Болезнь Уиппла — это хроническая системная инфекция, которую вызывают грамположительные бактерии Tropheryma whippeli, ее диагностируют довольно редко. Болезнь Уиппла — системное заболевание, влияющее на пищеварительную, сердечно-сосудистую, центральную и сосудистую нервную системы, а также суставы.

Впервые это заболевание в 1907 г. описал доктор Джордж Хойт Уиппл (первый американский лауреат Нобелевской премии по физиологии). Он охарактеризовал случай 36-летнего мужчины с мальабсорбцией и мезентериальной лимфаденопатией, артралгиями и пигментацией кожи. Д. Уиппл назвал это состояние «кишечной липодистрофией». Он предположил, что причина развития болезни Уиппла — инфекция, возбудитель которой был полностью идентифицирован только в 1992 г. (Antunes С. et al., 2023).

Болезнь Уиппла выявляют у мужчин среднего возраста, проявляется рецидивирующим артритом, после которого через несколько лет развиваются нарушения пищеварительной системы. Tropheryma whippeli также может приводить к развитию локализованных хронических инфекций без кишечных симптомов: эндокардиту, поражению центральной нервной системы, артриту, увеиту и спондилодисциту (Puechal X. et al., 2013).

Болезнь Уиппла связана с гаплотипом HLA B27. Общая заболеваемость болезнью Уиппла составляет около 1–3 на 10 млн человек. Средний возраст начала развития симптомов — 55 лет. У мужчин заболевание диагностируют гораздо чаще, чем у женщин, в соотношении 4:1. Tropheryma whippeli обитает в почве, что объясняет более высокую распространенность болезни Уиппла среди фермеров.

Болезнь Уиппла — хроническая системная инфекция, вызываемая Tropheryma whipplei.

Причины развития болезни Уиппла

Tropheryma whippeli — это periodic acid-Schiff-positive (PAS) и кислотоустойчивая грамположительная палочка. Название этой бактерии — Tropheryma — происходит от греческих слов «trophe» (питание) и «eryma» (барьер) из-за возникающего кишечного поражения. Согласно данным электронной микроскопии, ядро бактерии окружено плазматической мембраной с трехслойной клеточной стенкой. Внутренний слой бактерии содержит полисахариды, положительно окрашивающиеся PAS.

Большинство людей, заразившихся T.whipplei, являются бессимптомными носителями, у которых развивается защитный иммунитет после кишечных проявлений заражения T.whipplei. Лишь у небольшой части больных развивается хроническое заболевание, что связано с недостаточным иммунным ответом. Хроническая форма болезни Уиппла обусловливает повреждение кишечника и распространение бактерий с системным поражением организма (Turcan S. et al., 2021).

Симптомы болезни Уиппла

Наиболее распространенные симптомы болезни Уиппла — потеря массы тела, связанная с мальабсорбцией питательных веществ, диарея, спазмы и боль в эпигастральной области, выраженность которой может увеличиваться после еды. Реже у больных отмечают развитие запоров, асцита и желудочно-кишечных кровотечений. Также при болезни Уиппла диагностируют артропатию (олигоартикулярное или полиартикулярное поражение с симметричным, прерывистым и мигрирующим характером). При артропатии наиболее часто поражаются суставы запястий, коленей, голеностопных, тазобедренных, плечевых и межфаланговых суставов.

Эти симптомы могут развиваться одновременно, тогда как артропатия может предшествовать желудочно-кишечным симптомам в течение многих лет. При болезни Уиппла довольно часто фиксируют развитие системных симптомов: субфебрильную температуру, ночное повышенное потовыделение и лимфаденопатию, усталость и слабость (Turcan S. et al., 2021).

Неврологические симптомы у пациентов с болезнью Уиппла:

• спутанность сознания или кома, связанные с менингоэнцефалитом или эпилептическим статусом;
• делирий;
• когнитивные нарушения (потеря памяти, дефекты внимания, типичный синдром лобной доли);
• гиперсомния;
• аномальные движения (например миоклонус, хореиформные движения, глазомастическая миоритмия);
• мозжечковая атаксия;
• симптомы верхних двигательных нейронов;
• экстрапирамидные симптомы;
• прогрессирующая деменция;
• офтальмоплегия с прогрессирующим надъядерным параличом или без него.

Дополнительные симптомы:

• кахексия;
• глоссит;
• угловой хейлит;
• симптом Хвостека или Труссо (вторичный по отношению к гипокальциемии);
• гингивит и парафолликулярные кровоизлияния (вторичные по отношению к дефициту витамина С);
• гиперпигментация вокруг орбитальной и скуловой областей лица.

