Хронический миелоидный лейкоз

Содержание

Миелопролиферативное заболевание представляет собой тип рака, обусловленный аномальным увеличением количества клеток из-за клонирования измененных полипотентных стволовых клеток костного мозга. Основной изученной причиной этого состояния является воздействие ионизирующего излучения. В ходе заболевания происходит уникальное переключение между длинными рукавами 9-й и 22-й хромосомы, приводящее к созданию так называемой филадельфийской хромосомы. Это изменение инициирует слияние генов BCR и ABL1, в результате чего образуется необычный ген BCR-ABL1. Активный продукт этого гена, белок bcr-abl, проявляет непрерывную тирозинкиназную активность, что вызывает усиленное размножение стволовых клеток костного мозга. Это приводит к угнетению процесса естественной клеточной гибели (апоптоза) и нарушению нормальной адгезии лейкозных клеток к стромальным клеткам костного мозга.

Клиническая картина

Симптоматика хронического миелоидного лейкоза часто связана с высоким уровнем лейкоцитов в крови, превышающим у некоторых пациентов 200 000–300 000/мкл. Это состояние может проявляться уменьшением массы тела, симптомами лейкостаза, включая нарушения микроциркуляции крови, что приводит к изменениям в сознании, зрении, головной боли, симптомам гипоксемии, приапизму, спленомегалии (часто сопровождается болью в левом подреберье и ощущением тяжести в животе), а также увеличением печени.

У около ¹/₂ пациентов с хроническим миелоидным лейкозом диагноз устанавливается случайно в ходе проведения общего анализа крови. Заболевание может переходить из хронической фазы (ХФ) в бластный кризис (БК) двумя путями: либо непосредственно (двухфазное течение), либо через фазу акселерации (трехфазное течение). БК часто напоминает острый лейкоз (в большинстве случаев миелобластный, реже лимфобластный), а в остальных — может проявляться как миелофиброз. Фаза акселерации и БК обычно сопровождаются накоплением генетических аномалий, резистентностью к терапии и неблагоприятным прогнозом для пациента.

Диагностика

Вспомогательные исследования

При диагностике определенных заболеваний крови обычно проводится комплексный анализ. Начинается он с общего анализа периферической крови, где часто выявляют лейкоцитоз средним показателем около 100 000/мкл на момент установления диагноза. В мазке крови может быть замечен сдвиг лейкоцитарной формулы влево, включая различные стадии развития лейкоцитов, а также наличие базофилов. Также у ¹/₃ пациентов фиксируется тромбоцитоз, в то время как уровень гемоглобина обычно остается в норме.

Дополнительно проводится аспирационная биопсия и трепанобиопсия костного мозга. Обычно костный мозг оказывается гиперклеточным с повышенным содержанием предшественников нейтрофилопоэза и мегакариопоэза, при этом эритроцитарный росток может быть угнетен.

Для подтверждения диагноза и мониторинга лечения важны цитогенетические и молекулярные исследования костного мозга и крови. Они включают определение наличия филадельфийской хромосомы (Ph-хромосома), а также анализ гена BCR-ABL1 с помощью качественной и количественной полимеразной цепной реакции (ПЦР) для диагностики и отслеживания реакции на лечение, а также выявления мутаций гена, обусловливающих резистентность к терапии.

Диагностические критерии

Для диагностики заболеваний крови важно применение комплексного подхода, включая выявление филадельфийской хромосомы (Ph-хромосомы) и анализ гена BCR-ABL1. В основе этого лежат критерии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) для определения фаз заболевания, таких как фаза акселерации (ФА) и бластный кризис (БК).

