Гемофилия включает группу наследственных орфанных заболеваний, при которых наблюдаются нарушения свертываемости крови. Классическая гемофилия, также известная как «гемофилия А», представляет собой наследственное геморрагическое заболевание, развивающееся в результате врожденного дефицита фактора VIII, которое проявляется длительными и обильными кровотечениями, спонтанными или вторичными по отношению к травме.

Гемофилия А: этиология

Гемофилия А — это наиболее распространенное Х-сцепленное наследственное нарушение гемостаза; его выявляют у 1 из 5000 мужчин, и оно составляет 80% всех случаев гемофилии. Гемофилия типа А фиксируется у более чем 400 000 мужчин во всем мире. В странах с низким уровнем экономического развития существует гиподиагностика гемофилии.

Заболевание развивается вследствие наличия поврежденного гена, находящегося на Х-хромосоме. Это ген, контролирующий синтез антигемофильного глобулина А (фактора свертываемости VIII).

По оценкам экспертов, существует около 50 различных мутаций, приводящих к развитию гемофилии А.

Гемофилия А: патогенез

При гемофилии А наблюдается врожденное отсутствие, снижение уровня или функциональная дефектность плазменного фактора свертывания крови VIII, прокоагуляционного кофактора, что приводит к нарушению превращения фактора Х в активный фактор Ха и нарушению свертываемости крови. Таким образом нарушается активация протромбина и образование фибрина, это обусловливает нарушение формирования тромбоцитарно-фибринового тромба в местах разрушения эндотелия.

Как передается гемофилия А?

Тип наследования гемофилии — Х-сцепленный рецессивный.

Женщины-носители гена гемофилии А передадут ген 50% своих потомков мужского пола, у которых разовьется гемофилия А.

У мужчин, больных гемофилией А, 100% дочерей будут носительницами гена гемофилии, при этом они не передадут данный ген потомкам мужского пола.

У женщин-носительниц гена гемофилии А не разовьется заболевание, но может наблюдаться более низкий, чем обычно, уровень фактора VIII.

В научной литературе описаны случаи развития гемофилии А у женщин. Развитие этой патологии у гетерозиготных женщин-носительниц связано с инактивацией в процессе эмбрионального развития Х-хромосомы, содержащей нормальный ген, кодирующий фактор VIII. Соответственно у них отмечают резкое уменьшение выработки фактора VIII.

Гомозиготная гемофилия А может фиксироваться у девочек, в случае если отец болен гемофилией, а мать является гетерозиготной носительницей дефектного гена.

У женщин с синдромом Шерешевского — Тернера также возможно развитие гемофилии А в случае, если единственная Х-хромосома содержит дефектный ген, кодирующий выработку фактора VIII.

Гемофилия А: диагностика

Тяжелая форма гемофилии обычно проявляется в первые месяцы жизни, при легком течении возможна манифестация патологии в более позднем возрасте, зачастую после травмы.

История болезни имеет важное значение для диагностики гемофилии А.

Гемофилия А: симптомы

Характерны гемофилические кровотечения. Так, у больных гемофилией А возможны:

• спонтанное внутричерепное кровотечение у новорожденных;
• чрезмерное послеоперационное кровотечение после обрезания;
• атравматический болезненный гемартроз;
• необъяснимые гематомы (синяки), когда ребенок начинает ползать или ходить;
• кровоточивость слизистых оболочек полости рта, носа;
• обильные кожно-мышечные кровоизлияния, спонтанные или после внутримышечных инъекций/вакцинации.

Какой тип кровоточивости характерен для гемофилии А?

Гематомный.

Обширные ушибы и гематомы мягких тканей и кровотечения, когда ребенок учится ходить, могут вызывать подозрения о жестоком обращении с ребенком.

Гемартроз — это наиболее частый геморрагический симптом у подростков и взрослых. Чаще всего наблюдаются кровоизлияния в крупные суставы — коленные, локтевые, реже — голеностопные, плечевые, тазобедренные.

Острый гемартроз характеризуется:

• резкой болью в области пораженного сустава;
• увеличением в объеме пораженного сустава;
• гиперемией кожи над пораженным суставом, кожа горячая на ощупь;
• при поражении коленного сустава может отмечаться синдром баллотирования надколенника;
• может определяться флуктуация;
• больные могут занимать вынужденное положение — сустав слегка согнут;
• общее состояние нарушено: отмечаются повышение температуры тела, повышенное потовыделение, снижение аппетита, нарушение сна.

Рецидивирующий гемартроз вызывает эрозию суставного хряща и приводит к развитию гемофильной артропатии. Гемофильная артропатия связана с развитием вторичного в отношении кровоизлияния в сустав воспалительного процесса в синовиальной оболочке, отложением гемосидерина, пролиферацией соединительной ткани, сосудов и дегенерацией суставного хряща. В дальнейшем формируются подхрящевые кисты, контрактуры и фиброз суставной сумки.

Внутричерепное кровоизлияние представляет собой наиболее опасное для жизни проявление гемофилии А и может привести к формированию стойкого неврологического дефицита.

Характерны почечные кровотечения. Возможны различные причины развития почечных кровотечений, например, травма поясничной области, острый пиелонефрит или паранефрит, длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов и др. Почечные кровотечения чаще диагностируют у взрослых пациентов, но они возможны и у детей. Симптомы почечного кровотечения включают макрогематурию (моча приобретает темно-красный или коричневый цвет), отхождение сгустков крови при мочеиспускании, дизурические явления, выраженные позывы к мочеиспусканию. При выраженных почечных кровотечениях возможно развитие анемии, снижение артериального давления, развитие геморрагического шока.

