Хлорома (мієлоїдна саркома — МС) — це солідна пухлина, що складається з масоподібної екстрамедулярної проліферації примітивних клітин мієлоїдного ряду, що викликає стирання архітектури нативної тканини. МС може являти собою бластну фазу хронічних мієлопроліферативних новоутворень (МПН) та мієлодиспластичного синдрому.

МС можна діагностувати у хворих на гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ), але може відмічатися і у хворих без лейкозу.

Перший випадок хлороми діагностував британський лікар A. Burns (А. Бернс) у 1811 р. у своїх спостереженнях з хірургічної анатомії голови та шиї. Пізніше, в 1853 р., John King (Джон Кінг) ввів термін «хлорома», оскільки пухлина часто мала зелений відтінок через наявність ферменту мієлопероксидази. Однак зазначено, що до ¹/₃ цих пухлин можуть бути білими чи сірими. Отже, Jakov Rappaport (Яков Раппапорт) запропонував термін «гранулоцитарний», який є кращим і використовується взаємозамінно з «хлоромою». Згідно з результатами дослідження на сьогодні більш точний термін для позначення хлороми — «екстрамедулярна пухлина гострого мієлолейкозу» (ЕПГМ) (extramedullary acute myeloid leukemia tumor — eAML).

МС може розвинутися у осіб будь-якого віку. Близько 60% усіх випадків діагностують у дітей віком до 15 років без певної гендерної схильності. У близько 75–90% пацієнтів з ізольованим МС розвивається метахронний інтрамедулярний ГМЛ із середнім латентним періодом 4–12 міс (Shallis R.M. et al., 2021).

Діагноз МС складний і ґрунтується на гістопатології, імуногістохімії та візуалізації. Найбільш частими місцями ураження при МС є лімфатичні вузли, шкіра, м’які тканини, шлунково-кишковий тракт, кістки та яєчка (Amri R.A. et al., 2023).

Причини МС

Точний механізм розвитку МС невідомий. У разі наявності МС мієлоїдні клітини стають раковими. Відбувається генетична мутація, внаслідок якої мієлоїдні клітини стають незрілими лейкоцитами (мієлобластами). Ці клітини перетворюються на пухлину, яка може утворитися в будь-якому місці тіла, ушкоджуючи прилеглі тканини.

Патогенез МС пов’язаний з аберантністю молекул клітинної адгезії, хемокінових рецепторів/лігандів та передачі сигналів RAS-MAPK/ERK.

Відповідно до патофізіології взаємодії хемокіни та хемокінові рецептори беруть участь у міграції лейкозних клітин у шкіру. Матриксні металопротеїнази та інтегрин залучені у міграцію лейкозних клітин та порушення гематоенцефалічного бар’єру. Раніше повідомлялося, що CXCR4, CXCL12 та CD56 пов’язані з певними ділянками МС, що не підтверджено пізнішим дослідженням.

Чинники ризику розвитку МС:

• ГМЛ в анамнезі або споріднена лейкемія;
• ГМЛ у стадії ремісії;
• хронічний мієлолейкоз (ХМЛ);
• МПН;
• мієлодиспластичний синдром.

Симптоми МС

Клінічний перебіг захворювання залежить від розміру та локалізації МС.

МС зазвичай має безсимптомний перебіг (близько 50% усіх випадків захворювання) або може мати неспецифічні прояви, пов’язані з мас-ефектом, органною дисфункцією чи болем в ураженій ділянці.

Залежно від локалізації пухлини у пацієнта відмічається різна клінічна картина. Поширені місця первісного прояву МС:

• центральна нервова система (ЦНС) — 4–34%;
• орбіта — 7–88%;
• лімфатичні вузли — 7–88%;
• легені — 1–41%;
• медіастинум — 3–7%;
• кістки — 6–20%;
• абдомінальна порожнина — 4–10%;
• м’які тканини — 20–30%;
• шкіра — 1–40%;
• кілька місць прояву МС — 5–31% (Zorn K.E. et al., 2023).

