Нейросифіліс

Содержание

Що таке нейросифіліс?

Нейросифіліс — це форма сифілісу, деструктивне прогресуюче захворювання, що уражує центральну нервову систему (ЦНС). На відміну від первинного, вторинного та третинного сифілісу, нейросифіліс може виникнути у будь-який час після зараження. Бактеріальна нейроінвазія відбувається рано у всіх інфікованих T. pallidum пацієнтів. Дослідження показали, що T. pallidum може визначатися у спинномозковій рідині (СМР) протягом кількох годин після первинного інфікування. При сифілісі можуть уражуватися всі відділи периферичної та центральної нервової системи, її судини та мозкові оболонки.

Нейросифіліс: класифікація

На сьогодні виділяють 5 основних типів нейросифілісу (таблиця). Крім того, нині часто виявляються атипові форми нейросифілісу. Так, можуть діагностуватися швидко прогресуючий психоз, деменція, когнітивні порушення, підгостра сплутаність свідомості. Також можуть фіксуватися енцефаліт, полірадикулонейропатія, манія, екстрапірамідний синдром та синдром кінського хвоста. Ураження органів зору та слуху також можуть виникати на будь-якій стадії інфекції та вважаються формами нейросифілісу.

Нейросифіліс: причини

Т. pallidum — це грамнегативна бактерія спірохета, яка поширюється системно протягом декількох хвилин після первинного інфікування.

Нейросифіліс: як передається?

Зараження переважно відбувається шляхом проникнення спірохети через слизові оболонки та епітеліальні розриви шкіри.

Шляхи зараження: статевий, при переливанні крові та вертикальний. Незахищений секс є основним фактором ризику передачі інфекції, особливо у чоловіків, які мають секс із чоловіками, та у тих, хто інфікований вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). Проникнення T. pallidum у ЦНС відбувається у більшості випадків дуже швидко, але при цьому клінічний або симптоматичний нейросифіліс розвивається лише у малої частини пацієнтів. Природна ерадикація T. pallidum із СМР зумовлена посиленням активності клітинного імунітету макрофагів та хелперних Т-клітин 1-го типу. Ризик розвитку нейросифілісу підвищений у пацієнтів з ВІЛ, особливо у тих, що мають низький рівень CD4+клітин, або встановлений рівень РНК ВІЛ.

Мукополісахаридаза сприяє прикріпленню T. pallidum до клітин хазяїна, викликаючи облітеруючий ендартеріїт та некротичні зміни в термінальних артеріолах. Загальний нейропатологічний процес включає розвиток запального інфільтрату, що складається в основному з лімфоцитів та плазматичних клітин, які зрештою викликають пошкодження нервових клітин і навіть загибель нейронів. Також може відбуватися демієлінізація, як при сухотці спинного мозку, у такому разі процес зачіпає дорсальні корінці і задні стовпи спинного мозку. Також може розвинутися транзиторний або персистуючий менінгіт.

Ранні форми нейросифілісу відзначаються частіше, ніж пізні прояви. Нейросифіліс виявляють у 2 рази частіше у чоловіків, ніж у жінок.

Діагностика нейросифілісу

Важливим є детальний збір анамнезу попереднього діагностованого сифілісу та/або пов’язаних з ним симптомів.

Нейросифіліс: симптоми:

• зміни особистості;
• деменція;
• зниження когнітивних здібностей;
• поведінкові порушення;
• параноя;
• атаксія з порушеннями ходи, втратою координації та рівноваги;
• інсульт;
• порушення зору;
• симптоми з боку сечовивідних шляхів (нетримання сечі, колючий або пронизливий біль);
• головний біль;
• запаморочення;
• втрата слуху;
• судоми.

Нейросифіліс: ознаки, що виявляються під час огляду:

• гіпорефлексія;
• порушення сенсорної сфери із зниженою пропріоцепцією;
• оптичні зміни (зіниці Аргайла Робертсона);
• центральна чи краніальна нейропатія;
• позитивний тест Ромберга;
• суглоб Шарко;
• гіпотонус;
• атрофія зорового нерва.

