Гепатоцелюлярна карцинома (ГЦК) — первинна пухлина печінки. ГЦК діагностується у близько 85% пацієнтів із діагнозом цирозу печінки.

ГЦК на сьогодні є п’ятою за поширеністю причиною раку в усьому світі. 5-річне виживання при діагностиці ГЦК становить 18% і посідає 2-ге місце після раку підшлункової залози (Vogel A. et al., 2022).

До значних факторів ризику розвитку ГЦК належать вірусний гепатит (гепатит В та гепатит С), алкогольна хвороба печінки (АХП) та неалкогольний стеатогепатит печінки (НАСГП)/неалкогольна жирова хвороба печінки (НЖХП). Щорічна захворюваність на ГЦК у хворих на цироз печінки (ЦП) становить 2–4%.

Класифікація ГЦК

Класифікація раку печінки Барселонської клініки (Barcelona Clinic Liver Cancer classification — BCLC) виділяє 5 стадій гепатоцелюлярної карциноми (0, A, B, C і D):

• найраніша стадія (0): діагностується 1 пухлина менше 2 см без судинної інвазії та сателітних пухлинних вогнищ; у хворих немає порушень з боку здоров’я за шкалою функціонального стану (Eastern Cooperative Oncology Group — ECOG-0), функція печінки збережена (клас А за класифікацією Чайлда — П’ю);
• рання стадія (А): 1 пухлина більше 2 см або 3 вузли менше 3 см, ECOG 0 та клас А або В за класифікацією Чайлда — П’ю;
• проміжна стадія (В): багатовогнищеві безсимптомні пухлини без ознак інвазії;
• пізня стадія (С): симптоматична пухлина, ECOG 1-2; макросудинна (сегментарна або портальна) інвазія або позапечінкове поширення (ураження лімфовузлів або метастази);
• термінальна стадія (D): у хворих на ECOG 3–4.

Система оцінки Чайлда — П’ю — Теркотта

В оновленій версії для класифікації пацієнтів враховуються рівень альбуміну крові (>35; 28–35; <28 г/л), рівень білірубіну крові (<2; 2–3; >3 мкмоль/л), наявність або відсутність асциту (відсутність, легка, помірна), ступінь енцефалопатії (відсутня, ступінь 1–2-й, ступінь 3–4-й) і протромбіновий час (<4; 4–6; >6 с).

Кожній змінній можна надати 1, 2 або 3 бали, де 1 вказує на нормальну функцію печінки, а 2 і 3 — на порушення функції печінки (Saranya Chidambaranathan-Reghupaty, et al., 2021).

На підставі патоморфологічних досліджень виділено два підкласи пухлин:

• вузлуватий тип — розмір близько 12 мм без локальної інвазії;
• вузловий — середній розмір 16 мм із можливими ознаками локальної інвазії.

Причини

Причинами ГЦК є:

• вірусний гепатит В;
• вірусний гепатит С;
• АХП;
• НАСГП/НЖХП (Kwabena O. Asafo-Agyei et al., 2023).

Вірусний гепатит

Вірус хронічного гепатиту В (ВХГВ) та вірус хронічного гепатиту С (ВХГС) пов’язані з більш ніж 70% випадків гепатоцелюлярної карциноми. На вірус гепатиту В та вірус гепатиту С припадає 56 та 20% випадків ГЦК, діагностованих у всьому світі, відповідно.

Вірус гепатиту B

Інтеграція геному вірусу гепатиту В в геном хазяїна є основним патогенезом онкогенезу при вірусі гепатиту В. Вставка вірусного геному в ділянки промотора теломерази зворотної транскриптази (TERT) геному людини призводить до мутацій, на які припадає 60%. Інші генетичні зміни — мутації в TP53 (що впливають на клітинний цикл), в катеніні бета-1 (CTNNBI), в інгібіторі осі-1 (AXINI), білку 1A, що містить домен взаємодії, багатому на AT (ARID1A), і ARID2 (проліферація хроматину).

ГЦК може діагностуватися за відсутності ЦП у пацієнтів, інфікованих ВХГВ. Але понад 80% пацієнтів із ГЦК, пов’язаних із ВХГВ, хворіють на ЦП.

Серйозним предиктором ризику розвитку ГЦК у пацієнтів із ВХГВ є підвищений рівень ДНК ВХГВ у плазмі крові (рівний або більше 10 000 копій/мл). Це не залежить від статусу пацієнта за е-антигеном гепатиту В (HBeAg). Крім того, позитивна реакція на е-антиген гепатиту В пов’язана з підвищенням захворюваності на ГЦК. Це може бути індикатор тривалої фази реплікації. Крім того, генотип C вірусу гепатиту В пов’язаний із підвищеним ризиком розвитку ГЦК.

