Энцефалит — это воспаление тканей головного мозга, частая причина — инфекция или аутоиммунная реакция.

Энцефалит поражает 10–15 человек на 100 тыс. человек в год. Вирус простого герпеса (ВПГ) человека является наиболее частой причиной развития энцефалита (Bystritsky R.J. et al., 2022).

Классификация энцефалита

Классификация энцефалита по этиологии:

• инфекционный;
• постинфекционный;
• аутоиммунный.

По локализации поражения энцефалит может быть:

• мозжечковый;
• корковый;
• подкорковый;
• стволовой.

Аутоиммунный энцефалит (АИЭ) считается одной из наиболее частых причин неинфекционного острого энцефалита. АИЭ может быть вызван опухолями, инфекциями или может быть криптогенным. 20% всех случаев энцефалита в Европе являются иммуноопосредованными.

Классификация АИЭ

• Анти-N-метил-D-аспартатный рецепторный энцефалит (поражает детей и молодых женщин);
• анти-AMPAR энцефалит (антитела против α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовой кислоты — анти-AMPAR);
• анти-ГАМК-АР энцефалит (антитела к рецептору гамма-аминомасляной кислоты А — анти-ГАМК-АР);
• анти-ГАМК-BR энцефалит (антитела к рецептору гамма-аминомасляной кислоты B — анти-ГАМК-BR);
• анти-LGI1 и анти-CASPR2 энцефалит (ранее известный как анти-VGKC-ассоциированный энцефалит) — антитела против комплекса потенциалзависимых калиевых каналов — анти-VGKC);
• анти-GAD энцефалит (антитела против декарбоксилазы глутаминовой кислоты — GAD);
• анти-GlyR энцефалит (антитела к глициновым рецепторам — GlyR);
• анти-DPPX энцефалит (антитела против дипептидилпептидазоподобного белка 6 — DPPX);
• анти-mGluR1 и анти-mGluR5 энцефалит (антитела к метаботропному рецептору глутамата 1 — mGluR1 и метаботропному рецептору глутамата 5 — mGluR5) (Dutra L.A. et al., 2018).

Причины энцефалита

Вирусные агенты, которые вызывают энцефалит:

• арбовирусы, тогавирусы и альфавирусы: вирус западного конского энцефалита, восточного лошадиного энцефалита, венесуэльского лошадиного энцефалита;
• флавивирусы: вирус японского энцефалита, энцефалита Сент-Луиса, Западного Нила, энцефалита долины Мюррей;
• буньявирусы: вирус калифорнийского энцефалита;
• реовирусы: вирус клещевого энцефалита колорадской лихорадки;
• герпесвирусы: простой герпес 1-го и 2-го типа, вирус ветряной оспы, вирус Эпштейна — Барр, цитомегаловирус, вирус герпеса человека — 6;
• энтеровирусы: полиовирусы, вирусы Коксаки, эховирусы, энтеровирусы 70 и 71;
• ортомиксовирусы: вирусы гриппа;
• парамиксовирусы: вирус кори, эпидемического паротита, вирусы парагриппа;
• аденовирусы;
• парвовирусы;
• рабдовирусы.

Невирусные агенты, которые вызывают энцефалит:

• риккетсии: лихорадочный, эндемический и эпидемический тифы, Coxiellaburnetti, эрлихиоз, сыпной тиф;
• бактерии: пиогенный (бактериальный) менингит, туберкулезный менингит, микоплазменная пневмония, сифилис, лептоспироз, болезнь Лайма (клещевой энцефалит), бруцеллез, легионелла, сальмонелла брюшного тифа, болезнь кошачьих царапин (бартонеллез);
• грибы: криптококки, гистоплазмы, аспергиллы, мукормикоз, кандидоз, кокцидиомикоз;
• простейшие: наэглария, акантамеба, токсоплазма гондии;
• трихинеллез, эхинококк, цистицерк, шистосома (Kumar R. et al., 2020).

Симптомы энцефалита

Клинические проявления энцефалита зависят от того, вовлекаются ли паренхима головного мозга или мозговые оболочки, вызывая энцефалитический или менингетический синдром.

