Недифференцированная плеоморфная саркома

Содержание

Определение

Недифференцированная плеоморфная саркома (НПС), ранее известная как злокачественная фиброзная гистиоцитома — это одна из наиболее распространенных высокозлокачественных сарком мягких тканей у взрослых, составляет около 5–10% всех случаев. Приблизительная ежегодная заболеваемость саркомами мягких тканей в США составляет около 13 000 случаев, из которых около 650–1300 приходится на НПС.

Согласно определению саркомы — это злокачественные опухоли тканей, происходящие из мезодермы и связанные с онкогенной трансформацией мезенхимальных стволовых клеток. Два основных типа сарком — саркомы костей и мягкотканные саркомы. Саркомы мягких тканей обычно проявляются глубокими поражениями, но могут поражать кожу и подкожную клетчатку. Их классифицируют на основе сходства клинической и гистопатологической картины. Однако они имеют различное клеточное происхождение. НПС — это опухоль, гистогенез которой до сих пор не четко определен (Gonçalves de Paiva A.C. et al., 2018).

Наиболее часто НПС развиваются в глубоких мягких тканях конечностей, особенно бедра. Реже опухоль диагностируют в области туловища и забрюшинного пространства (ретроперитонеума).

НПС преимущественно развивается у пациентов зрелого и пожилого возраста, с пиком заболеваемости в возрасте 50–70 лет (Chen  S. et al., 2019). У детей заболевание диагностируют очень редко. Характерно незначительное преобладание у мужчин, однако достоверные различия в исходах заболевания между лицами обоего пола не установлены.

Благодаря усовершенствованной гистопатологической классификации и развитию молекулярной диагностики количество диагнозов НПС в последние годы сократилось — часть ранее диагностированных случаев была переклассифицирована в другие, молекулярно определенные подтипы сарком (Menon G. et al., 2025).

Причины НПС

Молекулярные механизмы заболевания остаются до конца не изученными. С молекулярной точки зрения, НПС не имеет характерной драйверной мутации, что затрудняет ее точную классификацию и ограничивает возможности таргетной терапии.

НПС развивается из примитивных мезенхимальных клеток, в которых произошли генетические изменения, приводящие к неконтролируемому клеточному делению, утрате дифференцировки и устойчивости к апоптозу.

НПС, как правило, имеют сложные кариотипы со множественными изменениями числа копий генов и мутациями в генах — супрессорах опухолей — TP53, RB, PTEN. Также часто нарушена регуляция клеточного цикла за счет изменений в генах CCNE1 (регулятор клеточного цикла) и ATRX (участвует в поддержании теломер и клеточном старении). Эти молекулярные нарушения приводят к геномной нестабильности и неконтролируемому росту опухоли.

В отличие от многих других сарком, для НПС нехарактерна какая-либо специфическая «драйверная» мутация, что осложняет диагностику и таргетную терапию на молекулярном уровне.

В большинстве случаев заболевание развивается спорадически, без выявленных факторов риска. Иногда НПС ассоциируется с воздействием ионизирующего излучения, и такие опухоли, как правило, отличаются особо агрессивным клиническим течением.

Также в литературе описаны случаи развития НПС на фоне хронического повреждения тканей, например в областях ранее перенесенной травмы, в зоне рубцов после операций, при хроническом воспалении (Menon G. et al., 2025).

Симптомы НПС

Клинические проявления НПС развиваются постепенно. Чаще всего пациенты обращаются с жалобами на безболезненное постепенно увеличивающееся образование в мягких тканях. Наиболее частая локализация — глубокие отделы мягких тканей конечностей, особенно бедра. Реже опухоль локализируется в области туловища (Gonçalves de Paiva A.C. et al., 2018) и очень редко — в забрюшинном пространстве.

Симптомы могут отсутствовать в течение длительного времени, и опухоль нередко диагностируют случайно или при достижении размеров, вызывающих дискомфорт, боль или функциональные нарушения. Болевой синдром или неврологические симптомы могут развиваться через давление на прилежащие сосудисто-нервные структуры.

Системные (общие) проявления — лихорадка, уменьшение массы тела, слабость — бывают редко и, как правило, связаны с метастатическим процессом.

При физикальном осмотре НПС обычно проявляется как плотное безболезненное малоподвижное образование, расположенное в глубине под фасцией. Кожа над опухолью не изменена — без изъязвлений, покраснений или изменений цвета. На момент диагностики опухоль часто имеет крупные размеры (нередко более 5 см), что связано с ее глубокой локализацией и медленным ростом (Munuswamy N. et al., 2024).