Психологічні зміни часто є початковим симптомом нейросифілісу, що ідентифікується. Вони можуть розвинутися на будь-якій стадії зараження сифілісом.

Безсимптомний нейросифіліс (рання стадія)

Безсимптомний нейросифіліс є найбільш поширеним типом захворювання і може розвинутися до того, як виявляться будь-які інші симптоми сифілісу. Відмічається у близько ¹/₃ всіх пацієнтів з нейросифілісом.

Для пацієнтів без ВІЛ діагностичним критерієм є СМР із рівнем 5–100 лейкоцитів/мкл або рівнем білка 45–100 мг/дл.

Менінгеальний нейросифіліс (рання стадія)

Ранній нейросифіліс зазвичай уражує судинну систему та мозкові оболонки. Менінгеальний нейросифіліс зазвичай проявляється протягом року після первинного інфікування, хоча може виявлятися протягом кількох років. Можливі ураження черепних нервів, найчастіше VII, потім VIII, VI та II.

Менінгеальний нейросифіліс: симптоми:

• головний біль;
• сплутаність свідомості;
• нудота та блювання;
• скутість шиї;
• світлобоязнь;
• порушення функції черепних нервів;
• судоми.

Можливий розвиток гідроцефалії, сифілітичних гум.

Гуми є пухлиноподібними скупченнями грануляційної тканини, пов’язані з мозковими оболонками. Це одна з найрідкісніших форм ураження нервової системи. Гума може проростати у тверду мозкову оболонку та руйнувати прилеглі кістки черепа. Клінічно поодинокі гуми виявляються як об’ємне утворення, загальномозковими (підвищення внутрішньочерепного тиску, стеноз та оклюзія лікворовивідних шляхів) та локальними симптомами. Останні залежать від розташування гуми.

Менінгеальний нейросифіліс може також виявлятися як гострий менінгіт із гідроцефалією.

Спинний мозок зазвичай не уражується, але при залученні у процес симптоми включають втрату чутливості, біль у спині, м’язову гіпотонію, слабкість нижніх кінцівок та нетримання сечі.

Сифіліс периферичної нервової системи зазвичай проявляється у формі менінгорадикулітів, дистальної полінейропатії.

Менінговаскулярний нейросифіліс (проміжна стадія)

Менінговаскулярний сифіліс визначається як запалення мозкових оболонок з ендартеріїтом. У пацієнтів при цьому підвищений ризик розвитку ранніх інсультів та цереброваскулярної патології. Характеризується розвитком периваскулярного запалення, що призводить до потовщення інтими через підвищену активність фібробластів, адвентиційного фіброзу, запальних змін та інфільтрації ураженої судинної мережі плазматичними клітинами та лімфоцитами. У результаті відбувається звуження просвіту судин, що призводить до ішемії, тромбозу та інфарктів. Симптоми виникають залежно від локалізації та тяжкості судинного порушення та уражених ділянок головного мозку.

Зазвичай він проявляється через 5–12 років після первинної інфекції та становить 10–15% усіх випадків нейросифілісу.

Найчастішим проявом є інсульт в осіб молодого віку. Найчастіше інсульт розвивається в басейні середньої мозкової артерії.

Симптоми, які можуть передувати інсульту, включають головний біль, запаморочення, безсоння, перепади настрою, порушення пам’яті, незначні зміни особистості, спастичну слабкість переважно у нижніх кінцівках, а також втрату чутливості та м’язову атрофію.

Паренхіматозний нейросифіліс (пізня стадія)

Сифілітичний парез (загальний параліч божевільних, паралітична деменція, загальний парез) — патофізіологічно це прогресуючий хронічний менінгоенцефаліт, що уражує лобово-скроневі частки. Хронічне запалення призводить до менінгеального фіброзу, формування церебральних паренхіматозних бляшок у лобовій та тім’яній корі та корковій атрофії із втратою мозкової функції.

Сифілітичний парез нині є рідкісним проявом нейросифілісу. Виявляється як повільно прогресуюча деменція з порушеннями пам’яті, нез’ясовними змінами особистості або психічним розладом, який найчастіше виникає через 15–20 років після першої інфекції, але може і пізніше.

