Синдром Стерджа — Вебера

Содержание

Синдром Стерджа — Вебера (ССВ) — це захворювання, відмінною ознакою якого є родима пляма кольору «портвейну» на обличчі (лицевого невуса або капілярної мальформації обличчя (КМЛ)), глаукома та лептоменінгеальний ангіоматоз. Це третій за поширеністю нейрошкірний синдром після нейрофіброматозу та туберозного склерозу.

КМЛ часто діагностують у ділянці трійчастого нерва. ССВ також називається енцефалотригемінальним ангіоматозом. При ССС характерні неврологічні прояви — атонічні, тонічні або міоклонічні напади (Singh A.K. et al., 2023).

Частота CCВ не дуже добре відома, її оцінюють як 1:20 000—50 000 живонароджень. ССВ уражує чоловіків і жінок рівною мірою, расової схильності не зафіксовано (Comi A.M. et al., 2015).

Причини ССВ

CCВ — спорадичне порушення розвитку, викликане соматичними мозаїчними мутаціями R183Q в гені GNAQ, який знаходиться на довгому плечі 9-ї хромосоми (локус 9q21.2). Основна соматична мутація відбувається на ранній стадії ембріонального розвитку. У людей з ССВ мозаїчний характер мутації (клітини з нормальною копією гена, які перемежовуються з клітинами, що містять аномальні копії). При ССВ соматична мутація локалізується в тканинах черепної ділянки та не успадковується.

Нещодавно вчені виявили мутацію в гені GNA11, яка також супроводжує розвиток ССВ.

Мутація в гені GNAQ характеризується заміною аргініну на глутамін (c.548G→A, p.Arg183Gln). Характерне аномальне підвищення сигнальної функції, яке активує ендотеліальні клітини, що призводить до їх швидкого розмноження, а також стимулює ріст капілярів. Це супроводжується формуванням незрілої судинної мережі, що нагадує венули, з порушеною диференціацією ендотеліальних клітин та її поступовим розширенням (Yeom S. et al., 2024).

Крім того, гени GNAQ та GNA11 задіяні в гомеостазі кальцію. Гени GNAQ і GNA11 мають функціональний вплив на ендоплазматичний ретикулум і регулюють рівень позаклітинного кальцію через кальцій-чутливі рецептори, рецептори класу C, пов’язані з G-білком. Мутації в генах GNAQ / GNA11 викликають підвищену активацію внутрішньоклітинної кальцієвої сигналізації, що може пояснити знижені показники кальцію в плазмі крові та аномальні кальцифікації головного мозку (ГМ), які діагностують у деяких пацієнтів з ССВ. Також гени GNAQ / GNA11 зумовлюють онкогенну активність, що може викликати у пацієнтів з ССВ базально-клітинну карциному шкіри (Sаnchez-Espino L.F. et al., 2023).

Поверхневий венозний дренаж ГМ повністю не розвивається, а капіляри та дрібні венозні канали розширюються для компенсації (Singh A.K. et al., 2023).

Точні причини судинних та неврологічних порушень залишаються предметом обговорень. Вважається, що капілярні мальформації та лептоменінгеальний ангіоматоз формуються внаслідок відсутності регресії примітивного судинного сплетення ГМ. На формування капілярних мальформацій також впливають збереження судинних каналів та недостатній розвиток поверхневої венозної системи ГМ, що компенсується розширенням глибоких венозних каналів.

Появу КМЛ, пов’язаної з лептоменінгеальним ангіоматозом, вчені пояснюють ембріологічним зв’язком між ектодермою, з якої розвивається шкіра лобово-носової ділянки, та сусідніми нервовими складками, що задіяні у формуванні тім’яно-потиличних часток ГМ.

Ендотеліальні клітини в КМЛ одночасно експресують венозні (EphB1) та артеріальні (EphrinB2) маркери. Ці маркери порушують нормальне диференціювання ендотеліальних клітин, що призводить до формування венулоподібної судинної мережі та формування ділянок ангіоматозу з аномальним кровотоком.