1. Критерии ФА по ВОЗ включают:
   • постоянный или усиливающийся лейкоцитоз более 10 000/мкл, не реагирующий на лечение;
   • не уменьшающаяся или увеличивающаяся спленомегалия, устойчивая к терапии;
   • постоянный тромбоцитоз выше 1 млн/мкл, резистентный к лечению;
   • постоянная тромбоцитопения менее 100 000/мкл, не связанная с лечебными процедурами;
   • базофилия 20% и более;
   • доля бластов в периферической крови или костном мозге 10–19%;
   • дополнительные цитогенетические изменения в Ph+ клетках на момент диагностики;
   • дополнительная клональная хромосомная аберрация в Ph+ клетках во время лечения.
2. Критерии БК по ВОЗ:
   • бласты в периферической крови или костном мозге составляют 20% или более;
   • экстрамедуллярные лейкозные инфильтраты за пределами селезенки.

Эти критерии помогают врачам точно определять стадию заболевания и выбирать наиболее подходящий курс лечения.

Дифференциальная диагностика

При диагностике заболеваний крови важно учитывать различные состояния, которые могут сопровождаться повышением уровня нейтрофилов и тромбоцитов.

1. Состояния, сопровождающиеся ростом количества нейтрофилов:
   • миелопролиферативные и миелодиспластично-миелопролиферативные новообразования;
   • лейкемоидная реакция, часто диагностируемая при серьезных инфекциях (например бактериальная пневмония, менингит, дифтерия, туберкулез, грибковые инфекции), может вызывать лейкоцитоз до 100 000/мкл;
   • новообразования, продуцирующие факторы роста гранулоцитов, такие как мелкоклеточный рак легкого, рак яичника, меланома, лимфома Ходжкина;
   • другие причины лейкоцитоза (до 30 000–40 000/мкл) включают некроз тканей, инфаркт миокарда, миозит, острое кровотечение, а также лечение кортикостероидами или стимуляторами гемопоэза, такими как гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) или гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (ГМ-КСФ).
2. Состояния, сопровождающиеся тромбоцитозом:
   • реактивный (вторичный) тромбоцитоз, который может возникать при различных состояниях, включая инфекции, воспаление, рак, после хирургических операций или при отсутствии селезенки;
   • основные (первичные) тромбоцитозы, обычно связанные с миелопролиферативными заболеваниями, такими как эссенциальная тромбоцитемия;
   • железодефицитная анемия и другие анемии;
   • восстановление после эпизода сильной кровопотери или после лечения некоторых видов анемии;
   • прием некоторых лекарственных средств, например глюкокортикоидов.

Важно отличать эти состояния друг от друга, так как при их определении требуются различные подходы к диагностике и лечению.

Лечение

Ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) являются ключевым элементом в современном лечении определенных заболеваний крови, таких как хронический миелоидный лейкоз. Механизм действия препаратов направлен на блокировку ферментов, которые вызывают рост и деление раковых клеток. Среди них:

• иматиниб, обычно назначаемый в дозе 400 мг 1 раз в сутки перорально;
• дазатиниб, принимаемый в дозе 100 мг 1 раз в сутки перорально, эффективен в случаях, когда иматиниб не действует из-за определенных мутаций в гене BCR-ABL1, исключая мутации Т315I/A, F317L и V299L; 
• нилотиниб, в дозе 300 мг (или 400 мг при лечении второй линии) 2 раза в сутки, также применяется в случаях резистентности к иматинибу, но не при мутациях Т315I, Y253H/F, E255V/K; 
• бозутиниб, принимаемый в дозе 500 мг 1 раз в сутки, является другим вариантом ИТК;
• понатиниб в дозе 45 мг 1 раз в сутки также входит в список ИТК.

Каждый из этих препаратов имеет уникальные особенности и применяется в зависимости от конкретной ситуации и характера заболевания.

В современной медицине для лечения некоторых заболеваний крови, включая хронический миелоидный лейкоз, применяются различные лекарственные средства первой линии, такие как иматиниб, нилотиниб или дазатиниб. Эти препараты выбираются в зависимости от их доступности, профиля токсичности, риска по прогностическим шкалам и сопутствующих заболеваний пациента, а также потенциального взаимодействия с другими препаратами, которые принимает больной.

