Етіологія та патогенез

Первинна імунна тромбоцитопенія (раніше відома як ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура або хвороба Верльгофа) є набутим аутоімунним захворюванням. Основною характеристикою цього стану є ізольована тромбоцитопенія, тобто низька кількість тромбоцитів у периферичній крові, яка може супроводжуватися різними розладами.

Етіологія захворювання залишається невідомою, але основні механізми включають дію антитромбоцитарних аутоантитіл, які виявляються у 60–70% пацієнтів. Ці антитіла сприяють знищенню тромбоцитів та порушенню їх нормального утворення в кістковому мозку, а також можуть викликати аномальне дозрівання мегакаріоцитів та підвищення апоптозу. Тромбоцити, вкриті антитілами, піддаються фагоцитозу макрофагами, переважно в селезінці, що також сприяє зниженню їх рівня в плазмі крові. Антитіла також можуть реагувати з мегакаріоцитами, що знижує тромбопоез. Крім того, у пацієнтів може виникати нестача тромбопоетину, який відіграє важливу роль у процесі тромбоцитопоезу.

Розуміння цих механізмів є критичним для розробки ефективних стратегій лікування та управління цим захворюванням.

Клінічна картина

Клінічний аналіз та перебіг захворювання поділяються залежно від його тривалості. Якщо перебіг хвороби виявлено вперше, його класифікують як початковий. Якщо симптоми зберігаються в період 3–12 міс, говорять про персистуючий перебіг. Перебіг, що триває 12 міс і більше, вважається хронічним. У дорослому віці хронічний перебіг часто безсимптомний, характеризується періодами ремісій та схильністю до повторних загострень. У близько 10% пацієнтів захворювання може самостійно зникнути протягом 1–2 років.

Типові симптоми включають носові та ясенні кровотечі, рясні та тривалі менструації. У ряді випадків захворювання виявляється лише шкірними петехіями та підвищеною схильністю до утворення екхімозів, які зазвичай помітні на слизових оболонках та шкірі дистальних частин кінцівок. При травмах відзначається підвищена кровоточивість. Кровотечі зі шлунково-кишкового тракту та крововилив у центральну нервову систему виникають рідко. Також відзначається подвоєний ризик венозного тромбозу порівняно із загальною популяцією.

Діагностика

Допоміжні дослідження

Діагностичний підхід до вивчення стану пацієнта включає низку допоміжних досліджень:

1. Периферична кров: основні показники передбачають ізольовану тромбоцитопенію, підвищений середній обсяг тромбоцитів та наявність гігантських тромбоцитів. У деяких випадках може відмічатися анемія, спричинена тривалими кровотечами.
2. Біопсія кісткового мозку: аспіраційна біопсія та трепанобіопсія зазвичай показують збільшення числа мегакаріоцитів без ознак дисплазії. Ці методи особливо важливі для пацієнтів віком старше 60 років для виключення мієлодиспластичного синдрому, а також у ситуаціях, коли необхідно виключити інші причини тромбоцитопенії.

Додаткові дослідження включають тести на наявність інфекцій, таких як ВІЛ, гострий вірусний гепатит С, H. pylori, парвовірус В19 та цитомегаловірусна інфекція (ЦМВ). Також проводиться аналіз функції щитоподібної залози, визначаючи рівень тиреотропного гормону (ТТГ) та антитіл проти рецептора ТТГ для діагностики гіпертиреозу. Досліджуються антинуклеарні антитіла для виключення системного червоного вовчака та антифосфоліпідні антитіла. Визначаються рівні імуноглобулінів IgG, IgM та IgA, що важливо для виявлення загального варіабельного імунодефіциту, що є у близько 20% пацієнтів з ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою (ІТП). Проводяться тест на вагітність та прямий антиглобуліновий тест, хоча діагностична значущість антитромбоцитарних антитіл у рутинній діагностиці залишається обмеженою.

Діагностичні критерії

Діагностичні критерії виявлення ізольованої тромбоцитопенії включають підтвердження низького рівня тромбоцитів у крові пацієнта без інших супутніх патологічних станів. Важливим кроком встановлення діагнозу є виключення всіх можливих альтернативних причин тромбоцитопенії, таких як інші захворювання крові, інфекції, аутоімунні захворювання, хронічні запалення, а також вплив певних лікарських засобів, які можуть призвести до зниження кількості тромбоцитів.