Поражение соседних структур (например нервов или сосудов) можно заподозрить при наличии слабости в конечностях, нарушений чувствительности (парестезии), ослабления пульсации.

Регионарную лимфаденопатию диагностируют редко, поскольку НПС обычно метастазирует гематогенным путем в легкие. Для оценки функционального состояния пациента перед началом лечения важно сделать полный неврологический и ортопедический осмотр (Menon G. et al., 2025).

Диагностика НПС

Оценка пациента с подозрением на НПС должна проводиться междисциплинарной командой и включать радиологическое исследование, морфологическое подтверждение и стадирование в соответствии с рекомендациями Национальной онкологической сети США (National Comprehensive Cancer Network — NCCN), Европейского общества медицинской онкологии (European Society for Medical Oncology — ESMO) и других международных организаций.

Лабораторные исследования

Хотя лабораторные анализы не являются диагностическими для НПС, они важны на этапе предоперационной подготовки:

• общий анализ крови;
• биохимический анализ (оценка функций печени и почек);
• коагулограмма — стандарт при планировании хирургического вмешательства.

В редких случаях повышение уровня лактатдегидрогеназы (ЛДГ) в плазме крови может указывать на агрессивное или метастатическое течение заболевания, но это не является специфическим маркером для НПС.

У пациентов, которым планируется системная терапия или участие в клинических исследованиях, может проводиться молекулярное профилирование для стратификации риска.

Инструментальные исследования

Методом выбора для оценки первичной опухоли при большинстве сарком мягких тканей является магнитно-резонансная томография (МРТ). С ее помощью можно получить подробную информацию о размерах и локализации опухоли, вовлечении компартментов, отношении к сосудам, нервам и костям. Признаки НПС на МРТ — гетерогенный сигнал на Т₂-взвешенных изображениях, нерегулярное контрастное усиление с участками центрального некроза.

Для оценки жизнеспособности опухоли также применяют дополнительные МРТ-методы:

• диффузионно-взвешенные изображения (с их помощью можно оценить движение молекул воды в тканях. В опухолевых тканях, особенно с высокой клеточностью (как при НПС), движение воды ограничено — это проявляется как ограничение диффузии. На диффузионно-взвешенных изображениях можно отличить опухоль от кисты или некроза, оценить зону жизнеспособной опухоли после лечения (химиотерапии);
• субтракционные техники — выполняются путем вычитания (субтракции) неконтрастных МРТ-изображений из контрастных. С их помощью можно точно оценить контрастное усиление опухоли, исключая влияние фонового сигнала. Субтракционные техники особенно полезны при опухолях с гетерогенной структурой, дифференцировке между живой опухолью, геморрагией или некрозом; планировании резекции, когда важен предел между опухолью и здоровыми тканями.

При подозрении на забрюшинную или туловищную локализацию опухоли рекомендована компьютерная томография (КТ) с контрастом. Всем пациентам с высокозлокачественными саркомами, включая НПС, для исключения метастазов в легкие рекомендована КТ грудной клетки. Это — рекомендация класса I по данным NCCN.

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ/КТ) может применяться избирательно — при подозрении на многоочаговость, для мониторинга ответа на лечение. Однако рутинное использование ПЭТ/КТ не рекомендуется.

Перед началом лечения НПС — обязательно выполнение трепан-биопсии под контролем ультразвукового исследования (УЗИ) или КТ. Очень важно, чтобы биопсия не нарушила потенциальные хирургические поля резекции.

Диагноз НПС устанавливают путем исключения других опухолей с плеоморфным строением. Поэтому необходимо расширенное иммуногистохимическое исследование, чтобы исключить:

• дедифференцированную липосаркому;
• лейомиосаркому;
• злокачественную опухоль периферических нервов;
• солитарную фиброзную опухоль.

Обычно используют следующие иммуногистохимические маркеры — Desmin, SMA, S100, CD34, MDM2, CDK4, ядерный STAT6.

В отдельных случаях требуются молекулярно-генетическое исследование или FISH-анализ (Fluorescence In Situ Hybridization — флуоресцентная гибридизация in situ) для исключения сарком, ассоциированных с транслокациями. FISH-анализ — это молекулярно-цитогенетический метод, который используется для выявления специфических хромосомных перестроек, амплификаций или делеций в опухолевых клетках.