Если возникает резистентность к иматинибу или его непереносимость, врачи могут перейти к назначению альтернативных препаратов, таких как дазатиниб, нилотиниб или бозутиниб. В случае, когда лечение нилотинибом или дазатинибом не приводит к желаемому результату или они не переносятся пациентом, а также если иматиниб не показан и при наличии мутации T315I гена BCR-ABL1, рекомендуется применять понатиниб.

При выборе терапии особенно важно учитывать результаты исследования на мутации гена BCR-ABL1, особенно при неэффективности предыдущего лечения. Это позволяет настроить лечение более точно и эффективно, учитывая индивидуальные особенности организма пациента и характер его заболевания.

При лечении заболеваний, когда требуется терапия ИТК первой или второй линии, важно определить критерии, по которым можно оценить оптимальный ответ на лечение. Эти критерии включают:

1. Достижение большого цитогенетического ответа, который определяется как уменьшение доли клеток с филадельфийской хромосомой (Ph+) до 35% или менее при цитогенетическом исследовании. Также в эту категорию входит уровень транскрипции гена BCR-ABL1, который должен быть 10% или менее при количественной ПЦР в реальном времени, достигнутый в течение первых 3 мес терапии.
2. Полный цитогенетический ответ, характеризующийся полным отсутствием клеток Ph+ при цитогенетическом исследовании, а также уровень гена BCR-ABL1 должен быть ниже 1% в течение первых 6 мес после установления диагноза.
3. Достижение большого молекулярного ответа, который определяется как снижение уровня BCR-ABL1 до 0,1% или менее, достигнутое в течение первых 12 мес после установления диагноза.

Эти критерии помогают врачам оценивать эффективность лечения и, при необходимости, корректировать терапевтический подход.

В лечении хронического миелоидного лейкоза используются различные стратегии в зависимости от ответа пациента на терапию. Две такие стратегии включают:

• прекращение лечения ИТК: у пациентов в хронической фазе заболевания, которые в результате терапии первой линии достигли так называемого глубокого молекулярного ответа (уровень транскрипта BCR-ABL1 ≤0,01%) на протяжении 2 лет и более, в рамках клинических исследований можно рассмотреть возможность прекращения приема ИТК. Это решение принимается на основании тщательного медицинского наблюдения и анализа динамики заболевания;
• аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (алоТГСК): этот метод может быть рассмотрен для пациентов, которым показана такая процедура в хронической фазе с мутацией Т315I (если нет доступа к понатинибу), или в случаях, когда лечение двумя и более ИТК оказалось неэффективным или непереносимым. Также рекомендуется проведение HLA-типирования пациента и его близких родственников, если в начале терапии были выявлены предупредительные критерии или если первая линия лечения ИТК не принесла эффективного результата.

Эти подходы позволяют индивидуализировать лечение хронического миелоидного лейкоза, учитывая, как клиническую картину, так и генетические особенности каждого конкретного случая.

В лечении определенных гематологических заболеваний, включая хронический миелоидный лейкоз, используются различные методы и препараты в зависимости от стадии заболевания и особых условий пациентов:

1. Интерферон-α часто применяется в особых случаях, например у беременных, в виде монотерапии. Также этот препарат может быть назначен пациентам, которым не подходит аллогенная трансплантация алоТГСК и у которых зафиксирована неэффективность лечения ИТК. В таких случаях интерферон-α может применяться в комбинации с другими препаратами, например с цитарабином.
2. Гидроксикарбамид может быть назначен кратковременно для циторедукции перед окончательным подтверждением диагноза или как паллиативное лечение у некоторых пациентов.
3. В случае лечения ФА и БК применяются ИТК в повышенных дозах. Если отмечено прогрессирование заболевания во время терапии, рекомендуется смена ИТК на другой препарат. Для достижения ремиссии иногда требуется комбинация с химиотерапией, аналогичной применяемой при остром лейкозе. Пациентам, особенно после достижения хронической фазы, рекомендуется рассмотреть возможность алоТГСК, за исключением тех, у кого впервые диагностирован ФА и достигнут оптимальный ответ на лечение ИТК.