Диференційна діагностика

Диференційна діагностика тромбоцитопенії включає аналіз низки станів та захворювань, які можуть призводити до зниження рівня тромбоцитів у крові. Важливо провести ретельне дослідження для виключення таких можливих причин:

1. Аутоімунні захворювання — наприклад, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, які можуть викликати аутоімунну тромбоцитопенію.
2. Інфекційні захворювання — вірусні інфекції, такі як ВІЛ, гострий вірусний гепатит C або бактеріальні інфекції, наприклад, зараження Helicobacter pylori, можуть призводити до тромбоцитопенії.
3. Лікарсько-індукована тромбоцитопенія — певні лікарські засоби, такі як гепарин, квінін, сульфонаміди та інші, можуть викликати зниження рівня тромбоцитів.
4. Гематологічні захворювання — лейкемія, мієлодиспластичний синдром, апластична анемія та інші захворювання кісткового мозку, які можуть впливати на утворення тромбоцитів.
5. Підвищена руйнація тромбоцитів може відбуватися в результаті наявності антитіл, спрямованих проти тромбоцитів, або механічного пошкодження тромбоцитів, наприклад при штучних серцевих клапанах.
6. Алкоголь та його вплив на кістковий мозок також можуть бути причиною зниження рівня тромбоцитів.
7. Спленомегалія — збільшення селезінки може призвести до збільшеного захоплення та руйнування тромбоцитів.

Ретельний аналіз анамнезу, клінічних симптомів, а також проведення лабораторних та інструментальних досліджень допомагають встановити точну причину тромбоцитопенії та обрати відповідну стратегію лікування.

Діагностична тактика

Діагностична тактика при підозрі на тромбоцитопенію включає стандартизований підхід до дослідження, який починається з базових лабораторних тестів та розширюється залежно від виявлених результатів та клінічних симптомів:

1. Загальний аналіз периферичної крові: це первинне дослідження, де оцінюються основні компоненти крові. Важливо включити мікроскопію мазка крові для оцінки морфології клітин, у тому числі тромбоцитів, та визначення кількості ретикулоцитів, що допоможе визначити кістковомозкову реактивність та наявність активної регенерації еритроцитів.
2. Дослідження на інфекції: тести на наявність антитіл до вірусу гепатиту С, вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) та бактерії Helicobacter pylori. Ці інфекції можуть бути пов’язані з розвитком тромбоцитопенії, тому їх виключення чи підтвердження має важливе значення для подальшої корекції терапевтичного підходу.
3. Додаткові дослідження: вони проводяться у випадках, коли основний аналіз крові показує аномалії або коли клінічні симптоми вказують на можливі інші причини тромбоцитопенії. До них можуть належати аналізи на аутоантитіла, гормони щитоподібної залози, визначення рівня вітамінів та мінералів, додаткові маркери запалення, а також специфічні тести для виявлення інших гематологічних і не лише захворювань.

За допомогою цих підходів можливо систематично виключати різні причини тромбоцитопенії, починаючи з найімовірніших і переходячи до рідкісних, що забезпечує точність діагностики та ефективність подальшого лікування.

Лікування

Лікування тромбоцитопенії залежить від рівня тромбоцитів та клінічних симптомів. При кількості тромбоцитів вище 20 000–30 000/мкл та відсутності проявів геморагічного діатезу, тобто симптомів, пов’язаних із підвищеною кровоточивістю, активне лікування зазвичай не потрібне. У таких випадках переважно призначають спостереження та регулярний моніторинг стану пацієнта, включаючи періодичний контрольний вимір рівня тромбоцитів та оцінку загального стану здоров’я.

Тим не менш навіть при відносно безпечних рівнях тромбоцитів важливо звертати увагу на будь-які нові або симптоми, вираженість яких збільшується, які можуть вказувати на прогресування стану або розвиток нових захворювань. У таких випадках можуть знадобитися додаткове обстеження або початок терапевтичних заходів.

Якщо ж кількість тромбоцитів знижується нижче зазначеного порогу або з’являються клінічні ознаки геморагічного діатезу, необхідно негайно звернутися по медичну допомогу для оцінки та можливого початку лікування, щоб запобігти серйозним ускладненням, пов’язаним з кровотечами.

Лікування першої лінії

Перша лінія лікування тромбоцитопенії може включати підходи, що базуються на застосуванні глюкокортикоїдів (ГК) та управлінні пов’язаними з ними станами:

1. ГК. ГК часто застосовують як першу лінію терапії:

• дексаметазон у дозі 40 мг перорально або внутрішньовенно протягом 4 днів кожні 14 або 28 днів протягом 3–6 циклів. За допомогою цього можна швидко збільшити кількість тромбоцитів;
• преднізон (преднізолон) перорально у дозі 1 мг/кг маси тіла на добу протягом 1–2 тиж. Також можна застосовувати метилпреднізолон у дозі 0,8 мг/кг маси тіла на добу до досягнення рівня тромбоцитів вище 50 000/мкл, після чого дозу поступово знижують.