У хворих з низьким вірусним навантаженням гепатиту В, але високими рівнями поверхневого антигену гепатиту В (HBsAg) більше 1000 МО/мл відзначається ризик розвитку ГЦК. Вірусна коінфекція вірусом гепатиту С та вірусом гепатиту D підвищує ризик розвитку ГЦК.

Вірус гепатиту С

ЦП є важливим етапом вірусного канцерогенезу ГЦК. Розвиток ГЦК зумовлює хронічне запалення при ВХГС з наступним фіброзом, некрозом та регенерацією. Молекулярні маркери, зазначені при канцерогенезі печінки, включають вірусні структурні та неструктурні білки (NS3, NS4A, NS4B, NS5A та NS5B).

ГЦК, пов’язаний з ВХГС, найчастіше діагностується у пацієнтів із ЦП або пізніми стадіями фіброзу. З підвищеним ризиком розвитку ГЦК також пов’язана вірусна коінфекція вірусом гепатиту В.

Неалкогольний стеатогепатит печінки та неалкогольна жирова хвороба печінки

НАЖХП — основна причина ГЦК у всьому світі, особливо у західних країнах. У 13% хворих, у яких відзначено ГЦК без фонового ЦП, виявлено НАЖХП.

Алкоголь

30% випадків ГЦК пов’язані із надмірним вживанням алкоголю. Алкоголь може прямо чи опосередковано викликати ГЦК через ЦП. Алкоголь призводить до посилення реактивного оксидативного стресу та запалення. Вживання понад 80 г алкоголю на день підвищує ризик ГЦК у 5 разів.

Афлатоксини

Афлатоксин B1 являє собою мікотоксин, що продукується Aspergillus flavus і Aspergillus parasiticus. Найчастіше діагностується у країнах Африки на південь від Сахари та Південно-Східної Азії, де грибок уражує зерно. Канцерогенез переважно відбувається за рахунок мутації гена — супресора пухлини (p53). Афлатоксин B1 пов’язаний із підвищеним ризиком розвитку ГЦК у пацієнтів із ВХГB.

Інші фактори ризику ГЦК:

• хвороба накопичення глікогену;
• хвороба Вільсона;
• хвороба альфа-1-антитрипсину;
• гіперцитрулінемія;
• синдром Алажиля;
• гостра переміжна порфірія.

Симптоми

Прояви ГЦК залежать від стадії пухлини та фонового ЦП.

ГЦК, яка не пов’язана з ЦП, може мати безсимптомний перебіг на ранній стадії захворювання. Середній вік клінічної картини ГЦК становить 69 років.

У хворих з ГЦК, пов’язаним із ЦП, можуть відзначати симптоми декомпенсованої печінкової недостатності:

• жовтушність шкіри та слизових оболонок;
• свербіж;
• біль у животі;
• печінкова енцефалопатія;
• асцит;
• пальпується утвір у верхній частині живота;
• лихоманка;
• нездужання;
• зменшення маси тіла;
• раннє насичення;
• здуття живота;
• кровотеча з варикозно-розширених вен стравоходу;
• внутрішньочеревна кровотеча;
• гнійний абсцес печінки;
• кахексія.

Паранеопластичний синдром у пацієнтів із ГЦК може проявлятися гіпоглікемією, еритроцитозом, гіперкальціємією, діареєю та шкірними проявами, такими як листоподібна пухирчатка, круглий висівковий лишай, дерматоміозит та симптом Лесера — Трела (Kwabena O. Asafo-Agy, et al., 2023).

При ГЦК можливі позапечінкові метастази у легені, внутрішньочеревні лімфатичні вузли, кістки та надниркові залози.

Діагностика гепатоцелюлярної карциноми

Лабораторна діагностика ГЦК

У біохімічному аналізі крові функціональні показники печінки, включаючи білірубін, аланінамінотрансферазу (АлАТ), аспартатамінотрансферазу (АсАТ), лужну фосфатазу (ЩФ) та альбумін, можуть бути підвищеними (вказує на тяжкість захворювання).

Також у хворих зі зниженою синтетичною функцією печінки з ГЦК лікар може діагностувати підвищене міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), протромбіновий час (ПЧ), тромбоцитопенію, анемію, гіпонатріємію чи гіпоглікемію.

У хворих з паранеопластичними ознаками ГЦК можуть відмічатися гіпоглікемія, гіперкальціємія, еритроцитоз.

