Злоякісне новоутворення тіла матки

Содержание

Злоякісне новоутворення тіла матки (ЗНТМ) — це рак ендометрію, тобто злоякісна пухлина, що розвивається із клітин слизової оболонки матки (ендометрію). Це одне з найпоширеніших онкологічних захворювань у жінок, особливо під час постменопаузи.

У 2020 р. у всьому світі зареєстровано 417 367 нових випадків раку тіла матки, при цьому захворюваність, згідно зі стандартизованим за віком показником захворюваності (летального результату) (age-standardized incidence (mortality) rate — ASR), становить 8,7:100 000 осіб.

У 2020 р. 5-річний показник поширеності ЗНТМ становив 36,6:100 000 осіб у всьому світі, найвищу поширеність зафіксовано в Північній Америці (143,6:100 000), Центральній та Східній Європі (133,6:100 000), а також Східній Європі (132,2:100 000).

У 2020 р. у всьому світі зареєстровано 97 370 нових випадків смерті від ЗНТМ, при цьому захворюваність за ASR становить 1,8:100 000 осіб. Згідно з результатами дослідження, рівень летального результату був вищим у країнах з високим рівнем доходу (ASR=2,4) і рівнем доходу вище середнього (ASR=1,9) порівняно з країнами з рівнем доходу нижче середнього (ASR=1,2) та низьким рівнем доходу (ASR=1,0) (Huang J. et al., 2023).

Згідно з даними Міжнародного агентства з вивчення раку (International Agency for Research on Cancer — IARC), захворюваність на ЗНТМ швидко зростає і, за оцінками, до 2040 р. підвищиться більш ніж на 50% у всьому світі (Koskas M. et al., 2021).

Класифікація та гістопатологічні типи ЗНТМ

Традиційна система класифікації ЗНТМ

У 1983 р. на основі ендокринних та метаболічних впливів, патологічних особливостей та прогнозу описані 2 клініко-патогенетичні типи ЗНТМ:

• тип I (більшість випадків) пов’язаний із впливом естрогенів. Ці пухлини зазвичай мають ендометріоїдну гістологію, низький рівень злоякісності, невелику глибину інвазії в міометрій і, як правило, більш сприятливий прогноз;
• тип II включає різні агресивні та високозлоякісні форми, такі як серозні та світлоклітинні пухлини. Вони гірше реагують на лікування прогестагенами та мають менш сприятливі результати (Huvila J. et al., 2024).

Класифікація ВООЗ

У 5-му виданні системи Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), опублікованому у 2020 р., гістологічно ЗНТМ класифікують на такі підгрупи:

1.Епітеліальні пухлини ендометрію та попередники:

• • попередники (гіперплазія ендометрію без атипії; атипова гіперплазія ендометрію / ендометріоїдна інтраепітеліальна неоплазія);
  • ендометріоїдні карциноми (ендометріоїдна карцинома (83% випадків), серозна карцинома (4–6% випадків), світлоклітинний рак ендометрію (1–2% випадків), недиференційована карцинома, дедиференційована карцинома ендометрію, змішана карцинома, інші ендометріоїдні карциноми, карциносаркома) (Mandy H. et al., 2024);
  • пухлиноподібні ураження (поліп ендометрію, метаплазія ендометрію, феномен Аріаса — Стелли).

2. Мезенхімальні пухлини:

• • гладком’язові новоутворення (лейоміома, внутрішньовенний лейоміоматоз, метастазувальна лейоміома, лейоміосаркома);
  • ендометріальні стромальні та споріднені пухлини (ендометріальний стромальний вузол, ендометріальна стромальна саркома низького ступеня злоякісності, високозлоякісна ендометріальна стромальна саркома, недиференційована саркома матки);
  • різні мезенхімальні пухлини (онкопатологія матки, подібна до новоутворення статевого тяжу яєчника; периваскулярна епітеліоїдноклітинна, запальна міофібробластична пухлини, інші мезенхімальні новоутворення).

3. Змішані епітеліальні та мезенхімальні пухлини:

• • аденоміома;
  • атипова поліпоподібна аденоміома;
  • аденосаркома.

4. Різні пухлини:

• • примітивна нейроектодермальна пухлина;
  • новоутворення зародкових клітин (Huvila J. et al., 2024).

Молекулярні підтипи ЗНТМ:

• підтип з мутацією ДНК-полімерази епсилон (DNA polymerase epsilon (POLE)-mutated subtype) — характеризується повторюваними мутаціями в екзонуклеазному домені POLE, гена, що бере участь у реплікації та репарації ДНК;
• підтип із дефіцитом репарації невідповідностей (mismatch repair-deficient subtype — MMRd);
• немає специфічного молекулярного профілю (no specific molecular profile — NSMP);
• аномальний p53 (p53 abnormal) (Huvila J. et al., 2024).