Мета терапії — не нормалізація рівня тромбоцитів, а досягнення рівня, що забезпечує адекватний гемостаз. Зазвичай лікування ГК припиняють після досягнення цієї мети, в основному не пізніше 3 міс, через ризик побічних ефектів. Якщо при низькій дозі преднізолону (до 10 мг на добу) вдається підтримувати тромбоцити на безпечному рівні, її можна застосовувати довгостроково, особливо якщо спроби відміни препарату призводять до небезпечного зниження рівня тромбоцитів. Для пацієнтів, які отримують ГК понад 3 міс, рекомендується профілактика остеопорозу, включаючи дієтичні добавки/препарати кальцію та вітаміну D.

2. Ерадикаційна терапія при інфекції H. pylori.

У разі підтвердження інфекції H. pylori слід провести ерадикаційну терапію, оскільки ерадикація цієї бактерії може сприяти нормалізації рівня тромбоцитів у інфікованих пацієнтів.

Завжди слід розглядати індивідуальні особливості пацієнта при виборі методу лікування з огляду на можливі побічні ефекти та загальний стан здоров’я.

Терапія другої лінії

Лікування другої лінії тромбоцитопенії, особливо при ІТП, розглядається після неефективності або непереносимості ГК. Розгляд варіантів другої лінії включає індивідуальний підхід, враховуючи безліч факторів, таких як вік пацієнта, його спосіб життя, побажання, коморбідні стани, доступність та вартість методів лікування. Один із таких методів — спленектомія.

Спленектомія. Спленектомія розглядається для пацієнтів з ІТП, які не реагують на лікування ГК протягом 6–12 міс або потребують тривалого застосування ГК для підтримки адекватного рівня тромбоцитів. Процедура може бути ефективною, з ремісією у 66–72% випадків. Однак вона пов’язана з ризиком ускладнень, таких як інфекції та флеботромбоз.

Підготовка до спленектомії 

• Застосування імуноглобулінів: внутрішньовенні імуноглобуліни (ВВІГ) або анти-D імуноглобулін застосовуються для тимчасового підвищення рівня тромбоцитів перед операцією.
• Вакцинація: профілактика інфекцій важлива через підвищений ризик після видалення селезінки. Пацієнтам рекомендується робити щеплення проти Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis та Haemophilus influenzae. Вакцинація повинна бути проведена не пізніше ніж за 2 тиж до спленектомії; якщо це неможливо, то одразу після операції. Повторне щеплення слід проводити кожні 5 років.

При неефективності спленектомії

• Продовження ГК: якщо спленектомія не призводить до стабільної ремісії, слід застосовувати ГК у найнижчій ефективній дозі для підтримки рівня тромбоцитів.
• Перехід на лікарські засоби другої лінії: у випадках, коли при застосуванні спленектомії та ГК немає бажаного результату, можна розглянути інші опції другої лінії, такі як ритуксимаб, тромбопоетинрецепторні агоністи або інші імуносупресивні засоби.

Такий підхід дозволяє максимально індивідуалізувати лікування та мінімізувати ризики, пов’язані з тривалою терапією та оперативним втручанням.

Лікарські засоби другої лінії для лікування тромбоцитопенії є альтернативою для пацієнтів, у яких немає ефективної відповіді на ГК або спленектомію, або коли ці методи лікування протипоказані.

Ось основні опції

1. ВВІГ.

Доза: 1 г/кг маси тіла протягом 1–2 днів. Цей метод може бути особливо ефективним у пацієнтів, які добре реагують на ГК, оскільки ВВІГ можуть посилювати їх дію.

2. Агоністи рецептора тромбопоетину.

Препарати: роміплостим та ельтромбопаг. Ці лікарські засоби стимулюють мегакаріоцити в кістковому мозку для збільшення виробництва тромбоцитів. Вони застосовуються для довгострокового керування рівнем тромбоцитів у пацієнтів із хронічною тромбоцитопенією.

3. Інші імуносупресивні та хіміотерапевтичні засоби.

Ритуксимаб: зазвичай застосовується в дозі 375 мг/м² внутрішньовенно 1 раз на тиждень протягом 4 тиж. Може застосовуватися як монотерапія або поєднано з дексаметазоном.

