Геотрихоз

Геотрихоз — это редкая оппортунистическая инфекция, вызываемая условно-патогенным грибом Geotrichum candidum. Микроорганизм поражает слизистые оболочки дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Клинические проявления заболевания, как правило, развиваются у пациентов с выраженным иммунодефицитом. Их выраженность варьирует от почти бессимптомной колонизации (в виде налета на слизистой оболочке) до выраженных симптомов (кашель, дискомфорт при глотании и др.).

Исторические данные

Представители рода Geotrichum как отдельная таксономическая единица были впервые описаны в XIX в. Исследователи обратили внимание на морфологические особенности микроорганизмов — формирование прямых септированных гиф и характерных артроконидий, а также широкое распространение в самых разных экологических нишах:

• в почве;
• на разлагающихся растительных остатках;
• на поверхности злаков и других пищевых продуктов;
• в молочных продуктах.

На протяжении десятилетий гриб считался сапротрофом — микроорганизмом, который получает питательные соединения из остатков погибших животных или отходов их жизнедеятельности. Клинического интереса он не представлял (патогенность для человека не была выявлена на тот момент), его относили к безвредным участникам микробиоты.

В середине XX в. в медицинских изданиях появились сведения о единичных случаях грибковой инфекции у лиц с тяжелой иммуносупрессией. У таких пациентов в смывах со слизистых оболочек был выделен Geotrichum candidum.

Начало пандемии ВИЧ-инфекции (1980–1990-е годы) сопровождалось незначительным увеличением количества случаев геотрихоза (на фоне резкого роста других грибковых инфекций (кандидоза, аспергиллеза и др.)).

С развитием методов молекулярной диагностики (полимеразной цепной реакции (ПЦР), секвенирования рибосомальной ДНК) стало очевидно, что род Geotrichum включает бóльшее количество видов, чем предполагалось ранее.

Современный взгляд на G. candidum:

• гриб является частью нормальной микрофлоры кожи, кишечника и дыхательных путей;
• относится к условно-патогенным микроорганизмам, вызывающим заболевание почти исключительно при тяжелой форме иммунодефицита.

Эпидемиология

Грибы рода Geotrichum выделяют из почвы, природной и сточной воды, растительных остатков и пищевых продуктов (фрукты, овощи, молочные продукты, сыры). Несмотря на столь широкий экологический ареал обитания, заболеваемость геотрихозом низкая (единичные случаи у иммунокомпрометированных лиц). Даже при выделении гриба из клинического материала (смывов из полости рта, мокроты и др.) необходимо оценивать симптомы, данные визуализации и иммунный статус пациента. Только при сочетании иммунодефицита и соответствующих клинических проявлений можно говорить о роли Geotrichum как патогена.

Большинство зарегистрированных клинических случаев геотрихоза описываются у взрослых, преимущественно в среднем и старшем возрасте (часто ≥40 лет). Геотрихоз у детей является крайне редким явлением и ассоциирован исключительно с врожденными иммунодефицитами или проведением интенсивной иммуносупрессивной терапии по поводу основного заболевания. Гендерных особенностей инфекции не выявлено — мужчины и женщины болеют примерно с одинаковой частотой.

Клинические проявления геотрихоза варьируют от бессимптомной колонизации до острых инвазивных форм:

• у иммунокомпетентных пациентов — колонизация, кандидоподобные поражения слизистой оболочки полости рта, поверхностные инфекции кожи, слизистых оболочек респираторного и пищеварительного тракта;
• у пациентов с тяжелой формой иммунодефицита — инвазивные легочные формы, абсцессы, генерализация с поражением внутренних органов и даже летальные случаи.

Этиология и факторы риска

Причина геотрихоза — Geotrichum candidum — микроорганизм с выраженной морфологической пластичностью. Он способен существовать в виде:

• ветвящихся септированных мицелиев, которые распадаются на одиночные артроконидии;
• дрожжеподобных клеточных форм при определенных условиях культивирования.