При ССВ часто діагностують звивисті та аномальні судинні структури в потовщеній лептоменінгеальній структурі ГМ. Можлива атрофія тканини ГМ, втрата нейронів, астрогліоз, кальцифікація в корі ГМ.

Характерна відносна відсутність поверхневих корових вен із перерозподілом крові у венозну систему через збільшені медулярні вени, що провокує застій та ішемічні зміни ГМ (Sаnchez-Espino L.F. et al., 2023).

Симптоми ССВ

ССВ характеризується шкірними, неврологічними та очними аномаліями.

Характерними судинними мальформаціями є КМЛ, очна та церебральна лептоменінгеальна капілярно-венозна мальформація (або лептоменінгеальний ангіоматоз), які є іпсилатеральними щодо КМЛ.

Дерматологічні прояви ССВ

У пацієнтів з ССВ діагностують КМЛ — лицевий невус (пляма кольору «портвейну» — naevus flameus) уздовж очного або верхньощелепного сегмента трійчастого нерва (чоло, щоки). Односторонню КМЛ  відмічають при народженні та вона не змінюється зі збільшенням віку хворого.

Раніше вважалося, що розподіл КМЛ слідує вздовж сенсорних іннерваційних гілок трійчастого нерва (очного, верхньощелепного і нижньощелепного). Однак, згідно з результатами дослідження, виявлено, що ділянкою найвищого ризику КМЛ є лоб, зона, що розмежована латерально та знизу зовнішніми краями кута очної ощілини (включно з верхньою повікою) до верхньої частини вух.

Уражена шкіра також може потовщуватися з ростом пацієнта, а прогресуючі судинні ектазії можуть призводити до формування бульбашок і вузликів на поверхні КМЛ. У хворих можливі надмірний ріст кісткової та м’якої тканини, особливо верхньої щелепи та губ. Гіпертрофію м’яких тканин чи кісток діагностують у близько ²/₃ усіх хворих до 50 років.

Вузлики на поверхні КМЛ складаються або з накопичення численних тонкостінних судин, просвіти яких мають різний калібр, або з піогенних гранульом. У пацієнтів з ССВ можна діагностувати дермальний меланоцитоз (phakomatosis cessioflammea або phakomatosis pigmentovascularis).

У дитини з КМЛ ризик ураження ГМ становить 10–35%. Якщо залучені верхні та нижні повіки, ризик розвитку глаукоми підвищується до 50%. Глаукома майже завжди іпсилатеральна КМЛ.

Важливо враховувати, що не у всіх хворих на КМЛ діагностують ССВ. У пацієнтів із ССВ можуть бути церебральні симптоми без особових ознак.

У пацієнтів з мутацією GNA11 є дещо інша клінічна картина порівняно із класичним ССВ. При мутаціях GNA11 КМЛ бліда та рожева, і більш сітчаста за конфігурацією. Можливі інші пігментні зміни — анемічний невус (змішаний судинний невус), плями кольору «кава з молоком» та дермальний меланоцитоз.

У осіб з мутацією GNA11 менш виражені неврологічні прояви, характерні гіпер- або гіпотрофія кінцівок, ниркові аномалії та артеріальна гіпертензія.

Пацієнти з підвищеним ризиком аномалій центральної нервової системи (ЦНС) на основі локалізації та поширення КМЛ характеризуються:

• великим двостороннім ураженням;
• ураженням половини обличчя та чола (± верхня повіка);
• середньою родимою плямою кольору «портвейну»;
• >50% ураженням суміжної половини чола (Sаnchez-Espino L.F. et al., 2023).

Неврологічні прояви ССВ

При ССС неврологічні прояви діагностують у 70–80% усіх пацієнтів. Першим неврологічним проявом ССВ є атонічний, тонічний або міоклонічний напад. Приступи є результатом ураження кори ГМ, спричиненої церебральною судинною мальформацією внаслідок гіпоксії, ішемії та гліозу ГМ (Sanchez-Espino L.F. et al., 2023).

У близько 90% усіх хворих у перший рік життя діагностують інфантильні спазми, за якими слідують атонічні, тонічні або міоклонічні напади з геміпарезом, вираженість якого збільшується. Напади поступово стають рефрактерними до консервативного лікування, можливі генералізовані напади та епілептичний статус (Singh A.K. et al., 2023).