Циклофосфамід, азатіоприн, циклоспорин, мікофенолату мофетил (ММФ): ці імуносупресивні засоби можуть застосовуватися у випадках, коли інші методи є неефективними або протипоказаними.

Вінкристин, вінбластин: застосовуються в хіміотерапії для зниження аутоімунної активності, що спричиняє руйнування тромбоцитів.

Даназол і дапсон: застосовуються для пригнічення аутоімунної відповіді у випадках, коли стандартні методи є неефективними.

Розгляд вибору терапії

При виборі лікарських засобів другої лінії важливо враховувати низку факторів, таких як толерантність пацієнта до різних препаратів, потенційні побічні ефекти, загальний стан здоров’я, а також доступність та вартість лікування. Обговорення всіх доступних опцій з лікарем допоможе визначити найбільш підходящий план лікування, орієнтований на покращення якості життя та управління станом.

Невідкладні стани

У разі невідкладних станів, пов’язаних з тромбоцитопенією, таких як підготовка до хірургічного втручання, інвазивних діагностичних процедур або після масивної кровотечі, потрібне негайне та інтенсивне лікування для контролю та стабілізації стану пацієнта. Ось ключові підходи до лікування:

1. Метилпреднізолон.

Застосування: внутрішньовенна доза 1 г/добу протягом 3 днів. Метилпреднізолон є сильним ГК, який може швидко збільшити кількість тромбоцитів та зменшує вираженість запалення.

2. ВВІГ.

Застосування: 1 г/кг маси тіла пацієнта на добу протягом 2 днів. За допомогою ВВІГ можна ефективно та швидко підвищити рівень тромбоцитів, блокуючи імунні механізми, що призводять до їх руйнування.

3. Комбіноване лікування.

У випадках небезпечних геморагічних ускладнень можливе одночасне застосування метилпреднізолону та ВВІГ, щоб посилити ефект та швидше стабілізувати рівень тромбоцитів.

4. Трансфузія тромбоцитів.

Застосування: в екстремальних та загрозливих для життя ситуаціях, таких як рясні кровотечі або перед операціями, де ризик кровотечі особливо високий. Трансфузії тромбоцитів, особливо у поєднанні з ВВІГ, можуть бути життєво важливими для забезпечення адекватного гемостазу.

Ці заходи повинні бути застосовані з урахуванням індивідуальних особливостей пацієнта та в ідеалі під наглядом фахівців в умовах стаціонару. Ефективність лікування залежить від швидкості реагування на розвиток геморагічних ускладнень та від точності дози препаратів.

Лікування в період вагітності

При лікуванні тромбоцитопенії у вагітних потрібний особливий підхід, щоб мінімізувати ризики як для матері, так і для дитини. Ось рекомендації для обробки різних рівнів тромбоцитопенії у період вагітності:

1. Дуже низька кількість тромбоцитів (<10 000/мкл).

Застосування ВВІГ: їх зазвичай застосовують для швидкого підвищення рівня тромбоцитів, особливо коли їх кількість критично низька. ВВІГ вважаються безпечними в період вагітності і за їх допомогою можна ефективно запобігти геморагічним ускладненням.

2. Помірно низька кількість тромбоцитів (10 000–30 000/мкл).

Застосування преднізолону: пероральний прийом преднізолону може бути рекомендований для збільшення кількості тромбоцитів. Преднізолон застосовується через його відносну безпеку та ефективність, проте необхідно ретельно контролювати стан як матері, так і плода, оскільки у всіх стероїдів є побічні ефекти.

Рекомендації щодо розродження

Природні пологи: рекомендується, якщо стан тромбоцитопенії керований і не становить загрози для здоров’я матері та дитини. Пологи природним шляхом мають перевагу, оскільки вони пов’язані з меншою кількістю крововтрат та інших ускладнень порівняно з кесаревим розтином.

Кесарів розтин: повинен проводитися тільки за суворими гінекологічними показаннями, такими як нездатність до природних пологів або інші ускладнення, не пов’язані з тромбоцитопенією. При низьких рівнях тромбоцитів та проведенні кесаревого розтину необхідне ретельне керування гемостазом, включаючи можливе застосування ВВІГ або тромбоцитарних трансфузій для забезпечення безпеки процедури.

Ці заходи повинні бути розроблені та проведені з урахуванням усіх аспектів здоров’я вагітної, а рішення про метод розродження та специфіку лікування має ухвалюватися у співпраці з акушером-гінекологом та гематологом.