Також існує класифікація TNM (T — tumor, «пухлина»; N — nodus, «вузол»; M — metastasis, «метастази») і система стадіювання Міжнародної федерації акушерства і гінекології (International Federation of Gynecology and Obstetrics — FIGO) 2023 р., що розподіляє ЗНТМ на 2 категорії: агресивні та менш агресивні пухлини (Koskas M. et al., 2021).

Причини ЗНТМ

Більшість ендометріальних карцином низького ступеня злоякісності розвивається внаслідок тривалого розростання ендометрію під впливом естрогенів (ендогенних або введених ззовні) без активної дії прогестерону. Цей процес проходить через стадії простої та складної гіперплазії ендометрію.

У такому середовищі можуть виникати атипові передракові зміни, відомі як ендометріальна інтраепітеліальна неоплазія (ЕІН) (раніше називалася атиповою гіперплазією ендометрію). Ці ураження згодом можуть трансформуватися в ендометріоїдний рак, який вирізняється:

• інвазією (проростанням) у строму та міометрій;
• мутаціями в генах PTEN та KRAS2;
• мікросателітною нестабільністю внаслідок дефектів у системі репарації ДНК, що характерно для синдрому Лінча (Mahdy H. et al., 2024).

Фактори ризику ЗНТМ

• вік жінки;
• терапія естрогенами;
• терапія тамоксифеном;
• раннє менархе;
• пізня менопауза (у віці старше 55 років);
• відсутність народження дитини;
• синдром полікістозних яєчників (хронічна ановуляція);
• ожиріння;
• цукровий діабет;
• естроген-секретувальна пухлина;
• синдром Лінча (спадковий неполіпозний колоректальний рак);
• хвороба Коудена;
• сімейний анамнез раку ендометрію, яєчників, молочної залози або товстої кишки (Chen L. et al., 2025).

За даними Групи з гінекологічної онкології (Gynecologic Oncology Group — GOG), існують такі критерії для класифікації ризику захворювання:

• низький ризик захворювання: MMRd або NSMP-позитивні пухлини стадії 1A без будь-якої або тільки осередкової лімфоваскулярної інвазії або захворювання POLE ≤II стадії;
• проміжний ризик: будь-які ознаки інвазії міометрію, MMRd або NSMP-позитивне захворювання ≤II стадії, або захворювання II або III ступеня тяжкості;
• високий проміжний ризик: згідно з даними післяопераційної променевої терапії, при раку ендометрію (Postoperative Radiation Therapy in Endometrial Cancer — PORTEC) до цієї групи належать жінки віком 60 років і ЗНТМ III ступеня тяжкості, глибокою інвазією в міометрій (50%). За даними GOG, існують такі підгрупи: вік ≥70 років як мінімум з 1 фактором ризику; вік ≥50 років з ≥2 факторами ризику; вік молодший за 50 років з усіма 3 факторами ризику;
• високий ризик патології: високозлоякісна ендометріоїдна карцинома І стадії; захворювання III стадії або світлоклітинні та серозні карциноми будь-якої стадії; інвазивна (Mahdy H. et al., 2024).

Симптоми ЗНТМ

При ЗНТМ у пацієнтки можуть виявлятися мінімальні симптоми аномальної маткової кровотечі (АМК) або дискомфорт, біль у ділянці тазу та живота, асцит. АМК діагностують у 75–90% усіх випадків ЗНТМ. Близько 10% усіх постменопаузальних кровотеч пов’язані із ЗНТМ.

У жінок віком старше 45 років до менопаузи кровотеча може бути міжменструальною, частою (інтервал між початком епізодів кровотечі становить менше 21 дня), рясною (загальний об’єм >80 мл) або тривалою (довше 7 днів). Крім того, у них можуть бути тривалі періоди аменореї (≥6 міс) унаслідок ановуляції.

У пацієнток віком молодше 45 років АМК діагностують на тлі анамнезу неконтрольованого впливу естрогену (ожиріння, хронічна ановуляція), неефективного медикаментозного лікування кровотечі або у жінок з високим ризиком раку ендометрію (наприклад синдромом Лінча) (Chen et al., 2024).

Менш часті симптоми ЗНТМ включають аномальні виділення з піхви, біль у тазу, закреп або діарею. Зазвичай результати фізичного огляду не включають наявність патології, хоча у жінок із занедбаним захворюванням може відмічатися збільшення матки (Mahdy H. et al., 2024).