Пацієнти з ССВ можуть скаржитися на мігренеподібний головний біль. У 31–46% усіх хворих з ССВ віком 2–22 років діагностують епізоди минущого / постійного геміпарезу.

Крім того, у пацієнтів з ССВ можливі когнітивні порушення, неуважність, емоційні та поведінкові порушення, депресія (Sanchez-Espino L.F. et al., 2023).

Офтальмологічні прояви ССВ

Ураження очей у дитинстві може викликати підвищену васкуляризацію кон’юнктиви, збільшення очей, косоокість та підвищену сльозотечу.

У близько 20% усіх хворих з ССВ діагностують дифузну хоріоїдальну гемангіому на тій же стороні, що і КМЛ. Хоріоїдальні гемангіоми ростуть повільно, часто безсимптомно. Сітківка, що покриває хоріоїдальну гемангіому, може бути нормальною. Однак можливі патологічні зміни, такі як атрофія / проліферація епітелію, формування друзів або відшарування сітківки ока (Singh A.K. et al., 2023).

В осіб з ССВ часто діагностують глаукому (30–70% усіх випадків), яка майже завжди є іпсилатеральною щодо КМЛ або лептоменінгеального ангіоматозу. У 60% усіх випадків глаукому діагностують у дітей віком молодше 1 року. Згідно з результатами дослідження, у хлопчиків більш високий ризик розвитку ранньої глаукоми (у віці до 4 років).

Інші очні аномалії при ССВ включають:

• судинну мальформацію;
• ураження кон’юнктиви (дифузне або локалізоване);
• розширені ретинальні та персистувальні епісклеральні судини;
• гетерохромію райдужної оболонки;
• меланоцитоз ока;
• маміляцію райдужної оболонки;
• циліоретинальну та геміретинальну оклюзії (Sаnchez-Espino L.F. et al., 2023).

Інші прояви ССВ

Пацієнти з ССВ схильні до підвищеного ризику розвитку:

• гормонального дисбалансу. Можливий дефіцит гормону росту в плазмі крові за відсутності анатомічних змін гіпофіза або гіпоталамуса;
• гіпоталамічного гіпопітуїтаризму;
• гіпотиреозу;
• кровотечі слизової оболонки порожнини рота під час регулярних стоматологічних процедур внаслідок внутрішньоротового ангіоматозу, обтяженого розростанням м’яких тканин та гіперплазією ясен. Судинні ураження ротової порожнини варіюють від локалізованої судинної гіперплазії до тяжкої ангіоматозної проліферації або піогенних гранульом, що робить уражену слизову оболонку рихлою при мінімальній травмі та незначних стоматологічних втручаннях. Ці ураження різко обмежені по середній лінії і є іпсилатеральними щодо КМЛ;
• вторинного сколіозу (Sanchez-Espino L.F. et al., 2023).

Діагностика ССВ

Діагностика ССВ ґрунтується на типових клінічних симптомах, зовнішньому вигляді обличчя та результатах магнітно-резонансної томографії (МРТ) ГМ.

Пацієнтам з ССВ рекомендовано:

• дерматологічне обстеження — рекомендована біопсія шкіри в ділянках стійкого лущення або виразки в межах КМЛ;
• офтальмологічне обстеження — для виключення глаукоми. Пацієнтам із ССВ рекомендовано щорічне офтальмологічне обстеження, навіть якщо за ранньої оцінки глаукоми не виявлено;
• ультразвукове дослідження (УЗД) ока — можна діагностувати дифузне потовщення хоріоїди, що передбачає хоріоїдальну гемангіому;
• транскраніальна доплерографія — у пацієнтів з ССВ характерні низькі показники пікової систолічної швидкості (PSV — peak systolic velocity) та кінцевої діастолічної швидкості (EDV — End-diastolic velocity) у серединній, задній та передній артеріях ГМ;
• рентгенографія черепа — можна діагностувати звивисті кальцифікати, їх класично описують як «симптом трамвайних шляхів»;
• комп’ютерна томографія (КТ) — найкращий метод для візуалізації кальцифікатів, а також інших змін, таких як атрофія кори ГМ та лептоменінгеальне (піаарахноїдальне) посилення при постконтрастних дослідженнях. Важливо враховувати, що використання рутинного КТ у дітей не рекомендується;
• МРТ ГМ із контрастом;
• фтордезоксиглюкоза-позитронно-емісійна томографія (ФДГ-ПЕТ) — метод для вивчення церебрального метаболізму у пацієнтів із ССВ. Уражена ділянка ГМ зазвичай гіперметаболічна на ранніх стадіях і гіпометаболічна на пізній стадії ССВ;
• електроенцефалографія (ЕЕГ);
• однофотонна емісійна комп’ютерна томографія (ОФЕКТ);
• позитронно-емісійна томографія (ПЕТ) — необхідна при хірургічному плануванні, коли необхідна кортикальна резекція ГМ для лікування нападів, що складно вилікувати.