Симптоми при МС з боку:

• шкіри — проявляється у вигляді щільних папулонодулярних уражень, які можуть бути одиночними або множинними. Вони можуть бути болісними та помилково прийняті за абсцеси або жировий некроз, особливо на тлі імуносупресії;
• голови — ураження очниці може бути одно- або двостороннім та може призвести до екзофтальму, венозного застою або сліпоти;
• ЦНС — головний біль, нудота, блювання, судоми, набряк шкіри голови;
• сечових шляхів — може виявлятися болем у животі, гематурією чи гідронефрозом (Radiol B.J. et al., 2017).

Пухлини, що знаходяться у шлунково-кишковому тракті, можуть виявлятися:

• з боку шлунку: епігастралгією, кровотечею, перфорацією;
• з боку тонкої кишки: рецидивним болем у животі, субоклюзійними епізодами, хронічною діареєю;
• з боку товстої кишки: імітацією колоректального раку.

Діагностика МС

Для діагностики МС рекомендовано:

• ультразвукове дослідження (УЗД) — доцільно для оцінки поверхневих структур, таких як шкіра, яєчка, або під час  моніторингу уражень черевної порожнини;
• ендоскопічне дослідження кишечнику — на наявність поліпоїдних пухлин, екзофітної маси, стенозів та виразок;
• комп’ютерна томографія (КТ) — краніо-спінальні ураження є гіперщільними на КТ без контрастування та діагностується інтенсивне гомогенне посилення на КТ із контрастуванням. Ураження внутрішніх органів черевної порожнини та орбіти часто бувають гіподенсивними та їх вираженість незначно збільшується. При МС кишечнику ураження виявляються як внутрішньопросвітні або екзофітні поліповидні маси, потовщення стінки кишки або комбінація цих проявів. Характер збільшення вираженості цих уражень варіює. Лейкемічне ураження самої кишки при КТ неможливо диференціювати від лімфоми або інших неопластичних станів, або запальних захворювань кишечнику;
• магнітно-резонансна томографія (МРТ) рекомендована для оцінки уражень краніоспінального та скелетно-м’язового апарату. На МРТ МС — ізо-/гіпоінтенсивна на Т₁— і трохи гіперінтенсивна на Т₂-зважених зображеннях;
• позитронно-емісійна томографія (ПЕТ)/КТ із фтором-18 флудезоксиглюкозою (18F-ФДГ) та галієм-67 — для виявлення поширеності МС та оцінки відповіді після хіміотерапії. При скануванні з 18F-ФДГ-ПЕТ/КТ та галієм-67 МС проявляє активне поглинання. 18F-ФДГ-ПЕТ потрібна у процесі планування променевої терапії.

Незважаючи на всі методи візуалізації, результати УЗД, КТ, МРТ або 18F-ФДГ-ПЕТ залишаються загальними, не відрізняються від інших злоякісних новоутворень і часто помилково приймаються за лімфому, набагато більш поширену гематологічну злоякісну пухлину (Radiol B.J. et al., 2017).

Згідно з результатами дослідження для встановлення остаточного діагнозу МС необхідно провести пацієнтові лабораторні дослідження щодо мінімальної панелі імуногістохімічних маркерів: CD68, CD43, лізоцим, CD33, CD34 та CD117 (Hernández E.M.P. et al., 2020).

Дослідження флуоресцентної гібридизації in situ та аналіз мутацій слід проводити на зразках, фіксованих формаліном та залитих у парафін.

Встановлення діагнозу:

• «первинна МС (de novo)» — раніше не було діагнозу мієлоїдного новоутворення або ГМЛ;
• «вторинна МС» — супутній або раніше встановлено діагноз мієлоїдного новоутворення або ГМЛ;
• «ізольована МС» — первинна або вторинна МС без ураження кісткового мозку (Amri R.A. et al., 2023).