Інші лабораторні дослідження для оцінки етіології ГЦК включають визначення поверхневого антигену гепатиту В, антитіл проти ВХГС, рівня альфа-антитрипсину, рівня міді та насичення залізом.

Плазмовий альфа-фетопротеїн

Альфа-фетопротеїн (АФП) являє собою плазмовий глікопротеїн, що виробляється жовтковим мішком плода та печінкою плода у вагітної. Підвищені рівні АФП у плазмі крові характерні для поширеної ГЦК. Це не корелює з розміром пухлини чи судинною інвазією.

Близько 40% малих ГЦК не секретують АФП. Рання нецитротична ГЦК має нормальний рівень АФП у плазмі крові. Чутливість плазмового АФП становить близько 66%, а специфічність 80% з граничним значенням 10,9 нг/мл (нормальне значення 10–20 нг/мл). Помітно підвищені рівні АФП у плазмі крові (понад 200 нг/мл) є високоспецифічними, але з помірною чутливістю виявлення ГЦК.

Рівні плазмового АФП можуть бути підвищені у пацієнтів із хронічним гепатитом, ЦП, вагітністю та іншими герміногенними та негерміногенними пухлинами.

Інструментальна діагностика ГЦК

ГЦК можна діагностувати за допомогою ультразвукового дослідження (УЗД), комп’ютерної томографії (КТ) або магнітно-резонансної томографії (МРТ).

Ультразвукове дослідження

УЗД-ознаки: ГЦК може бути гіпо- або гіперехогенною залежно від фону жирової інфільтрації або фіброзу. ГЦК демонструє збільшення кровотоку та неоваскуляризацію. УЗД обмежено виявлення пухлин розміром менше 2 см.

УЗД з контрастним посиленням (CEUS) використовується для характеристики уражень, виявлених при УЗД без контрасту.

УЗД з діагностикою плазмового АФП або без нього рекомендується проводити кожні 6 міс для спостереження за ГЦК у пацієнтів із групи високого ризику.

Комп’ютерна томографія

Трифазна КТ, критерії діагностичної візуалізації: гіперконтрастування в артеріальну фазу та швидке вимивання контрасту під час портальної венозної фази. Позитивна прогностична цінність підвищується до більш ніж 92% для уражень розміром ≥2 см.

Магнітно-резонансна томографія

МРТ: Т1-зважені зображення від ізоінтенсивних до гіперінтенсивних залежно від ступеня фіброзу, стеатозу та некрозу. Гіперінтенсивні зображення на Т1 переважно є добре диференційованими пухлинами і виглядають ізоінтенсивними на зображеннях Т2. Погано або помірно диференційовані пухлини виглядають ізоінтенсивними на зображеннях Т1 і гіперінтенсивними на зображеннях Т2.

Дані з візуалізації печінки (LI-RADS) для класифікації печінкових вузлів, розробленої Американською радіологічною асоціацією (ARA):

• поява непериферичного вимивання у портальній венозній або відстроченій фазі;
• гіперактивація артеріальної фази стосовно фонової паренхіми печінки;
• посилення зовнішнього вигляду капсули;
• збільшення розміру більш ніж на 50% менше ніж за 6 міс.

Біопсія печінки

Біопсія печінки зазвичай не проводиться при ГЦК, оскільки процедура пов’язана з ризиком обсіменіння пухлини та кровотечі, а також дає хибнонегативний результат при неможливості отримати тканину з відповідної ураженої ділянки печінки.

Згідно з даними Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (American Association for the Study of Liver Diseases — AASLD), рекомендовані біопсія та гістологія уражень, нетипових для ГЦК при візуалізації з контрастним посиленням і віднесених до категорії LI-RADS-M або LI-RADS- 4 (Kwabena O. Asafo-Agyei et al., 2023).

Лікування ГЦК

Доступний широкий спектр варіантів лікування, включаючи трансплантацію печінки, хірургічну резекцію, черезшкірну абляцію та променеву терапію, а також трансартеріальну та системну терапію (Vogel A. et al., 2022).

Хірургічна резекція

Для хворих з ранньою стадією (А) зі збереженою функцією печінки та оцінкою ECOG-PS 0 та з одиночним вузлом понад 2 см рекомендовано хірургічну резекцію.

Хворі з класом А за Чайлдом — Теркоттом — П’ю та без клінічно значущої портальної гіпертензії мають сприятливі результати хірургічної резекції. У пацієнтів з невеликою ГЦК (пухлини менше 5 см) та класом А за Чайлдом — П’ю виживання становить 70 і 35% через 5 і 10 років відповідно, а безрецидивне виживання — 36 і 22% відповідно.