Діагностика ЗНТМ

Для діагностики ЗНТМ рекомендовані:

• лабораторні аналізи — загальний аналіз крові, аналіз на виявлення гормону хоріонічного гонадотропіну людини (ХГЛ);
• трансвагінальне ультразвукове дослідження (УЗД) — рекомендоване у жінок у період постменопаузи. У пацієнток у період пременопаузи трансвагінальне УЗД не рекомендовано для виявлення ЗНТМ, оскільки вони не мають чітких показників товщини ендометрію, при яких ризик розвитку раку був би підвищеним, як у жінок у період постменопаузи. У пацієнток з ендометріальним шаром <4 мм при постійній постменопаузальній кровотечі потрібна подальша гістологічна оцінка. Інші результати УЗД, що вказують на ЗНТМ, включають осередкове потовщення ендометрію або його нерівність, неоднорідність, скупчення рідини в порожнині ендометрію (особливо у жінок під час постменопаузи) та інвазію міометрію ендометріальним ураженням;
• гістероскопія та біопсія ендометрію (аспірація ендометрію за допомогою піпетки або шприца, або процедура розширення та вишкрібання з гістероскопією або без неї) — біопсія ендометрію показана у жінок у період постменопаузи з потовщеним ендометрієм, ≥4 мм при трансвагінальному УЗД; у пацієнток у період пременопаузи — при осередковому потовщенні ендометрію;
• магнітно-резонансна томографія (МРТ);
• комп’ютерна томографія (КТ);
• позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) — для оцінювання ураження лімфатичних вузлів (Mahdy H. et al., 2024).

Цитологічне дослідження ендометрію рекомендовано жінкам віком ≥35 років з виявленням атипових залозистих клітин або аденокарциноми in situ, або пацієнткам віком ≥35 років з атиповими залозистими клітинами або аденокарциномою in situ та факторами ризику гіперплазії ендометрію.

Пацієнти із ЗНМТ можуть мати аномальні цитологічні результати скринінгу раку шийки матки. Ці результати можуть включати ендометріальні, атипові залозисті клітини або аденокарциному (яка може бути ендоцервікальною або ендометріальною). Чутливість звичайного мазка Папаніколау для ендометріальної карциноми становить 40–55% (Chen et al., 2024).

Лікування ЗНТМ

Лікування ЗНТМ має бути індивідуальним, виходячи з конкретних характеристик пацієнта та ендометріального новоутворення, включно зі стадією раку, гістологічним підтипом, віком пацієнтки, супутніми захворюваннями та бажанням щодо майбутньої фертильності.

Хірургічне лікування

Первинним лікуванням ЗНТМ є хірургічне втручання, яке часто включає повну екстрафасціальну гістеректомію з двосторонньою сальпінгоофоректомією, переважно з використанням мінімально інвазивного підходу.

Для визначення потреби ад’ювантної терапії рекомендовано хірургічне стадіювання. Згідно з FIGO, у всіх пацієнтів для оцінки метастазів у лімфатичні вузли показана біопсія сторожового лімфатичного вузла.

Лікарі в США часто обирають виконання лімфодисекції, якщо пухлина розміром >2 см і має ендометріоїдну, серозну або світлоклітинну гістологію ІІІ ступеня або виявлено інвазію міометрію більш ніж на 50% у глибину матки. Згідно з даними європейської консенсусної конференції, при хірургічному лікуванні ендометріальної серозної карциноми І стадії — рекомендовано резекцію великого сальника внаслідок частої перитонеальної дисемінації та метастазів у сальник.

У жінок, які бажають зберегти фертильність, у яких ендометріоїдний рак І ступеня І стадії, можливе збереження яєчників. Однак це не рекомендується особам зі спадковим ризиком новоутворення яєчників (наприклад BRCA-позитивною мутацією або синдромом Лінча) (Mahdy H. et al., 2024).

Ад’ювантна терапія

Додаткові методи лікування ЗНТМ після первинної терапії включають:

• променеву терапію (ПТ) — зовнішня ПТ та брахітерапія (внутрішнє опромінення) можуть бути рекомендовані після операції, особливо при пухлинах на ранній стадії або з високим ризиком;
• хімієтерапію — показана при запущених або високоризикових формах раку ендометрію, включно з онкопатологією з поширенням за межі матки або гістологією високого ступеня злоякісності. Найбільш часто застосовують схему з карбоплатином і паклітакселом, одночасно або послідовно з ПТ.