Молекулярно-цитогенетичний опис МС:

• у близько 50% усіх випадків МС фіксуються цитогенетичні аномалії;
• іноді можна діагностувати розбіжності з каріотипом, отриманим з відповідного кісткового мозку, що може вказувати на клональну еволюцію;
• цитогенетичні та молекулярні аномалії, що діагностують при МС, аналогічні тим, що виявляють при ГМЛ;
• загальні транслокації включають t(8;21)(q22;q22) RUNX1-RUNX1T1 та inv(16)(p13.1q22) CBFB-MYH11;
• складний каріотип можна діагностувати за вторинної МС;
• загальні мутації включають NRAS, NPM1, FLT3-ITD, KRAS та IDH2, рідко — мутації JAK2 V617F;
• можна діагностувати злиття BCR-ABL1, яке може вказувати на прогрес захворювання ХМЛ.

Диференційна діагностика МС

Лімфобластна лімфома:

• можна фіксувати схожу бластоподібну морфологію;
• для диференціації важливо враховувати імунофенотипування;
• позитивний результат на маркери лінії Т- або В-клітин; зазвичай позитивний на TdT.

Лімфома Беркітта:

• зазвичай має яскраво виражений вигляд зоряного піднебіння, хоча така характеристика не зовсім специфічна;
• позитивний результат на маркери лінії В-клітин, а не на мієлоїдні маркери;
• відмічається реорганізація MYC.

Дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома:

• переважно великі клітини; бластоїдні цитологічні ознаки менш ймовірні;
• позитивний результат на маркери лінії В-клітин, а не на мієлоїдні маркери.

Гістіоцитарна саркома:

• диференційний діагноз може бути дуже складним через значне перекриття імунофенотипових особливостей;
• менш ймовірний прояв ураження кісткового мозку.

Некровотворна пухлина:

• використовувані маркери для скринінгу включають цитокератин, CD45 та S100.

Екстрамедулярне кровотворення:

• часто діагностують у хворих з МПН.

Бластне плазмоцитоїдне новоутворення дендритних клітин:

• гетерогенна морфологія, але зазвичай діагностується бластоїдна морфологія;
• часто діагностують на екстрамедулярних ділянках, таких як шкіра;
• позитивні: CD4, CD123, HLA-DR, TCL1, CD56 (часто), BDCA2/CD303 (часто);
• негативні: CD3, CD19, мієлопероксидаза.

Лікування МС

Немає універсального консенсусу щодо терапії. Стратегії лікування можуть залежати від проявів захворювання (початковий стан чи рецидив).

Лікування включає системну хіміотерапію, місцеву терапію (хірургію та променеву терапію), трансплантацію кісткового мозку та таргетну терапію (Amri R.A. et al., 2023). МС, обмежений однією або декількома ділянками, часто лікується за допомогою променевої терапії, щоб знизити ймовірність розвитку рецидивів та покращити загальну виживаність (Hernández E.M.P. et al., 2020).

Згідно з результатами дослідження для променевої терапії МС високоефективним діапазоном доз є 10–30 Гр протягом 1–3 тиж.

Для лікування МС рекомендовано виконання хіміотерапії:

• CPX-351 (ліпосомальний склад цитарабіну і даунорубіцину у фіксованому молярному співвідношенні 5:1);
• інгібітори кіназ — сорафеніб, мідостаурин і гілтеритиніб, івосиденіб і еназиденіб;
• венетоклакс;
• гласдегіб (Loscocco G.G. et al., 2023).

Вибір постремісійної терапії, включно з алогенною трансплантацією гемопоетичних клітин, зазвичай визначається рівнем ризику розвитку інтрамедулярного захворювання.

Лікування ізольованої МС має бути індивідуалізоване залежно від характеристик пацієнта, а також локалізації МС та цитогенетичних/молекулярних особливостей. При ізольованій МС системна хіміотерапія знижує прогресування ГМЛ та підвищує загальну виживаність (Shallis R.M. et al., 2021)

Хірургічне втручання може розглядатися перед системним лікуванням, коли потрібне швидке зменшення обсягу або для підтвердження діагнозу. Трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин також слід розглядати у рецидивних або рефрактерних пацієнтів або навіть як консолідуюче лікування.

Прогноз МС

У середньому медіана виживаності після встановлення діагнозу МС становить 7,5 міс. Прогноз не залежить від віку, статі чи основного мієлопроліферативного/мієлодиспластичного стану. Прогноз також не зумовлений місцем ураження тіла (Radiol B.J. et al., 2017).