Тяжесть проявлений широко варьирует от лихорадки, сопровождающейся головной болью, до тяжелого расстройства с судорогами, комой, неврологическим дефицитом и летальным исходом. Обычно начало острое, с лихорадкой и ухудшением психического состояния. Возможны раздражительность, возбуждение, приступы крика, спутанность сознания, делирий, сонливость, ступор или кома.

Типичные признаки включают начальную стадию лихорадки, головной боли и рвоты, продолжающихся менее недели, за которыми следуют судороги, кома и неврологический дефицит с признаками раздражения мозговых оболочек или без них.

Тяжелые случаи могут быть связаны с опасным для жизни повышением внутричерепного напряжения, децеребрацией или вялой комой. Как правило, эта стадия длится 7–10 дней, после чего наступает постепенное выздоровление с последствиями или без них.

Клещевой энцефалит

Инкубационный период после укуса инфицированного клеща длится 7 дней — 1 мес.

Начало болезни проявляется:

• высокой температурой тела — до 39–40 °С;
• сильной головной болью (разлитого характера);
• тошнотой, рвотой;
• болью в разных частях тела;
• общей слабостью;
• головокружением;
• желудочно-кишечным дискомфортом.

Одним из важных симптомов является общая слабость. Больные не могут выполнять работу, им тяжело двигаться, а некоторые настолько ослаблены, что не могут вернуться в постель.

В дальнейшем, при клещевом энцефалите появляются:

• очаговая неврологическая симптоматика с преимущественным поражением бульбарной группы ядер;
• может наблюдаться менингеальный синдром;
• гемипарезы разной степени выраженности по экстрапирамидному типу;
• вегетативные реакции;
• расстройства сознания (кома, сопор), иногда эйфория, бред, зрительные галлюцинации.

Анти-N-метил-D-аспартатный рецепторный энцефалит

У около 70% пациентов проявляются продромальные симптомы, такие как лихорадка, головная боль, тошнота, рвота, диарея и гриппоподобные симптомы, за 2 нед до появления неврологических проявлений. Часто на ранней стадии — поведенческие жалобы, психоз, бред, галлюцинации и паранойя, нарушения памяти и речи. Наиболее распространенными двигательными расстройствами являются орофациальные дискинезии, хореоатетоз и дистония. У пациентов могут развиться кататония или мутизм с последующим изменением уровня сознания и нестабильностью вегетативной нервной системы.

Анти-AMPAR-энцефалит

У пациентов с анти-AMPAR-энцефалитом отмечают судороги, нарушение памяти и психоз. У некоторых могут развиться нарушения сна и двигательные расстройства. Анти-AMPAR-энцефалит имеет паранеопластическую этиологию в 64% случаев, в основном связанную с тимомой, тератомой яичников и раком легкого и молочной железы.

Анти-ГАМК-АР-энцефалит

У пациентов развивается быстро прогрессирующая энцефалопатия с ранними поведенческими или когнитивными изменениями, которые развиваются с рефрактерными судорогами и многоочаговыми поражениями. У большинства этих пациентов — сопутствующие аутоиммунные заболевания, такие как тиреоидит или миастения.

Анти-ГАМК-BR-энцефалит

Характеризуется когнитивными симптомами с судорогами или эпилептическим статусом. Другие проявления включают атаксию и опсоклонус-миоклонус. Например из 20 пациентов с анти-ГАМК-BR у около 50% диагностирован мелкоклеточный рак легкого.

Анти-LGI1 и анти-CASPR2-энцефалит

У пациентов диагностируются нейромиотония, синдром Морвана и лимбический энцефалит. Другие редкие фенотипы включали эпилепсию и болезненную полинейропатию.

Генетическое нарушение белка LGI1 у людей вызывает аутосомно-доминантную латеральную височную эпилепсию. Клинически анти-LGI1-энцефалит характеризуется лимбическим энцефалитом, гипонатриемией и судорогами. У 50% пациентов развиваются фациобрахиальные дистонические припадки, которые характеризуются короткими односторонними сокращениями руки (часто переходящие в ипсилатеральное нарушение на лицо или ногу), которые короче 3 с и происходят несколько раз в день.

Антитела против CASPR2 связаны с повышенной возбудимостью периферических нервов (возникают миокимия, фасцикуляции, судороги) и энцефалитом. Другие симптомы при анти-CASPR2-энцефалите: дисавтономия и бессонница (возбуждающая агрипния).