Эти методы лечения учитывают как стадию заболевания, так и индивидуальные особенности пациентов, обеспечивая более целенаправленный и эффективный подход к лечению.

Мониторинг

Для оценки эффективности терапии при заболеваниях крови, таких как хронический миелоидный лейкоз, важно проводить регулярный мониторинг пациентов. Этот мониторинг включает несколько основных аспектов:

1. Общий анализ крови: этот анализ проводится каждые 2 нед до тех пор, пока не будет достигнута полная гематологическая ремиссия (ПГР). ПГР определяется следующими параметрами: количество лейкоцитов меньше 10 000/мкл, тромбоциты меньше 450 000/мкл, нормальное состояние нейтрофилопоэза без признаков его омоложения, отсутствие базофилов в мазке крови и ненарушенный размер селезенки. После достижения ПГР общий анализ крови проводится каждые 2–3 мес.
2. Цитогенетическое исследование: эти исследования рекомендуется проводить через 3; 6 и 12 мес с начала терапии до достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО). Однако если достигнут оптимальный молекулярный ответ, то цитогенетические исследования могут быть прекращены.
3. Количественная ПЦР в реальном времени: этот метод позволяет оценить уровень гена BCR-ABL1 и проводится каждые 3 мес.

Такой подход к мониторингу позволяет врачам вовремя отслеживать динамику заболевания, адекватно оценивать эффективность лечения и при необходимости корректировать терапевтическую стратегию.

В процессе лечения заболеваний крови с применением ИТК крайне важно регулярно проводить мониторинг на предмет возможных нежелательных эффектов этих препаратов:

• регулярный контроль функций печени и почек, а также измерение концентрации электролитов в плазме крови и массы тела является стандартной практикой при применении ИТК. При применении нилотиниба также рекомендуется дополнительно контролировать активность амилазы и липазы в плазме крови и проводить ЭКГ;
• в случае развития нейтропении (количество нейтрофилов меньше 1000/мкл) или тромбоцитопении (количество тромбоцитов меньше 50 000/мкл) необходимо временно прекратить прием препаратов до восстановления уровня нейтрофилов более 1500/мкл и тромбоцитов более 75 000/мкл. При повторном возникновении такой ситуации следует рассмотреть возможность снижения дозы лекарственных средств;
• при нейтропении, вызванной приемом ИТК, может быть использован Г-КСФ для стимуляции производства нейтрофилов;
• среди других частых нежелательных эффектов можно выделить плевральный выпот при приеме дазатиниба, гипергликемию и гиперхолестеринемию при лечении нилотинибом, а также риск тромбоэмболических событий при применении понатиниба.

Такой мониторинг помогает своевременно выявлять и корректировать побочные эффекты лечения, что способствует улучшению качества жизни пациентов и эффективности терапии.

Прогноз

Ответ на терапию с применением ИТК является важным показателем в прогнозировании исхода лечения определенных заболеваний крови. Результаты долгосрочных исследований пациентов, принимающих иматиниб, показывают значительные успехи в лечении. Например после 7 лет лечения иматинибом отмечена большая доля выживаемости без прогрессирования заболевания и без перехода в ФА или БК. Точные цифры составляют 81% для выживаемости без прогрессирования и 94% для отсутствия развития ФА или БК.

Важным аспектом является и 3-летняя выживаемость пациентов после алоТГСК от родственного донора. Доля выживаемости в этом случае составляет около 80%. Эти данные подчеркивают эффективность как ИТК, так и алоТГСК в лечении заболеваний крови, демонстрируя значительное улучшение прогноза и качества жизни пациентов.