Результати МРТ при ССВ залежать від стадії захворювання:

• на ранній стадії ССВ діагностують транзиторну гіперперфузію з прискореним дозріванням мієліну, лептоменінгеальне посилення (накопичення контрасту вздовж звивин ГМ) та обмежену дифузію, якщо є супутня гостра ішемічна подія;
• на пізній стадії — підвищений сигнал T₂ в ділянці гліозу зі зниженим посиленням піальної оболонки та атрофією корової речовини ГМ. Відсутні поверхневі корові вени з глибокими медулярними / субепендимальними венами, що виступають, та збільшеним судинним сплетенням. Звивисті кальцифікати найкраще видно на T₂ або SWI, вони виглядають, як ділянки втрати сигналу вздовж звивин ГМ у вигляді серпантину;
• на МРТ можна діагностувати хоріоїдальні ангіоми (підвищене посилення вздовж заднього шару судинної оболонки очного яблука).

Лікування ССВ

Специфічного лікування ССВ не існує. Основна мета терапії — мінімізувати судомну активність за допомогою консервативної терапії. Найчастіше при ССВ призначають леветирацетам, ацетилсаліцилову кислоту в низьких дозах, окскарбазепін та фенобарбітал. Згідно з результатами дослідження, низькі дози ацетилсаліцилової кислоти (3–5 мг/кг маси тіла/добу) ефективні для зниження ступеня тяжкості головного болю, частоти судом та інсультоподібних епізодів (Bay M.J. et al., 2011).

Хірургічне втручання на ГМ може бути розглянуте у пацієнтів, які не піддаються медикаментозному лікуванню з рефрактерними судомами. Хірургічні втручання при ССВ включають гемісферектомію або фокальну резекцію вогнища судом.

Також у хворих на ССВ часто діагностують дефіцит вітаміну D у плазмі крові. Відповідно до результатів дослідження, підвищення рівня вітаміну D у плазмі крові пов’язане із зменшенням вираженості геміпарезу (Yeom S. et al., 2024).

Метою терапії глаукоми є зменшення обсягу внутрішньоочної рідини, що знижує внутрішньоочний тиск з подальшим зниженням ризику втрати зору. Для пацієнтів з ранньою глаукомою рекомендоване хірургічне втручання — гоніотомія або трабекулотомія. Для осіб з резистентністю можуть бути розглянуті подальші операції, такі як трабекулектомія або встановлення дренажного пристрою при глаукомі. При пізній глаукомі рекомендоване місцеве лікування.

КМЛ можна лікувати за допомогою лазерної фотокоагуляції, що призводить до незворотного ушкодження кровоносних судин без ушкодження інших компонентів шкіри. Лазерну терапію рекомендовано призначати кожні 6 тиж. Для лікування рефрактерної КМЛ показана фотодинамічна терапія (Singh A.K. et al., 2023).

Прогноз ССВ

Прогноз для пацієнтів із ССВ залежить від ступеня тяжкості супутніх аномалій.

Ранній початок нападів, резистентність до протиепілептичного лікування, двостороннє ураження лептоменінгеальної структури ГМ та тяжкі односторонні ураження вказують на несприятливий прогноз ССВ (Sаnchez-Espino L.F. et al., 2023).