У около ⅓ пациентов развивается синдром Морвана, комплексное заболевание, поражающее периферическую и центральную нервную систему. Характеризуется дистальными двигательными нарушениями верхних конечностей, повышенной возбудимостью периферических нервов, дисавтономией, болью и энцефалитом. Чаще поражаются мужчины, и у ⅓ из них отмечают паранеопластические проявления, обычно связанные с тимомой, раком легкого или карциномой эндометрия.

Анти-GAD-энцефалит

Декарбоксилаза глутаминовой кислоты (GAD) представляет собой фермент, который катализирует превращение глутаминовой кислоты в нейротрансмиттер гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК). Основные неврологические синдромы, связанные с анти-GAD-антителами, включают синдром скованности, мозжечковую атаксию, эпилепсию и лимбический энцефалит.

Синдром скованности человека — это неврологическое расстройство, часто связанное с антителами к GAD. Характеризуется мышечной скованностью в результате совместных сокращений мышц-агонистов и мышц-антагонистов и болезненными спазмами. Еще одним классическим признаком этого синдрома являются выраженные реакции испуга пациента.

Атаксия, связанная с антителами против GAD, обычно медленно прогрессирует и развивается в течение месяцев или лет. Также были описаны аномальные движения глаз со спонтанным нистагмом в нисходящем направлении. У около 7% пациентов с анти-GAD-антителами выявляют височную эпилепсию или эпилептический статус, а у 5% развивается лимбический энцефалит.

Анти-GlyR-энцефалит

Глициновые рецепторы (GlyR) представляют собой хлоридные каналы, которые облегчают ингибирующую нейротрансмиссию в головном и спинном мозге. У пациентов диагностируется прогрессирующий энцефаломиелит с ригидностью и миоклонусом.

Анти-DPPX-энцефалит

Дипептидилпептидазоподобный белок 6 (DPPX) представляет собой субъединицу калиевых каналов, экспрессируемых в гиппокампе, мозжечке, стриатуме и межмышечном сплетении. У пациентов с антителами к DPPX проявляются психоневрологические симптомы (возбуждение и спутанность сознания), миоклонус, тремор, вздрагивающий рефлекс, судороги, синдром ригидности и продромальная диарея неизвестной этиологии. Кроме того, у них могут быть симптомы дизавтономии, включая аритмии, термодисрегуляцию, потливость, симптомы мочеиспускания и нарушения сна.

Анти-mGluR1- и анти-mGluR5-энцефалит

У всех пациентов с антителами к mGluR1 развивается мозжечковая атаксия с подострым началом, а у некоторых могут проявляться дополнительные симптомы, такие как паранойя, дисгевзия, диплопия и когнитивный дефицит. Распространенными опухолями, ассоциированными с антителами против mGluR1, являются гематологические злокачественные новообразования и аденокарцинома предстательной железы.

Пациенты с анти-mGluR5-abs имеют форму энцефалита, называемую «синдромом Офелии» — клинический синдром, который включает потерю памяти и психоз в сочетании с лимфомой Ходжкина (Dutra L.A. et al., 2018).

Диагностика энцефалита

Для диагностики энцефалита врач назначает:

• диагностические тесты, предназначенные для оценки двигательной и сенсорной функции, слуха и речи, зрения, координации и равновесия, психического состояния и изменений настроения или поведения;
• лабораторную диагностику плазмы крови и мочи;
• электроэнцефалографию (ЭЭГ);
• компьютерную томографию (КТ);
• магнитно-резонансную томографию (МРТ);
• исследование спинномозговой жидкости (люмбальную пункцию) — диагностируются лимфоцитарный плеоцитоз, увеличенное количество белка;
• полимеразную цепную реакцию (ПЦР) для выявления вирусов;
• тестирование на антитела к поверхностным рецепторам при подозрении на АИЭ в плазме крови, спинномозговой жидкости пациентов;
• биопсию головного мозга.

Диагноз АИЭ может быть установлен, когда соблюдены все следующие критерии:

• подострое начало (прогрессирование менее чем за 3 мес), дефицит рабочей памяти, судороги или психические симптомы;
• двусторонние МРТ-изменения головного мозга, ограниченные медиальными височными долями;
• хотя бы одно из следующего: ЭЭГ с эпилептической или медленноволновой активностью височных долей; плеоцитоз спинномозговой жидкости;
• исключены альтернативные причины энцефалита (Dutra L.A. et al., 2018).