Типичное течение классической болезни Уиппла начинается с ранней фазы в течение первых 6 лет с периодическими артралгиями и лихорадкой, за которой следует промежуточная фаза с развитием желудочно-кишечных симптомов. Спустя более 8 лет наступает поздняя фаза с преобладанием неврологических симптомов.

Диагностика болезни Уиппла

Лабораторные исследования при болезни Уиппла:

• общий анализ крови (анемия в 90% случаев, нейтрофилия (у ¹/₃ больных), легкая лимфоцитопения. Эозинофилию и тромбоцитопению выявляют редко);
• биохимический анализ крови (гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипоальбуминемия);
• дефицит железа и дефицит фолиевой кислоты или витамина B₁₂;
• коагулограмма (удлиненное протромбиновое время);
• копрограмма (определение мальабсорбции);
• 72-часовой сбор фекального жира.

Полимеразная цепная реакция (ПЦР)

ПЦР-выявление T. whippelii или специфической 16S рРНК бактерии. ПЦР-анализ, направленный на сегмент гена rpoB, специфичный для T. whipplei.

Инструментальные исследования

• компьютерная томография (КТ) — признаки мальабсорбции;
• магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга.

Биопсия

Диагноз болезни Уиппла устанавливают на основании биопсии кишечника и идентификации микроорганизма. В биопсии тонкой кишки при болезни Уиппла диагностируют PAS-положительные пенистые макрофаги.

В ряде случаев диагноз болезни Уиппла устанавливают при гистологическом исследовании лимфатического узла, в котором выявляют гранулемы с PAS-положительными включениями.

Исследование костного мозга

При исследовании костного мозга возможны очаговые нарушения с неказеозными гранулемами, состоящими из гистиоцитов, эпителиоидных клеток, лимфоцитов и макрофагов/гистиоцитов с PAS-положительными включениями (Viegas A.F. et al., 2023).

Лечение болезни Уиппла

Основой лечения болезни Уиппла является антибиотикотерапия. Один из рекомендуемых режимов лечения на начальном этапе — внутривенное введение цефтриаксона 2 г 1 р/сут или пенициллина G 2 000 000 ЕД каждые 4 ч. Обычная продолжительность начальной фазы составляет 2 нед, за которой следует поддерживающая фаза с назначением триметоприма 160 мг и сульфаметоксазола 800 мг 2 р/сут в течение 12 мес. На начальном этапе у пациентов с аллергией на пенициллин можно назначать меропенем.

К сожалению, рецидив может развиться даже спустя годы после терапии. Часто первым признаком рецидива могут быть неврологические симптомы.

Важно отметить, что после первоначального парентерального лечения необходимо не менее 12 мес терапии пероральным триметопримом-сульфаметоксазолом.

Пациенты с рецидивом обычно лечатся еще 1–2 года и должны получать одну из 14-дневных парентеральных схем, перечисленных ниже:

• триметоприм-сульфаметоксазол (подавляет рост бактерий за счет ингибирования синтеза дигидрофолиевой кислоты. Диагностируют наиболее низкую частоту развития рецидивов после назначения);
• пенициллин G (препятствует синтезу мукопептида клеточной стенки во время активного размножения, что приводит к бактерицидной активности в отношении чувствительных микроорганизмов. После применения пенициллина G следует применять триметоприм-сульфаметоксазол в течение 1 года);
• стрептомицин (после применения стрептомицина в течение 14 дней следует принимать триметоприм-сульфаметоксазол в течение 1 года);
• амоксициллин (назначают пациентам с аллергией на сульфаниламиды) — препятствует синтезу мукопептидов клеточной стенки во время активного размножения, что приводит к бактерицидной активности в отношении чувствительных бактерий;
• хлорамфеникол (связывается с 50 S субъединицами бактериальных рибосом и подавляет рост бактерий за счет ингибирования синтеза белка. После применения хлорамфеникола следует применять триметоприм-сульфаметоксазол в течение 1 года).

Полное излечение от болезни Уиппла может длиться в течение 1–2 лет (Antunes С. et al., 2023).

Прогноз болезни Уиппла

Если болезнь Уиппла не лечить, то прогноз неблагоприятный, а смертность приближается к 100% через 1 год у пациентов, которым не установили правильный диагноз и не назначили терапию. Если болезнь Уиппла лечить в течение года, прогноз обычно благоприятный. Клиническая ремиссия наступает у около 70% больных.