На початкових стадіях пацієнти відзначають головний біль, розлади сну, неуважність, дратівливість, порушення пам’яті. Близькі хворих можуть відзначати порушення поведінки, некритичність, розгальмованість потягів чи байдужість.

Можливі галюцинації, депресивні розлади, сплутаність свідомості, манія, делірій, психоз, неадекватність висловлювань, марення та амнезія. Супутні ознаки можуть включати гіпотонію м’язів обличчя та кінцівок, аномальні рефлекси та тремор.

Пізні прояви — значні порушення індивідуальних особливостей особистості, втрата критичного ставлення до своїх вчинків та загального стану, тремор, дизартрія, нерозбірливість почерку, ейфорія чи байдужість, гіперрефлексія, міоклонічні посмикування, значне погіршення м’язової функції та судоми. На термінальній стадії пацієнт зазвичай прикутий до ліжка, сильно дезорієнтований, кахексичний, можливий розвиток епілептичного статусу.

Ймовірне формування зіниць Аргайла Робертсона — характерні для третинного або пізнього сифілісу і виявляються як зіниці малого діаметра, які звужуються при фокусуванні на близькому об’єкті, але мляво або зовсім не звужуються при дії яскравого світла.

Tabes dorsalis (сифілітичний мієліт)

Tabes dorsalis, або сифілітичний мієліт, виникає внаслідок функціонального руйнування задніх дорсальних стовпів та корінців спинних нервів. Захворювання хронічне, характерний прогресуючий перебіг. Ураження розвивається внаслідок розпаду мієлінової оболонки, вивільнення цитокінів, реактивних окисних агентів та пошкодження нейронів через пряме бактеріальне пошкодження нерва. Найбільш виражено пошкоджуються чутливі нерви задніх дорсальних стовпів та корінців спинних нервів.

Типові симптоми розвиваються через 20–25 років після інфікування. Характерні нескоординована, неврівноважена (атаксична) або човгаюча хода, корінцевий ріжучий або колючий біль, парестезії, гіперестезії, гіпалгезії, анестезії або дизестезії. Характерні міграція табетичного болю, а також повторювані «простріли». На початковому етапі розвитку сифілітичного мієліту біль зазвичай проявляється в ногах, надалі він мігрує по всьому тілу. Найчастіше раннім симптомом є зниження, а потім зникнення сухожильних рефлексів. Шкірні рефлекси зазвичай зберігаються. Внаслідок порушення сухожильних рефлексів знижується м’язовий тонус, розвивається перерозгинання суглобів, що може виникати як при активних, так і пасивних рухах.

Також можливі вісцеральні кризи (періодичні напади сильного болю в епігастрії, що супроводжуються нудотою та блюванням, можуть тривати кілька годин або днів, після пацієнти відзначають відчуття загальної слабкості, втоми; можливі напади болю в ділянці серця, схожі зі стенокардією), а також втрата чутливості до вібрації та пропріоцепції.

У пацієнта можуть відзначатися зіниці Аргайла Робертсона та суглоби Шарко — виявляються локалізованим запаленням суглобів хребта з випотами, ураженням дисків та зв’язок, а також мікропереломами. Згодом це призводить до кіфозу, деформацій хребта, втрати глибоких сухожильних рефлексів, болю, парестезії, сенсорної депривації, спастичності, дисфункції сечового міхура та автономної нервової системи, компресії нервових корінців та руйнування хребта.

Тест Ромберга зазвичай позитивний через втрату пропріоцептивного відчуття.

Очний сифіліс

Може бути уражена будь-яка структура ока. Найчастіше відзначається увеїт (передній, задній або панувеїт). Також можуть розвиватися інтерстиціальний кератит, ретинальний васкуліт, задній плакоїдний хоріоретиніт або оптична нейропатія. У деяких пацієнтів із очним сифілісом може виникати набряк зорового нерва. Іноді може відзначатися фіксована зіниця через спайки, що утворюються між райдужною оболонкою і передньою лінзою.