Типичные артроконидии формируются путем сегментации гиф гриба и чаще имеют размеры в диапазоне 3–12 мкм. Они представляют собой одно- или двухрядные, гладкие, бесцветные клетки, с помощью которых G. candidum распространяется в окружающей среде.

При культивировании на стандартных питательных средах гриб растет быстро, что облегчает его выделение, но одновременно делает его частым контаминантом при исследовании пищевых и клинических проб. Колонии сухие, кремовые, с характерным «бархатистым» или замшевым видом. Дрожжеподобные клетки возникают при культивировании в более теплых условиях (в том числе при температуре 37 °C) и богатых жидких средах. Их размеры варьируют в пределах 2–10 мкм. Дрожжеподобные клетки характерны не для всех штаммов грибов рода Geotrichum.

Основные предполагаемые пути попадания возбудителя в организм:

• ингаляция (вдыхание частей гифов / артроконидий);
• колонизация слизистых оболочек пищеварительного тракта.

При нормальном иммунитете контакт с грибом, даже частый, обычно не сопровождается какими-либо клиническими проявлениями: срабатывают барьеры врожденного и адаптивного иммунитета, микробная конкуренция и местные защитные факторы. Только при значительном снижении защитных механизмов Geotrichum способен переходить от колонизации к клинически значимой инфекции.

Факторы риска геотрихоза:

• выраженная нейтропения и лейкопения — наиболее часто ассоциируется с инвазивными формами инфекции;
• трансплантация органов или костного мозга — при длительной иммуносупрессии высокий риск инвазивных грибковых осложнений, в том числе вызванных редкими агентами вроде candidum;
• вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) с низким уровнем CD4⁺ — описаны отдельные случаи поражения слизистых оболочек у ВИЧ-положительных пациентов с CD4⁺ <100–200 клеток/мкл, особенно при отсутствии антиретровирусной терапии;
• онкологические заболевания и цитостатическая химиотерапия — на фоне цитотоксической терапии возникает длительная нейтропения и нарушение барьеров — условия, в которых инвазия Geotrichum становится более вероятной;
• длительная / высокодозная системная терапия кортикостероидами — высокие дозы глюкокортикостероидов (эквивалент >20 мг преднизолона/сут) и длительная терапия повышают риск оппортунистических инфекций в целом;
• сопутствующие хронические заболевания, предполагающие частые госпитализацит и инвазивные процедуры (катетеры);
• врожденный иммунодефицит и другие нарушения Т-клеточного иммунитета.

Патогенез

В связи с низкой вирулентностью возбудителя развитие инфекции, как правило, происходит только при критической иммуносупрессии, что отличает патогенез геотрихоза от других грибковых инфекций (таблица).

Классификация геотрихоза

При классификации геотрихоза учитывают:

• локализацию поражений — выделяют 5 основных форм геотрихоза:
  • респираторная — трахеобронхиальная локализация патологического процесса определяется в большинстве описанных случаев;
  • желудочно-кишечная;
  • оральная — поражение слизистой оболочки полости рта и языка;
  • кожная (редкий вид инфекции);
  • мочеполовая;
  • генерализованная — описаны единичные случаи у пациентов с критическим иммунодефицитом;
• характер течения:
  • хроническое рецидивирующее течение с периодами обострений и спонтанной регрессии;
  • прогрессирующее течение с распространением на новые органы;
  • бессимптомное носительство и колонизация без клинических проявлений;
• тяжесть течения:
• легкая форма — минимальные локальные симптомы, не влияющие на качество жизни;
• средняя степень тяжести — выраженные локальные симптомы, влияющие на функцию органа;
• тяжелое течение геотрихоза — диагностируют редко.

Клинические проявления

В клинической картине геотрихоза преобладают локальные проявления, которые в некоторых случаях могут быть стертыми, что затрудняет диагностику. Течение инфекции часто стабильное: состояние пациента остается без изменений на протяжении месяцев и даже лет при постоянном иммунодефиците. При наличии факторов риска возможны обострения и рецидивы заболевания.