Стадии НПС

Стадирование опухолей туловища и конечностей проводится по системе TNM и гистологической степени злокачественности (G). Степень злокачественности определяется дифференцировкой, числом митозов и распространением некроза в опухоли, как указано Французской федерацией онкологических центров (French Federation of Cancer Centers Sarcoma Group — FNCLCC). После оценки по системам TNM и G заболевание классифицируется по стадиям I–IV в терапевтических целях (Menon G. et al., 2025).

Дифференциальная диагностика НПС

НПС необходимо дифференцировать с другими типами сарком мягких тканей. Отличить их можно на основании клинического анамнеза, физикального осмотра, иммуногистохимического анализа.

К основным диагнозам исключения относятся:

• атипичная фиброксантома;
• липосаркома;
• лейомиосаркома;
• ангиосаркома;
• фибросаркома;
• миксофибросаркома;
• дерматофибросаркома протуберанс;
• остеосаркома;
• злокачественная опухоль периферического нервного влагалища (Menon G. et al., 2025).

Лечение НПС

Хирургическое лечение

Основным методом лечения НПС является хирургическое удаление опухоли. Главная задача — проведение блочной резекции с отрицательными микроскопическими краями резекции (R0-резекция), поскольку наличие положительных краев (R1/R2) существенно повышает риск местного рецидива.

При возможности рекомендуется выполнять широкое локальное иссечение с отступом не менее 1 см от опухоли или с включением анатомических барьеров (например фасции) в линию резекции.

Для опухолей конечностей или туловища стандартом лечения является органосохраняющая операция. Ампутация рассматривается только в случае вовлечения критически важных нервно-сосудистых структур и невозможности реконструкции или сохранения функции конечности.

В случае локализации НПС в забрюшинном пространстве, учитывая инфильтративный характер высокодифференцированных сарком в этой области, может потребоваться тотальное удаление опухоли вместе с прилежащими органами (например почкой, участками кишечника).

Лучевая терапия

При лечении НПС широко применяют адъювантную или неоадъювантную лучевую терапию (ЛТ), особенно при высокозлокачественных опухолях или при микроскопически положительных или близких краях резекции.

Согласно результатам исследований, ЛТ достоверно снижает риск локального рецидива, хотя преимущества в общей выживаемости не продемонстрированы.

Неоадъювантная (предоперационная) ЛТ:

• обычно используется доза 50 Гр;
• часто предпочтительна при саркомах конечностей, поскольку с ее помощью возможно ограничение объема облучаемой ткани, проводится на хорошо васкуляризованных и оксигенированных тканях, что повышает эффективность терапии и облегчает хирургическое планирование.

Недостаток — более высокий риск раневых осложнений после операции.

Адъювантная (послеоперационная) ЛТ:

• применяется при положительных или минимальных краях резекции, а также при внезапно выявленной высокой степени злокачественности опухоли;
• используется более высокая суммарная доза 60–66 Гр.

Решение о применении ЛТ при НПС должно приниматься индивидуально, с учетом степени риска рецидива, потенциальной токсичности и послеоперационной морбидности, локализации и доступности реконструктивных возможностей.

Консервативное лечение

При локализованных опухолях высокого риска (обычно более 5–10 см, глубокое расположение, высокая степень злокачественности) может рассматриваться назначение адъювантной химиотерапии на основе доксорубицина и ифосфамида. Решение должно приниматься с учетом возможной токсичности и общего состояния пациента.

При метастатическом или нерезектабельном процессе препаратом первой линии является доксорубицин. Препарат могут назначать как в качестве монотерапии, так и в комбинации с ифосфамидом.

В качестве второй линии могут назначать такие схемы: гемцитабин + доцетаксел, гемцитабин + дакарбазин.

Для лечения пациентов после предыдущей терапии с мягкотканевыми саркомами рекомендован пазопаниб (ингибитор множественных тирозинкиназ) как таргетный препарат.

Также в лечении НПС эффективна иммунотерапия ингибиторами PD-1 (пембролизумаб, ниволумаб) — в монотерапии или в комбинации с ипилимумабом.

Пациентам с распространенной или рецидивирующей формой заболевания рекомендуется рассматривать участие в клинических исследованиях, особенно при обращении в высокоспециализированные центры, занимающиеся лечением сарком.

Диспансерное наблюдение

Важным компонентом ведения пациентов с НПС для своевременного выявления рецидивов или отдаленных метастазов является постоперационное наблюдение.