Диагностические критерии лимбического энцефалита согласно Международному консорциуму по энцефалиту (International Encephalitis Consortium):

• неврологическая дисфункция в виде измененного психического статуса, длящегося более 24 ч без альтернативной причины;
• лихорадка ≥38 °C в течение 72 ч, судороги, новые очаговые неврологические симптомы, плеоцитоз ликвора (≥5 лейкоцитов (лейкоцитов)/мкл);
• нейровизуализация с паренхиматозными изменениями головного мозга или электроэнцефалограмма (ЭЭГ), соответствующие энцефалиту;
• иногда необходимы патологическое подтверждение при биопсии головного мозга, данные об инфицировании микроорганизмом, ассоциированным с энцефалитом, или лабораторные данные об аутоиммунном состоянии, связанном с энцефалитом (Kumar R. et al., 2020).

На МРТ головного мозга при анти-AMPAR-энцефалите выраженная гиперинтенсивность T2 и FLAIR, особенно в средней части височной доли. Также могут быть выявлены подкорковые и корковые поражения, которые иногда указывают на демиелинизацию.

Лечение энцефалита

У пациентов с подозрением на инфекционный энцефалит следует немедленно выполнить исследование спинномозговой жидкости и сразу же после этого начать эмпирическую терапию.

В начале терапии рекомендовано назначить ацикловир 10 мг/кг массы тела внутривенно (в/в) каждые 8 ч в течение 14 дней или до опровержения инфицированием ВПГ, вирусом ветряной оспы. В/в терапия ацикловиром при ВПГ-энцефалите снижает летальный исход с 70% до около 10–20% (Ellul M. et al., 2018).

Для лечения АИЭ применяются различные подходы к лечению, включая кортикостероиды, внутривенное введение иммуноглобулина, плазмаферез, ритуксимаб и циклофосфамид.

Согласно результатам исследования, ранняя иммунотерапия улучшает исход, поэтому лечение АИЭ не следует откладывать. Пациентам необходимо назначить либо метилпреднизолон 1 г в/в в течение 3–5 дней и в/в иммуноглобулин (0,4 г/кг/сут в течение 5 дней), либо метилпреднизолон и плазмаферез.

Если выявлена ассоциированная опухоль, для улучшения состояния важно онкологическое лечение (химиотерапия или резекция опухоли).

Пациенты с аутоиммунным энцефалитом, у которых не наступило улучшение через 10–14 дней, должны получать терапию второй линии, такую как ритуксимаб или циклофосфамид, или оба препарата. Врачи обычно назначают ритуксимаб (375 мг/м²) еженедельно в течение 4 нед и циклофосфамид (750 мг/м²) в течение 6 мес для пациентов в возрасте старше 16 лет. Пациенты в возрасте младше 16 лет должны получать только ритуксимаб (Dutra L.A. et al., 2018).

Профилактика энцефалита

Профилактика энцефалита:

• избегать обмена едой, посудой, стаканами и другими предметами с кем-то, кто потенциально может подвергаться воздействию или заразиться инфекцией;
• часто мыть руки с мылом и ополаскивать под проточной водой;
• чтобы снизить риск быть укушенным зараженным комаром или другим членистоногим, важно ограничить прогулки на свежем воздухе в ночное время, носить одежду с длинными рукавами на открытом воздухе, использовать репелленты от насекомых, которые наиболее эффективны для этого конкретного региона страны.

Прогноз энцефалита

Прогноз для людей с энцефалитом зависит от конкретного вовлеченного инфекционного агента, тяжести заболевания и того, как быстро проводится лечение. В большинстве случаев люди с легким течением энцефалита могут полностью выздороветь, хотя этот процесс может быть медленным.

В более серьезных случаях заболевание может вызвать потерю слуха и/или речи, слепоту, необратимое повреждение головного мозга и нервов, поведенческие изменения, когнитивные нарушения, отсутствие мышечного контроля, судороги и потерю памяти. Этим пациентам может быть необходимо длительное лечение, а в дальнейшем поддерживающая терапия.