Нефробластома (пухлина Вільмса — ПВ) — це поширений рак нирки, який діагностують у дітей. ПВ зазвичай виявляють у дітей віком до 5 років, середній вік встановлення діагнозу становить 3,5 року.

У дівчаток ймовірність розвитку ПВ трохи вища, ніж у хлопчиків. Нефробластому частіше діагностують у африканців та афроамериканців, рідше — у жителів Східної Азії.

ПВ пов’язана з низкою специфічних синдромів, включно з синдромом WAGR (Wilms tumor, aniridia, genitourinary anomalies, and range of developmental delays). У синдром WAGR входить нефробластома, аніридія, аномалії сечостатевої системи та розумова відсталість. У дітей із синдромом WAGR ймовірність розвитку нефробластоми становить 50/50.

Інший синдром, пов’язаний з нефробластомою, — це синдром Дениса — Драша (чоловічий псевдогермафродитизм та прогресуюча ниркова недостатність, що починає розвиватися в дитячому віці). Захворювання нирок у новонароджених та дітей грудного віку починається з простої протеїнурії, яка поступово прогресує до нефротичного синдрому і зрештою до ниркової недостатності. У 90% всіх хворих розвинеться нефробластома.

Інші синдроми, іноді пов’язані з ПВ, включають синдроми Беквіта — Відемана, Сотоса, Перлмана, Едвардса (трисомію за 18-ю хромосомою), Фрейзера, Блума, Лі — Фраумені та Сімпсона — Голабі — Бемеля.

Нефробластома у хлопчиків може також проявлятися крипторхізмом, варикоцеле або гіпоспадією, і близько 10% всіх уражених дівчаток мають вроджені аномалії матки. Непоодинокі інші вроджені аномалії нирок, такі як дуплікація та ектопія нирки.

Виявлення перилобарних нефрогенних елементів у дітей віком до року пов’язані з вираженим підвищенням у них ризику розвитку контралатеральної нефробластоми.

Причини нефробластоми

Причина розвитку нефробластоми точно не відома, але вважається, що вона зумовлена генетичними змінами, пов’язаними з нормальним ембріологічним розвитком сечостатевого тракту. Деякі з генетичних маркерів, пов’язаних з нефробластомою, включають зміни генів WT1, CTNNB1 і WTX, які виявлені у близько ¹/₃ всіх випадків ПВ. Інші гени, пов’язані з нефробластомою, включають TP53 та MYNC. Найгірший прогноз пов’язаний зі зміною гена TP53 та втратою гетерозиготності хромосом 1p, 1q, 11p15 та 16q.

Лише у близько 1% всіх пацієнтів з нефробластомою мають родича з цим захворюванням, який зазвичай не є батьком.

Вважається, що нефробластома розвивається з персистуючої метанефральної тканини або нефрогенних залишків. Вони можуть розвиватися у 1% всіх нирок у дітей, але зазвичай регресують у дитинстві. Ці аномальні метанефральні клітини відмічають у 100% всіх випадків білатеральних нефробластом і лише у 35% односторонніх нефробластом.

Гемігіпертрофія та аніридія, а також різні урологічні захворювання, такі як крипторхізм, підковоподібна нирка та гіпоспадія, пов’язані зі злоякісним новоутворенням, хоча малоймовірно, що вони відіграють будь-яку роль у реальному канцерогенезі.

Двостороння патологія становить лише близько 5% всіх пацієнтів з ПВ і найчастіше її виявляють у дівчаток.

Стадії нефробластоми

Стадія I — пухлина локалізується всередині нирки без будь-яких розривів або виходу за межі капсули нирки та інвазії в судини. На цю стадію припадає 40–45% усіх випадків ПВ.

Стадія II — пухлина, яка певною мірою проростає за межі нирки, наприклад, в оточуючу жирову тканину. Зазвичай пухлина видаляється повністю хірургічним шляхом, результати дослідження регіонарних лімфатичних вузлів негативні. Близько 20% всіх ПВ знаходяться в цій стадії.

Стадія III становить близько 20–25% всіх ПВ і вказує на пухлину, яку неможливо повністю видалити хірургічним шляхом, наприклад:

• онкопатологія поширюється на регіонарні лімфатичні вузли;
• пухлина проростає у прилеглі життєво важливі структури, тому її неможливо повністю видалити хірургічним шляхом;
• в очеревині виявляються метастази;
• ракові клітини випадково пролилися в черевну порожнину під час операції;
• новоутворення видалено окремими шматочками хірургічним шляхом;
• перед хірургічним видаленням проведено ниркову біопсію пухлини.

Стадія IV — пухлини, які поширилися через судинну систему на віддалені органи (легені, печінку, головний мозок чи кістки) або віддалені лімфатичні вузли. На їх частку припадає близько 10% всіх ПВ.