Для стадии I рекомендуется проведение физикального осмотра каждые 3–6 мес в течение первых 2 лет, затем 1 раз в год.

Для пациентов со стадиями II–IV рекомендовано более интенсивное наблюдение — каждые 2–6 мес в течение первых 2–3 лет, затем каждые 6 мес еще 2 года, и ежегодно после этого периода.

Для оценки первичного очага после операции следует использовать МРТ с контрастированием или КТ с контрастом. При необходимости возможно проведение дополнительных исследований для оценки регионарных и отдаленных зон, особенно при наличии индивидуальных факторов высокого риска рецидива (Menon G. et al., 2025).

Осложнения НПС

Локальные осложнения

Основная причина локальных осложнений — агрессивный и инфильтративный рост опухоли.

Крупные или глубоко расположенные опухоли могут сдавливать или прорастать в соседние нервно-сосудистые структуры, вызывая боль, сенсорные нарушения, двигательную дисфункцию.

При поражении конечностей такое вовлечение способно привести к ухудшению функции конечности и даже к необходимости ампутации, если сохранить жизненно важные структуры во время операции невозможно.

В ретроперитонеальной области НПС может сдавливать или инфильтрировать жизненно важные органы, что вызывает кишечную непроходимость, гидронефроз, нарушение кровообращения.

Метастатические осложнения

НПС имеет высокий риск гематогенного метастазирования, преимущественно в легкие. Метастазы в легкие могут быть бессимптомными или проявляться кашлем, кровохарканьем, плевритической болью, одышкой.

Реже диагностируют метастазы в печень, кости или головной мозг, приводящие к системным симптомам и нарушению функции пораженных органов. Опухоли высокой степени злокачественности часто склонны к ранним рецидивам, особенно при неполном удалении опухоли (позитивных краях резекции).

Осложнения, связанные с лечением

Хирургическое лечение, особенно при больших или сложно расположенных опухолях, может сопровождаться нарушением заживления раны, образованием сером и гематом, инфекциями, длительной утратой функции.

До- или послеоперационная ЛТ связана с риском фиброза тканей, ограничения подвижности суставов, лимфедемы, задержки заживления ран, развития вторичных радиационно-индуцированных опухолей.

Химиотерапия сопровождается такими токсическими эффектами, как миелосупрессия, кардиотоксичность (особенно при назначении доксорубицина), нефротоксичность, повышенная утомляемость; что может ограничивать интенсивность и продолжительность лечения.

Психосоциальные осложнения

Важной, но часто недооцененной проблемой являются психоэмоциональные трудности, снижение качества жизни и физическая инвалидность, особенно у пациентов, перенесших обширные операции или столкнувшихся с рецидивами и метастазами.

Поэтому раннее подключение специалистов по реабилитации, обезболиванию, психологической поддержке и сопровождению пациентов является неотъемлемой частью комплексного ведения (Menon G. et al., 2025).

Прогноз НПС

Раннее распознавание заболевания и адекватная стратегия лечения — ключевые факторы, влияющие на улучшение прогноза при НПС. Однако прогноз НПС зависит от ряда параметров:

• размер опухоли;
• глубина инвазии;
• анатомическая локализация;
• гистологическая степень злокачественности.

Наиболее частые метастазы — в легкие, реже — в лимфатические узлы, кости и печень.

Согласно результатам исследования, рецидив НПС зарегистрирован в 14,1% случаев, а метастатическое прогрессирование — в 7,8%. Более высокий риск рецидива отмечался при размере опухоли более 5 см на момент операции, инвазии за пределы подкожно-жировой клетчатки, последних стадиях по классификации AJCC. Риск метастазирования НПС также возрастал при опухолях размером 2–5 см и наличии лимфатической или сосудистой инвазии. Однако ограничением этого исследования является то, что в анализ были включены как случаи атипичной фиброксантомы, так и НПС, что может исказить достоверность выводов.

Согласно результатам исследования, посвященного исключительно НПС, локальный рецидив после лечения (15%) статистически чаще развивался у пациентов пожилого возраста и при недостаточных хирургических краях резекции. Метастатическое поражение (37,6%) значительно чаще диагностировали у пациентов с опухолями ≥5 см.

По данным различных исследований, общая выживаемость пациентов с НПС составляет 60% через 5 лет и 48% через 10 лет (Menon G. et al., 2025).