Наличие геотрихоза — маркер глубокого иммунодефицита. У таких больных с высокой вероятностью можно выявить и другие оппортунистические инфекции (кандидоз ротовой полости, цитомегаловирусную инфекцию, пневмоцистную пневмонию и др.).

Респираторный геотрихоз

Заболевание обычно проявляется поражением верхних дыхательных путей и крупных бронхов, оно редко прогрессирует до истинной паренхиматозной пневмонии.

Основные жалобы пациентов при респираторной форме геотрихоза:

• кашель — один из ведущих симптомов патологии. Кашель непродуктивный, реже с минимальной продукцией мокроты (слизистая, без примеси крови). Приступы кашля вызывают глубокое дыхание, физическая нагрузка, изменение положения тела и другие факторы;
• дискомфорт в грудной клетке, горле при кашле — ощущение раздражения и царапания в горле, грудной клетке. Боль при дыхании не характерна (признак распространения процесса на плевру);
• незначительная одышка — возникает на поздних стадиях геотрихоза при физической нагрузке. Одышку в состоянии покоя диагностируют редко;
• субфебрилитет или умеренная лихорадка — характерна непостоянная температура с незначительным повышением температуры тела;
• слабость и недомогание — связаны скорее с причиной иммунодефицита, чем с самой инфекцией;
• незначительно повышенное потоотделение ночью — менее выраженное, чем при туберкулезе.

Аускультативная картина может быть без изменений или со скудными локализованными мелкопузырчатыми хрипами, часто находящихся в верхних долях. Перкуторные данные нормальные, притупление звука не характерно.

Желудочно-кишечный геотрихоз

Поражение желудочно-кишечного тракта часто сочетанно с респираторным геотрихозом (результат проглатывания инфицированной мокроты и ее попадание в пищевод) или может быть следствием первичного перорального инфицирования при проглатывании контаминированных продуктов питания. В патологический процесс вовлекается слизистая оболочка верхних отделов пищеварительного тракта (глотки, пищевода и желудка). Значительно реже диагностируют тонкокишечную локализацию изменений.

Основные симптомы желудочно-кишечного геотрихоза:

• дискомфорт при глотании — пациенты описывают дискомфорт как «царапание» или «щекотание» в горле, реже — как интенсивную боль. Затруднение глотания обычно незначительное;
• незначительная тошнота — без выраженной интоксикации. Обычно не сопровождается рвотой;
• умеренное нарушение аппетита — связано с неприятными ощущениями при глотании;
• диарея (если процесс распространяется на кишечник) — стул несколько раз в сутки;
• абдоминальная боль — болевой синдром легкой степени;
• отсутствие выраженного уменьшения массы тела — в отличие от тяжелых форм желудочно-кишечных инфекций.

Оральный геотрихоз

Поражение полости рта проявляется белесым налетом на языке, небе, внутренней поверхности щек и деснах. Субъективные ощущения минимальны:

• незначительный зуд или жжение в области поражения;
• дискомфорт при жевании острой пищи.

При стертом течении заболевания пациент может не иметь жалоб.

При осмотре ротовой полости выявляют белые или кремовые поверхностные налеты на слизистой оболочке. Они снимаются с некоторым трудом. Под ними слегка гиперемированная, но целостная слизистая оболочка, выраженного отека обычно нет. Эрозии и язвенные дефекты формируются редко. Если они фиксируются, то являются обычно поверхностными, без глубокого прорастания. Язык может быть обложен, с трещинами. В некоторых случаях процесс распространяется на губы.

Кожный геотрихоз

Кожная форма инфекции проявляется:

• локальными эритемными пятнами;
• мацерацией кожи в складках (подмышечных впадинах, паховых областях, межпальцевых промежутках, области под молочными железами).