Стадія V — це ті випадки, коли на момент початкового діагнозу обидві нирки уражені пухлиною. Близько 5% всіх ПВ становлять цю стадію.

Переглянута класифікація пухлин нирок у дітей SIOP (2001)

До новоутворень низького ризику належать:

• частково диференційована кістозна нефробластома;
• повністю диференційована нефробластома.

До пухлин проміжного ризику належать нефробластоми:

• епітеліального типу;
• стромального типу;
• змішаного типу;
• регресивного типу;
• з осередковою анаплазією.

До онкопатології підвищеного ризику належать:

• нефробластома бластематозного типу;
• нефробластома з дифузною анаплазією;
• світлоклітинна саркома нирки;
• рабдоїдна пухлина нирки (Illade L. et al., 2018).

Симптоми нефробластоми

ПВ зазвичай проявляється як безсимптомне утворення в черевній порожнині.

Іноді нефробластома проявляється:

• болем у животі;
• здуттям живота;
• макрогематурією;
• інфекцією сечовивідних шляхів;
• варикоцеле;
• артеріальною гіпертензією або гіпотензією (у ¹/₃ хворих на ПВ діагностуватиметься артеріальна гіпертензія. Артеріальний тиск нормалізується після нефректомії);
• гіпертермією;
• анемією;
• якщо у хворого виявлено метастази в легені, може розвинутися задишка або тахіпное.

Діагностика нефробластоми

Для діагностики нефробластоми рекомендовано:

• загальний аналіз крові (для виявлення анемії);
• біохімічний аналіз крові;
• загальний аналіз сечі;
• коагулограма;
• цитогенетичне дослідження на наявність делеції 1p та 16q.

Інструментальні методи дослідження:

• ультразвукове дослідження (УЗД) нирок — дає інформацію про орган, поширення ниркової та нижньої порожнистої вени або сечовивідної системи, контралатеральної нирки та пов’язаних з нею урогенітальних аномалій, а також лікар може виявити метастази в печінку або лімфатичні вузли;
• рентгенографія грудної клітки (для виявлення метастазів);
• комп’ютерна томографія (КТ) черевної порожнини та грудної клітки;
• магнітно-резонансна томографія (МРТ) черевної порожнини.

При огляді лікар може виявити безболісне велике утворення на боці, яке не переміщається при диханні, на відміну від спленомегалії (Illade L. et al., 2018).

Біопсія не рекомендується, за винятком деяких випадків, оскільки біопсія підвищує стадію пухлини до стадії III, на якій необхідно проводити променеву (ПТ) та хіміотерапію (ХТ).

Лікування нефробластоми

Терапією ПВ є виконання нефректомії з наступною системною ХТ, але в деяких протоколах спочатку починається ХТ, а потім виконується нефректомія (рекомендації National Wilms Tumor Study Group — NWTSG/Children’s Oncology Group — COG та The International Society of Paediatric Oncology — SIOP). Після нефректомії хірургам необхідно взяти зразки з лімфатичних вузлів навколо аорти для визначення стадії захворювання.

Відмінності між протоколами лікування COG та SIOP

Хірургічне втручання

Рекомендації COG:

• проведення первинної операції перед ХТ;
• при резектабельних пухлинах не проводиться передопераційна чи інтраопераційна біопсія;
• радикальна нефректомія та забір лімфатичних вузлів виконуються через трансабдомінальний розріз;
• щоб уникнути поширення пухлини, можна виконати резекцію єдиним блоком;
• слід розглянути можливість резекції первинної пухлини нирки, навіть якщо захворювання знаходиться на IV стадії (зазвичай метастази в легені); хірургічне втручання зі збереженням нирки не рекомендується, за винятком у дітей з єдиною ниркою, схильністю до двосторонніх пухлин, підковоподібної нирки або немовлят із синдромами Дені — Драша чи Фрейзера (для відстрочення необхідності діалізу).

Рекомендації SIOP:

• виконувати радикальну нефректомію при новоутворенні після передопераційної ХТ;
• відбір лімфатичних вузлів важливий для встановлення стадії, а для точного її встановлення необхідний відбір 7 локорегіонарних лімфатичних вузлів;
• нефронозберігаюча хірургія застосовується при несиндромальних односторонніх ОВ, наприклад, при невеликому обсязі пухлини (<300 мл) та очікуванні значної залишкової функції нирок у хворих, у яких ніколи не виявляли ураження лімфатичних вузлів.

Передопераційна ХТ

Рекомендації COG:

• хірургічне втручання як початкова терапія перед ХТ;
• передопераційна ХТ показана лише при неоперабельній ПВ; у хворого з єдиною ниркою; при синхронній двосторонній пухлині; наявності пухлинного тромбу в нижній порожнистій вені, що поширюється вище рівня печінкових вен; пухлини, що переходить на прилеглі структури, при видаленні якої потрібне видалення інших органів, таких як селезінка, підшлункова залоза або товста кишка, і при великих метастазах у легені;
• передопераційна ХТ має 4 режими. Агентами для ХТ зазвичай є доксорубіцин з дактиноміцином та вінкристином; якщо є анапластична гістологія, ХТ включає режим I.