Симптоми, як правило, неспецифічні, але можуть включати втрату гостроти зору, біль в очах, збільшення плям перед очима, відчуття мерехтіння світла і світлобоязні. Нелікований очний сифіліс може призвести до сліпоти. Очний сифіліс, як і нейросифіліс загалом, частіше діагностується у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Отосифіліс (слуховий сифіліс) зазвичай проявляється сенсоневральною одно- або двосторонньою втратою слуху, запамороченням, порушеннями ходи, втратою рівноваги та шумом у вухах. Можлива кондуктивна втрата слуху.

Типові симптоми нейросифілісу у новонароджених можуть включати судоми, параліч черепних нервів та церебральні інфаркти.

Додаткові методи обстеження

Діагностика нейросифілісу базується на поєднанні клінічних даних, симптомів, історії, візуалізації, серологічного тестування та результатів аналізу СМР.

Нейросифіліс не діагностують остаточно без дослідження СМР, водночас лікування може бути рекомендоване за відсутності дослідження ліквору (наприклад через відмову хворого від люмбальної пункції).

При нейросифілісі зазвичай відзначаються позитивні результати серологічних аналізів крові та СМР.

Нетрепонемні тести — мікрореакція преципітації з кардіоліпідним антигеном — реакція Вассермана, лабораторні дослідження венеричних захворювань (VDRL) та швидкі тести плазмового реагіну (RPR). Аналіз СМР VDRL, за оцінками експертів, є найдостовірнішим тестом на нейросифіліс. Нетрепонемне тестування застосовується для відстеження прогресування захворювання та відповіді на терапію.

Тестування на трепонеми (трепонемні тести) включає флуоресцентну абсорбцію трепонемних антитіл (FTA-ABS), аналіз аглютинації частинок T. pallidum (TPPA), аналіз гемаглютинації T. pallidum (TPHA) та імуноферментний аналіз (ІФА). Вони, як правило, позитивні протягом життя, тому їх не можна застосовувати для моніторингу перебігу захворювання та оцінки лікування.

Тестування методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) не рекомендується для виявлення нейросифілісу.

Цитологічний аналіз СМР: при нейросифілісі відзначається підвищена кількість лейкоцитів у СМР 20 клітин/мкл або більше (норма ≤5 лейкоцитів/мкл). У пацієнтів з ВІЛ підвищена кількість лейкоцитів у СМР може визначатися незалежно від наявності нейросифілісу, особливо якщо вони не отримують антиретровірусної терапії.

Нейросифіліс: магнітно-резонансна томографія (МРТ)

Нейросифіліс на МРТ часто проявляється неспецифічними змінами. Найчастіше виявляються лобова та скронево-тім’яна атрофія, ознаки перенесених інфарктів головного мозку. При прогресивному паралічі виявляють виражену атрофію речовини головного мозку, розширення борозен, стоншення звивин, а також замісну внутрішню та зовнішню гідроцефалію.

Нейросифіліс: лікування

Пеніцилін G рекомендується для лікування всіх стадій нейросифілісу. Він виявляється в лікворі протягом як мінімум 12 год після введення.

Скільки лікується нейросифіліс? Курс лікування має становити щонайменше 7 днів, зазвичай рекомендується 10–14 днів. При третинному сифілісі може бути рекомендований триваліший курс.

Найчастіше рекомендується стаціонарне лікування.

Глюкокортикостероїди не рекомендуються при лікуванні нейросифілісу.

Нейросифіліс: протокол лікування

Пеніцилін G 3–4 млн МО внутрішньовенно кожні 4 год протягом 10–14 днів або пеніцилін G 24 млн МО щодня у вигляді безперервної внутрішньовенної інфузії протягом 10–14 днів. Або прокаїн пеніцилін G 2,4 млн МО внутрішньом’язово щодня плюс пробенецид 500 мг перорально 4 рази на добу протягом 10–14 днів.

Як лікувати нейросифіліс при алергії на пеніцилін?