Зуд и жжение в области поражения — основные субъективные ощущения, которые испытывает пациент. Симптомы могут быть мучительными и влиять на качество жизни.

При объективном осмотре выявляют очаги мацерации и гиперемии кожи, нередко с белесым налетом на поверхности. Границы поражения могут быть размытыми. При длительном течении заболевания развивается лихенификация кожи — утолщение и увеличение выраженности кожного рисунка в области поражения. Возможно присоединение вторичной бактериальной инфекции, которая осложняет клиническую картину.

При поражении ногтевой пластины происходит ее утолщение, деформация и потускнение, при вовлечении подногтевых тканей — возникает налет желтого или белого цвета. Ноготь становится хрупким, хорошо просматривается расслоение пластины.

Мочеполовой геотрихоз

Основные жалобы:

• боль при мочеиспускании — острая, жгучего характера, особенно в конце мочеиспускания, вызывающая выраженный дискомфорт;
• частые позывы к мочеиспусканию, особенно ночные (никтурия), нарушающие сон пациента;
• белые или кремовые выделения из мочеиспускательного канала;
• боль внизу живота или в промежности, часто спастического характера, выраженность которой увеличивается при наполнении мочевого пузыря;
• гематурия (выделение крови с мочой) при тяжелой форме поражения слизистой оболочке мочевого пузыря и уретры;
• боль в области яичек, промежности у мужчин при вовлечении семенных пузырьков и предстательной железы;
• вагинальные выделения белого цвета у женщин при поражении влагалища и мочеиспускательного канала.

При осмотре: покраснение наружного отверстия мочеиспускательного канала, небольшая припухлость, налет белого цвета на стенках влагалища.

Системные и генерализованные формы

При развитии системной инфекции у пациентов с критическим иммунодефицитом отмечается:

• лихорадка неясного генеза с волнообразным характером повышения температуры тела;
• клиническая картина одновременного поражения различных органов с нарушением их функций;
• общие признаки интоксикации (слабость, недомогание, повышенное потоотделение);
• гепатомегалия и спленомегалия при вовлечении печени и селезенки.

Особенности течения у различных категорий пациентов

Геотрихоз у пациентов с ВИЧ-инфекцией

Заболевание обычно проявляется при количестве CD4⁺-лимфоцитов <100–150 клеток/мкл. С началом антиретровирусной терапии и восстановлением количества Т-хелперов часто происходит спонтанная регрессия симптомов без специфической противогрибковой терапии, что подчеркивает ключевую роль клеточного иммунитета в контроле инфекции.

Геотрихоз у детей

Геотрихоз в педиатрической практике является исключительно редким заболеванием, которому подвержены дети с врожденным иммунодефицитом или получающие интенсивную иммуносупрессивную терапию. Начальные симптомы — налет на слизистой оболочке ротовой полости с постепенным распространением на дыхательные пути. Дети отказываются от приема пищи, постоянно плачут, беспокойны в процессе кормления, фиксируется лихорадка. В зависимости от степени иммунодефицита течение может быть более мягким, чем у взрослых, или наоборот, более злокачественным.

Геотрихоз у пациентов пожилого возраста

Инфекция часто протекает на фоне сопутствующей патологии (сахарного диабета хронической обструктивной болезни легких, застойной сердечной недостаточности и др.), что затрудняет лечение. Симптомы могут быть замаскированы основным заболеванием.

Диагностика

Лабораторная диагностика

В диагностике геотрихоза используют различные лабораторные методы:

• бакпосев мокроты на специальные питательные среды (агар Сабуро и др.) позволяет идентифицировать возбудителя с высокой степенью достоверности. Geotrichum candidum растет при температуре 25–37 °C и формирует белые, кремоватые колонии с характерной морфологией гиф и артроконидий;
• при микроскопии с окраской по Граму Geotrichum candidum представляет собой грамотрицательные гифы и артроконидии, часто собранные в восьмерки или цепочки. Использование специальных красителей (метенамин-серебро или периодическая кислота Шиффа (Periodic acid-Schiff — PAS), значительно повышает чувствительность выявления грибов в биологическом материале;
• ПЦР и другие молекулярные анализы не нашли широкого применения в рутинной диагностике у пациентов с подозрением на геотрихоз;
• биопсия при геотрихозе показана в сложных клинических случаях для дифференциальной диагностики с другими грибковыми инфекциями и онкологической патологией. Гистопатологические признаки геотрихоза — наличие характерных артроконидий и септированных гифов гриба в исследуемом материале.