Опис схеми ХТ:

Схема EE-4A — вінкристин, дактиноміцин • 18 тиж після нефректомії;

Схема DD-4A — вінкристин, дактиноміцин, доксорубіцин • 24 тиж, вихідна нефректомія або біопсія з наступною нефректомією;

Схема I — вінкрістин, доксорубіцин, циклофосфамід, етопозид • 24 тиж після нефректомії;

Схема М — вінкристин, дактиноміцин, доксорубіцин, циклофосфамід та етопозид з наступною ХТ.

Рекомендації SIOP:

• передопераційна ХТ усім пацієнтам після встановлення діагнозу;
• пацієнтам з односторонньою локалізованою пухлиною призначають 4-тижневе попереднє лікування вінкристином (щотижня) та дактиноміцином (1 раз на 2 тиж);
• пацієнтам із двосторонніми пухлинами рекомендується вінкристин + дактиноміцин протягом не довше 9–12 тиж (деяким пацієнтам для посилення ефекту додають доксорубіцин);
• пацієнтам з метастазами призначається схема, що включає вінкристин + дактиноміцин протягом 6 тиж (як зазначено вище) та доксорубіцин на 1-й та 5-й тиж.

Післяопераційна ХТ

Рекомендації COG:

• регулярно проводити післяопераційну ХТ у всіх хворих з нефробластомою, за винятком пацієнтів з дуже низьким ризиком: дитина віком до 2 років при встановленні діагнозу з І стадією сприятливої гістології — взята проба пухлини масою <550 г та підтверджено негативні результати в лімфатичних вузлах.

Рекомендації SIOP:

• післяопераційна ХТ всім пацієнтам з ПВ за винятком пацієнтів із пухлиною І стадії низького ризику.

Післяопераційне опромінення

Рекомендації COG — післяопераційне опромінення ложа пухлини всім пацієнтам із пухлиною III стадії.

Рекомендації SIOP — проводити всю черевну ХТ хворим з гістологічними пухлинами середнього або підвищеного ризику з великим передопераційним або інтраопераційним розривом пухлини або макроскопічними перитонеальними відкладеннями. ХТ легень показана при метастазах у легені, за відсутності повної відповіді до 10 тиж після операції. Пацієнти з повною відповіддю після індукційної ХТ з хірургічним втручанням або без неї не потребують ХТ легень. Пацієнтам із життєздатними метастазами під час операції або результатами гістологічного аналізу підвищеного ризику потрібна ХТ легень. Опромінення легені рекомендується пацієнтам, які не отримували опромінення легень під час лікування першої лінії незалежно від результатів гістологічного дослідження (Wang J. et al., 2019).

Дітям із двостороннім захворюванням негайну нефректомію не виконують. Деякі експерти намагаються використовувати високі дози ХТ, щоб убити пухлинні клітини, і сподіваються врятувати нирку. При двосторонній (білатеральній) нефректомії негайно потрібне виконання діалізу. У процесі виконання повторних біопсій потрібно визначити, чи реагує пухлина на терапію. В окремих випадках може бути виконана нефронозберігаюча операція.

Під час терапії нефробластоми у пацієнта може розвинутися печінкова венооклюзійна хвороба. Вона характеризується болем у правому підребер’ї, жовтяницею, асцитом, збільшенням маси тіла та/або гепатомегалією. Лікування венооклюзійних захворювань печінки в основному підтримувальне.

Прогноз нефробластоми

Пацієнти, у яких діагностують рецидив після початкової комбінованої терапії, зазвичай мають більш несприятливий прогноз, ніж пацієнти, у яких нещодавно виявлено ПВ.

Прогноз залежить від стадії пухлини та результатів гістологічного аналізу. Виживаність при сприятливому результаті становить 99–86%, а при несприятливому — коливається в межах 84–38% залежно від стадії.

Термінальна стадія ниркової недостатності розвивається у близько 1% всіх пацієнтів внаслідок метахронних двосторонніх пухлин.

Найбільш несприятливий прогноз пацієнта при нефробластомі пов’язаний із такими характеристиками:

• анапластична гістологія пухлин ІІ–ІV стадій;
• дифузна анаплазія;
• втрата гетерозиготності за хромосомами 1p, 1q, 11p15 та 16q або наявність TP53;
• більш висока густина позитивних лімфатичних вузлів;
• великий розмір пухлини.

Навіть невеликі осередки новоутворення можуть мати найгірший прогноз через стійкість до ХТ (Leslie S.W. et al., 2023).