Слід розглянути можливість проведення шкірної проби для підтвердження алергії на пеніцилін, за винятком пацієнтів з відомим анамнезом анафілаксії або надзвичайно тяжкими алергічними реакціями на пеніцилін, такими як синдром Стівенса — Джонсона.

Якщо результат шкірної проби є негативним, можна провести пероральну пробу з амоксициліном.

Якщо результат шкірної проби позитивний, слід розглянути можливість консультації з алергологом для десенсибілізації до пеніциліну.

Якщо десенсибілізація до пеніциліну неможлива або недоцільна, як альтернативна терапія рекомендується цефтріаксон, оскільки він добре проникає через гематоенцефалічний бар’єр і чинить бактерицидну дію на T. pallidum при низьких концентраціях. Алергічна перехресна реактивність із пеніциліном дуже низька. Можна провести шкірну пробу з цефтріаксоном для підтвердження безпеки в осіб із надзвичайно високим ризиком алергії.

Рекомендована доза цефтріаксону становить 2 г внутрішньовенно або внутрішньом’язово щодня протягом 10–14 днів.

Доксициклін (100 мг перорально, 2 рази на добу) або тетрациклін (400 мг перорально, 2 рази на добу) протягом 4 тиж також можуть бути рекомендовані при алергії на пеніцилін для ВІЛ-негативних пацієнтів із раннім сифілісом, за винятком вагітності.

Азитроміцин на сьогодні не рекомендується через високий ризик резистентності.

При психіатричних симптомах нейросифілісу застосовуються оланзапін, вальпроат та кветіапін. Габапентин застосовується при вісцеральних кризах та лікуванні болю.

Подальше спостереження за ефективністю лікування зазвичай визначається та відстежується за допомогою послідовних аналізів сироватки VDRL або RPR, які рекомендуються всім пацієнтам з нейросифілісом через 3; 6; 9; 12; 18 та 24 міс після терапії. Зниження титрів цих тестів у 4 рази чи більше свідчить про успішне лікування.

При збереженні патологічних змін СМР через 2 роки слід розглянути можливість повторного лікування.

Нормалізація СМР займає більше часу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.

Через сильний зв’язок з ВІЛ та вищою частотою зареєстрованих рецидивів ВІЛ-позитивні пацієнти з нейросифілісом повинні щорічно проходити повторні серологічні тести на сифіліс.

Для лікування хребта Шарко можуть бути рекомендовані симптоматичне лікування, спондилодез, імплантація стабілізуючих стрижнів, постільний режим та ортопедичні корсети.

Диференційна діагностика

• Гострий базальний менінгіт іншої етіології.
• Туберкульозний менінгіт.
• Гострі психіатричні захворювання.
• Пухлини головного мозку.
• Абсцес головного мозку.
• Лікарська токсичність.
• Порушення електролітного балансу.
• Герпетичний енцефаліт.
• Розсіяний склероз.
• Підгостра комбінована дегенерація спинного мозку (зазвичай вторинна по відношенню до дефіциту вітаміну В₁₂).
• Субарахноїдальний крововилив.
• Енцефалопатія Верніке.

Нейросифіліс: прогноз

Прогноз при нейросифілісі насамперед залежить від його форми, локалізації уражень та своєчасності початку лікування. Зазвичай при ранньому нейросифілісі при своєчасному лікуванні відзначається повне одужання. При менінговаскулярному захворюванні, сифілітичному парезі або синдромі Шарко на фоні лікування можливе покращення стану, але не повне одужання. Вогнищеві симптоми, що зберігаються після першого курсу лікування, зазвичай є незворотними.

Ускладнення

• Стійкий параліч.
• Деменція.
• Спінальна дегенерація.
• Летальний наслідок.
• Сліпота.
• Глухота.
• Реакція Яриша — Герксгеймера (первинний негайний побічний ефект лікування, пов’язаний з раптовим вивільненням ендотоксинів з лізуючих спірохет і проявляється лихоманкою, ознобом, міалгіями, синусовою тахікардією, головним болем та вазодилатацією з артеріальною гіпотензією). Реакція зазвичай починається в перші 2–6 год після прийому антибіотика і зникає протягом 12–24 год).