Методы визуализации

Для визуализации патологических изменений при геотрихозе используют рентген-исследование, компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), эндоскопические методы диагностики:

• на рентгенограмме органов грудной клетки — очаговые инфильтраты с преимущественной локализацией в верхних долях, что может напоминать туберкулез. Нередко определяется поражение прикорневых лимфатических узлов, утолщение стенок бронхов. При хронической форме — признаки бронхоэктазов с утончением и расширением бронхов;
• КТ органов грудной клетки высокого разрешения — метод обладает высокой чувствительностью для выявления ранних изменений в легочной ткани и мониторирования динамики процесса на фоне лечения. КТ также позволяет идентифицировать осложнения, такие как формирование полостей распада;
• МРТ (при подозрении на поражение центральной нервной системы) — исследование головного мозга с контрастным усилением позволяет выявить изменения мозговых оболочек, абсцессы, гранулемы в тканях головного мозга;
• эндоскопическое исследование (бронхоскопия при поражении дыхательных путей, эзофагогастродуоденоскопия при поражении желудочно-кишечного тракта) — определяются белесоватые налеты, гиперемия, отечность слизистой оболочки, признаки хронического воспаления, эрозивные и язвенные дефекты.

Дифференциальная диагностика

В процессе дифференциальной диагностики необходимо исключить другие причины поражения дыхательных путей и полости рта у иммунокомпрометированных пациентов:

• кандидоз полости рта и пищевода, вызванный Candida albicans, — протекает с более выраженным налетом на слизистых оболочках и лучше поддается противогрибковой терапии;
• туберкулез легких — требует исключения при наличии очаговых теней в верхних долях, особенно у пациентов из групп риска;
• аспергиллез легких (причина — Aspergillus fumigatus) — отличается более агрессивным течением, часто сопровождается кровохарканьем и формированием аспергиллом;
• пневмоцистная пневмония — характеризуется острым началом, интерстициальной инфильтрацией на рентгенограмме и положительным результатом ПЦР;
• цитомегаловирусная инфекция — вызывает похожие проявления эзофагита, но отличается наличием повреждений в виде глубоких язв при эндоскопическом исследовании;
• хронический бактериальный бронхит — исключается на основании идентификации в мокроте типичных структур гриба.

Лечение

В лечении геотрихоза применяют противогрибковые препараты, выбор которых основывается на форме и локализации патологического процесса, состоянии иммунной системы пациента, наличии сопутствующей патологии и потенциальных взаимодействиях с другими лекарственными средствами.

Системные противогрибковые препараты:

• амфотерицин B остается препаратом выбора при распространенных формах геотрихоза. Стандартная доза липосомальной формы препарата (предпочтительно применять именно ее) составляет 3–5 мг/кг/сут внутривенно. Длительность курса лечения — 2–6 нед в зависимости от клинического ответа и переносимости;
• флуконазол — доза препарата варьирует в диапазоне 400–600 мг/сут. Длительность применения достигает нескольких месяцев;
• итраконазол — назначают в дозе 200–400 мг/сут перорально в течение 3–4 нед. Препарат обладает липофильностью и хорошо проникает в очаги инфекции в легких и коже;
• вориконазол — в клинических наблюдениях препарат проявил эффективность в отношении Geotrichum candidum. Рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг массы тела каждые 12 ч в 1-й день, затем 4 мг/кг массы тела каждые 12 ч.

