, который часто сочетается с ритуксимабом при лечении В-клеточных неходжкинских лимфом. В дополнение к химиотерапии может быть применено адъювантное облучение области первичной локализации лимфомы. Для лиц из группы повышенного риска следует рассмотреть возможность проведения аутологичной трансплантации стволовых клеток костного мозга (аутоТГСК), что может улучшить прогноз.
2. Лечение рецидивов или резистентных форм: в случае рецидива или резистентности к первой линии лечения добавляется альтернативная химиотерапия. Также возможно выполнение облучения остаточных очагов активной неходжкинской лимфомы. В некоторых случаях может потребоваться повторная аутоТГСК для достижения ремиссии.

Эти подходы направлены на максимальное подавление болезни и повышение качества жизни пациентов даже в самых сложных клинических случаях.

При лечении высокоагрессивных видов неходжкинских лимфом необходим комплексный и интенсивный подход:

1. Лечение лимфомы Беркитта: используется интенсивная иммунохимиотерапевтическая схема, такая как R-CODOX-M и R-IVAC. Перед началом лечения очень важно провести профилактику синдрома распада опухоли, поскольку быстрый распад раковых клеток может привести к серьезным метаболическим осложнениям. Также необходимо предпринять меры по профилактике поражения ЦНС, учитывая повышенную вероятность распространения опухоли в эту область.
2. Лечение острого лимфобластного лейкоза / лимфомы (ALL / LBL): для этих форм заболевания также показаны агрессивные режимы иммунохимиотерапии, подобные тем, что используются для лимфомы Беркитта, с учетом потенциального поражения ЦНС. Как правило, включается комбинация нескольких препаратов для уничтожения раковых клеток и предотвращения их распространения. Профилактика и лечение осложнений, включая синдром распада опухоли и поражение ЦНС, имеет решающее значение для улучшения исходов и снижения риска развития рецидивов.

Эти меры направлены на максимальное снижение риска развития рецидивов и улучшение общего прогноза при высокоагрессивных лимфомах.

Прогноз

Прогноз при неходжкинских лимфомах сильно зависит от типа онкопатологии и ее агрессивности:

• индолентные лимфомы: эти формы неходжкинских лимфом характеризуются более медленным течением. В более чем 50% всех случаев фиксируют ремиссии, хотя они обычно кратковременные и могут продолжаться от нескольких месяцев до нескольких лет. Полное выздоровление отмечается редко, поскольку заболевание имеет тенденцию к рецидиву.
• Агрессивные лимфомы: у пациентов, прошедших курс лечения, полные ремиссии достигаются в 60% всех случаев. Вероятность полного выздоровления составляет 40–50%. При этих видах неходжкинских лимфом следует проводить более интенсивную терапию и чаще всего они поддаются эффективному лечению, если оно начато на ранних стадиях.

Эти данные подчеркивают важность ранней диагностики и адаптированного под конкретный подвид неходжкинских лимфом подхода к терапии для улучшения исходов заболевания.