Как определяется гемофилия типа А?

Диагностическая оценка гемофилии проводится при наличии известного семейного анамнеза, чрезмерного кровотечения, непропорционального травматическому повреждению или аномальных показателей активированного частичного тромбопластинового времени.

Нормальные гемограмма и протромбиновое время на фоне повышенного активированного частичного тромбопластинового времени являются показаниями к определению уровня факторов VIII и IX.

Определение остаточной концентрации фактора VIII в плазме крови является краеугольным камнем диагностики, классификации и лечения гемофилии А, поскольку терапия и прогноз будут варьировать в зависимости от дефицита фактора VIII.

У большинства пациентов с гемофилией А отмечают удлиненное активированное частичное тромбопластиновое время; однако нормальный результат не исключает легкую форму гемофилии.

Тяжесть кровотечения при гемофилии А коррелирует с дефицитом фактора VIII (таблица).

Гемофилия А: общий анализ крови

Обычно отклонения в показателях не определяются. При частых, интенсивных кровотечениях возможна гипохромная железодефицитная анемия. При инфекционных осложнениях — нейтрофилез.

Гемофилия А: протокол лечения

Фактор свертывания VIII применяют для лечения и профилактики кровотечений у больных гемофилией А (включая ингибиторную гемофилию) и болезнью Виллебранда. Заместительное введение рекомбинантного фактора VIII для терапии острого кровотечения у пациентов с тяжелой формой гемофилии А следует начинать незамедлительно до завершения обследования пациента. Расчет дозы фактора VIII при кровотечении при тяжелой форме гемофилии А проводят по формуле:

Доза фактора VIII = желаемый процент фактора • масса тела (кг) • 0,5.

При тяжелой, опасной для жизни форме кровотечения вводят фактор VIII для достижения 100% желаемого его уровня; при легкой и умеренной форме кровотечения вводят фактор VIII для достижения желаемого уровня фактора VIII в пределах 30–50%.

Лечение гемофилии А также включает применение различных адьювантных методов терапии кровотечений. Применяют десмопрессин, транексамовую кислоту, ε-аминокапроновую кислоту.

Десмопрессин (рекомендуется внутривенное, подкожное или интраназальное введение) способствует высвобождению комплексов фактора фон Виллебранда и фактора VIII из сосудистых эндотелиальных клеток и применяется для лечения гемофилии легкой и средней степени тяжести.

Периодические профилактические инфузии концентратов фактора VIII пациентам с тяжелой формой гемофилии А применяются для профилактики спонтанных кровотечений.

Всемирная федерация гемофилии (World Federation of Hemophilia — WFH) рекомендует начинать профилактику фактором VIII у детей с гемофилией после 1-го или 2-го эпизода гемартроза для профилактики развития гемофилической артропатии и деструкции суставного хряща.

Пациентам с легкой и умеренной формой гемофилии А профилактическое введение концентрата фактора VIII показано перед хирургическим вмешательством.

В терапии гемартроза при гемофилии следует избегать применения ацетилсалициловой кислоты и нестероидных противовоспалительных препаратов. Для обезболивания могут применяться парацетамол и опиоиды. Также при хроническом синовиите могут быть рекомендованы инъекции глюкокортикостероидов. При развитии небольшого гемартроза рекомендуются обеспечение покоя пораженному суставу, применение льда, компрессия и обеспечение приподнятого положения конечности. Иммобилизацию пораженных суставов следует проводить только на необходимый срок, так как длительная иммобилизация может привести к атрофии мышц и ограничению объема движений.

Рекомендуется раннее начало физиотерапии и программы упражнений для уменьшения размера отека и выраженности болевого синдрома, сохранения мышечной силы и диапазона движений.

Особенно следует отметить важность физической активности при гемофилии для обеспечения физической формы, укрепления мышц, поддержания здоровой массы тела, минеральной плотности костей и правильного развития мышц. Выбор физической активности обычно определяется способностями, интересами и имеющимися ресурсами пациента. Следует избегать потенциально травмоопасных контактных видов спорта, таких как футбол, регби, бокс и т.д., а также высокоскоростных видов спорта, таких как гонки и катание на лыжах. Рекомендуются занятия бесконтактными видами спорта, например плаванием, ездой на велосипеде, ходьбой и т.д.

Гемофилия А: дифференциальная диагностика

• Приобретенная гемофилия;
• синдром Элерса — Данлоса;
• дефицит фактора XI;
• тромбастения Гланцмана;
• гемофилия С;
• гемофилия В;
• физическое насилие над детьми;
• тромбоцитопатии;
• геморрагические диатезы;
• болезнь фон Виллебранда.

Чем отличается гемофилия А от гемофилии В?

При гемофилии А характерно снижение уровня VIII фактора, а при гемофилии В — IX фактора.

Гемофилия А: осложнения

Чем опасна гемофилия А?

• Постгеморрагическая анемия;
• летальный исход от кровотечения;
• развитие вторичного ревматоидного синдрома;
• кальцификация гематом;
• инфицирование гематом;
• компрессия гематомами полых органов и нервных стволов;
• амилоидоз почек с развитием хронической почечной недостаточности;
• контрактуры суставов, подвывихи суставов;
• развитие ингибиторной формы гемофилии. Тяжелая ингибиторная форма гемофилии А характеризуется формированием антител к фактору VIII;
• заражение больных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), вирусными гепатитами В, С, D, G при трансфузионной терапии.