Локальную противогрибковую терапию (при поражении слизистой оболочки полости рта и пищевода) рассматривают как дополнение к системным антимикотикам. Применяют:

• нистатин — полоскание ротовой полости 4–6 р/сут;
• клотримазол — местно на слизистую оболочку 4–5 р/сут.

При тяжелых, прогрессирующих или резистентных формах геотрихоза возможно применение комбинированной терапии: липосомальный амфотерицин B как основной препарат в комбинации с итраконазолом.

Мониторирование эффективности лечения

Мониторирования эффективности противогрибковой терапии предполагает:

• клиническое наблюдение динамики симптомов;
• повторное микроскопическое и культуральное исследование мокроты, слюны или других биологических образцов через 2–3 нед от начала лечения. Отсутствие артроконидий в мокроте и роста культуры в бакпосевах свидетельствует об эффективности терапии;
• контрольные методы визуализации (рентгенография грудной клетки, КТ органов грудной клетки) — через 3–4 нед от начала лечения для оценки разрешения инфильтратов и регрессии других рентгенологических изменений. В некоторых случаях может сохраняться рентгенологическое отставание от клинического улучшения, что предполагает продолжение терапии.

Осложнения геотрихоза

Осложнения могут быть следствием инфекционного процесса или развиваться на фоне проводимого лечения. Среди наиболее серьезных последствий геотрихоза следует выделить:

• диссеминацию инфекции с поражением печени, селезенки, почек и других органов;
• менингит, абсцесс головного мозга — состояния, которые представляют угрозу для жизни пациента;
• стойкий неврологический дефицит;
• грибковый эндофтальмит с потерей зрения;
• бронхоэктазы, фиброз легочной ткани с формированием дыхательной недостаточности, при которой показано проведение длительной оксигенотерапии;
• присоединение вторичной бактериальной инфекции с развитием пневмонии;
• язвенные дефекты стенки пищеварительного тракта;
• перфорация стенки пищевода с последующим медиастинитом;
• почечная недостаточность на фоне терапии амфотерицином B;
• гипокалиемия и гипомагниемия с аритмиями, мышечной слабостью.

Профилактика

Первичная профилактика геотрихоза предполагает минимизацию контакта с потенциальными источниками возбудителя, в основном с зараженной почвой. Geotrichum candidum может находиться в молочных продуктах и хлебобулочных изделиях (например в сыре при его производстве), однако нет клинических данных, подтверждающих, что ограничение данных продуктов существенно снижает риск инфекции у иммунокомпрометированных пациентов. Соблюдение правил личной гигиены и использование масок при контакте с почвой и растениями рекомендуют для лиц с CD4⁺ <50 клеток/мкл.

Вторичная профилактика, или профилактика рецидива, показана пациентам с подтвержденным геотрихозом и выраженной иммуносупрессией. У ВИЧ-инфицированных лиц восстановление функции иммунной системы путем назначения высокоактивной антиретровирусной терапии является наиболее эффективным методом профилактики рецидива.

Прогноз

Прогноз геотрихоза при локальных формах инфекции, ограниченных полостью рта или верхними дыхательными путями, у пациентов с умеренной иммуносупрессией при проведении адекватной противогрибковой терапии относительно благоприятный.

При поражении бронхов и легких полное разрешение симптомов отмечается в 70–80% случаев в течение 3–6 нед терапии. Системные формы геотрихоза, особенно с поражением центральной нервной системы, ассоциируются с высоким риском летального исхода (в 30–50% случаев даже при проведении адекватного лечения). Развитие бронхоэктазов и фиброза легких при хронической бронхолегочной форме вызывает стойкие функциональные нарушения дыхания даже после успешного излечения инфекции. У лиц с восстановленной иммунной системой (CD4⁺ >200 клеток/мкл при ВИЧ-инфекции, длительная ремиссия при онкопатологии) риск рецидива геотрихоза значительно снижается.