Предикторами рецидиву ГЦК після хірургічної резекції є мікро- та макросудинна інвазія, диференціювання пухлини та наявність сателітних вузликів. 5-річний ризик рецидиву становить до 70%.

Трансплантація печінки

Міланські критерії трансплантації печінки — одиночний вузол діаметром менший або рівний 5 см або не більше трьох вузлів, жоден з яких не перевищує 3 см у діаметрі без макросудинної інвазії та позапечінкового поширення. Після проведеної трансплантації печінки виживання пацієнта — 60–80 та 50% через 5 та 10 років відповідно. Посттрансплантаційний рецидив ГЦК не перевищує 15%.

Міланські критерії є еталоном трансплантації печінки у пацієнтів із ГЦК та прийняті Об’єднаною мережею спільного використання органів (UNOS).

Абляція пухлини

Абляція показана пацієнтам, яким не показана хірургічна резекція, з дуже ранньою (0) та ранньою стадією (А) за класифікацією BCLC, та відповідають критеріям хірургічної резекції. Абляція полягає у зміні місцевої температури пухлини за допомогою радіочастотної абляції (РЧА), кріотерапії, мікрохвильової або лазерної терапії або ін’єкції хімічних речовин, включаючи етанол, киплячий фізіологічний розчин та оцтову кислоту. Абляційне лікування є ефективним для пацієнтів з пухлинами розміром більше 2 см порівняно з черезшкірною ін’єкцією етанолу та оцтової кислоти. З абляцією пов’язано менше ускладнень порівняно з хірургічною резекцією (Villanueva А. et al., 2019).

Трансартеріальна терапія

Трансартеріальна терапія розглядається для хворих із проміжною стадією BCLC (B). Трансартеріальна хіміоемболізація (ТАХЕ) — це внутрішньоартеріальне введення цитостатиків з подальшою емболізацією живильної артерії до пухлини. Також ефективна селективна внутрішня променева терапія (SIRT). SIRT є внутрішньоартеріальною інфузією мікросфер радіоізотопу ітрію-90 (Ju Dong Yang et al., 2019).

Системна хіміотерапія

Сорафеніб (інгібітор мультикіназ) є препаратом першої лінії для терапії пацієнтів з пізньою стадією BCLC (C) зі збереженою функцією печінки, оцінкою ECOG-PS 1-2 та макросудинною інвазією або позапечінковим поширенням. Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) схвалило регорафеніб (інгібітор мультикінази) як альтернативний препарат першої лінії лікування ГЦК. Інші препарати другої лінії включають кабозантиніб, рамуцирумаб.

Профілактика ГЦК

Крім лікування основної причини (наприклад вірусного гепатиту), на даний час не існує заходів, здатних запобігти розвитку ГЦК у пацієнтів з високим ризиком. Ефективне пригнічення реплікації вірусу гепатиту В за допомогою противірусних препаратів та вакцинація знижують захворюваність на ГЦК.

На даний час згідно з численними неконтрольованими ретроспективними популяційними дослідженнями показано роль метформіну, статинів, кислоти ацетилсаліцилової, кави у профілактиці ГЦК, незалежно від етіології захворювання печінки. На підставі наявних даних, рекомендації Європейської асоціації з вивчення печінки (EASL) настійно рекомендують введення кави в раціон харчування як стратегію хіміопрофілактики у пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки (Singh S. et al., 2012).

Прогноз гепатоцелюлярної карциноми

5-річна виживаність при ГЦК становить 18% і посідає 2-ге місце після раку підшлункової залози. Прогноз визначається такими факторами, як статус пухлини (розмір, кількість, судинна інвазія, N1, M1), функція печінки (за Чайлдом — П’ю) та функціональний стан (за шкалою ECOG). Тактика лікування визначається факторами, що впливають на його результат, зокрема рівнем білірубіну, наявністю портальної гіпертензії та оцінкою за шкалою ECOG.

ГЦК із високим рівнем АФП пов’язана з низькодиференційованою ГЦК, що визначає поганий прогноз. У пацієнтів з ГЦК, пов’язаною з вірусом гепатиту В, та позитивним плазмовим антигеном е-антигена гепатиту В (HBeAg) також поганий прогноз, з більш частим рецидивом ГЦК. Високі рівні ДНК вірусу гепатиту В у плазмі крові корелюють з високим ризиком ГЦК та рецидиву. Цукровий діабет є фактором ризику розвитку ГЦК, а також корелює з поганим прогнозом (Vogel A. et al., 2022).