Для пацієнтів з новоутвореннями з дефіцитом репарації невідповідностей (mismatch repair-deficient subtype — MMRd) рекомендовано комбіновану терапію: хімієтерапію + імунотерапію, потім підтримувальну імунотерапію. Вибір препарату залежить від його доступності у клініці: достарлімаб, пембролізумаб, дурвалумаб. Тривалість терапії: достарлімаб — 3 роки, пембролізумаб — 2 роки, дурвалумаб — до прогресування захворювання (Campos S. et al., 2025).

Ад’ювантна терапія не показана при ЗНТМ із низьким ризиком.

Гормональна терапія

Гормональна терапія (наприклад призначення високих доз прогестерону) може розглядатися для жінок з ранньою стадією раку ендометрію низького ступеня злоякісності, які хочуть зберегти фертильність або не є кандидатами на хірургічне втручання. Проте частота рецидивів висока. Найефективнішу дозу прогестерону не визначено. Побічні ефекти перорального прогестерону включають збільшення маси тіла, набряк, тромбофлебіт, депресію та артеріальну гіпертензію. Також повідомлялося про незначно підвищений ризик венозної тромбоемболії.

Таргетна терапія

В якості монотерапії або комбінованих агентів для рецидивної або запущеної форми раку ендометрію зі специфічними молекулярними аномаліями можна призначати таргетну терапію, зокрема:

• інгібітори контрольних точок імунної системи — наприклад, пембролізумаб та атезолізумаб, вони ефективні при лікуванні пухлин з MMRd;
• інгібітори репарації ДНК (наприклад олапариб);
• інгібітори клітинного шляху (для блокування циклу поділу клітин), наприклад, пембролізумаб, еверолімус (Mahdy H. et al., 2024).

Профілактика ЗНТМ

Профілактичні стратегії для пацієнтів із найвищим ризиком розвитку ЗНТМ:

• особи з синдромом Лінча — профілактичні стратегії включають хімієпрофілактику за допомогою оральних контрацептивів; контрацептиви, що містять лише прогестин (включаючи внутрішньоматкові системи). Після завершення дітонародження рекомендується повна гістеректомія;
• пацієнти, які приймають тамоксифен, — рекомендовано використовувати внутрішньоматкову систему, що вивільняє левоноргестрел. Однак безпеку цього лікування у пацієнток з раком молочної залози з позитивними рецепторами прогестерону не встановлено;
• хворі на синдром полікістозних яєчників — комбіновані естроген-прогестинові оральні контрацептиви;
• пацієнти з ожирінням — зменшення маси тіла завдяки зміні способу життя (дієта та фізична активність) або баріатричної хірургії.

Жінки із середнім ризиком розвитку ЗНТМ можуть мінімізувати цей ризик, досягнувши та підтримуючи нормальний індекс маси тіла, займаючись регулярною фізичною активністю, якщо годувати грудьми дитину замість штучного вигодовування та застосовувати гормональні, а не негормональні контрацептиви (Chen L. et al., 2025).

Прогноз ЗНТМ

Ризик ЗНТМ нижчий у пацієнток у період пременопаузи з АМК, хоча жінки віком 45–54 років становлять 17% усіх випадків онкопатології ендометрію, а пацієнтки віком 35–44 років становлять 5% усіх випадків раку ендометрію (Chen et al., 2024).

Жінки з ендометріоїдною карциномою низького ступеня злоякісності (I тип, з інвазією у міометрій <50%) мають сприятливий прогноз, і 5-річна виживаність при таких пухлинах наближається до 100%. Пацієнтки з високозлоякісною серозною та світлоклітинною карциномами (II тип) мають значно менш сприятливий прогноз, ніж при високозлоякісній ендометріоїдній карциномі. У цілому серозні та світлоклітинні карциноми (II тип) складніше піддаються терапії.

Пацієнтки з раком ендометрію молекулярних підтипів POLE мають 5-річну безрецидивну виживаність на рівні 98%, тоді як у осіб з молекулярними підтипами раку ендометрію (підтипами p53abn), які пов’язані з найвищим ризиком метастазування, цей показник становить 46,6%. 5-річна безрецидивна виживаність у пацієнток з підтипами MMRd та NSMP ЗНТМ становить 77,1 та 74,4% відповідно. Однак результати для жінок з метастатичним або рецидивним захворюванням, як правило, не сприятливі, із загальною виживаністю близько 15 міс після хімієтерапії. Згідно з результатами дослідження, за допомогою гістеректомії можна запобігти ЗНТМ у жінок з ендометріальною інтраепітеліальною неоплазією, і це забезпечує 95% ймовірність безрецидивної 5-річної виживаності при лікуванні раку ендометрію I стадії з низьким ризиком (Mahdy H. et al., 2024).