Лимфоцитарный гипофизит

Содержание

Определение

Лимфоцитарный гипофизит — это редкое аутоиммунное заболевание гипофиза, которое характеризуется инфильтрацией ткани железы T- и B-лимфоцитами. Это наиболее частая форма первичного гипофизита с гистопатологической точки зрения.

Клинически лимфоцитарный гипофизит может проявляться признаками гипопитуитаризма, развивающегося в результате воспаления гипофиза или наличия объемного новообразования в области турецкого седла. К эндокринным нарушениям относятся недостаточность передней доли гипофиза (дефицит адренокортикотропного гормона (АКТГ), тиреотропного гормона (ТТГ), гонадотропинов, соматотропного гормона (СТГ)), центральный несахарный диабет (ЦНД) (в случае вовлечения задней доли) и гиперпролактинемия.

Из-за редкости заболевания его диагностика и лечение могут представлять трудности.

Лимфоцитарный гипофизит впервые был описан в 1962 г. Р.Б. Гоуди (R.B. Goudie) и П.Х. Пинкертоном (P.H. Pinkerton). Авторы указали на его аутоиммунную природу, что стало основой для альтернативного термина — аутоиммунный гипофизит. С тех пор лимфоцитарный гипофизит признан наиболее распространенной формой первичного гипофизита.

Распространенность лимфоцитарного гипофизита составляет 1:9 млн человек. Однако считается, что эта цифра может быть занижена (Anozie C. et al., 2025).

Лимфоцитарный гипофизит первоначально считался аутоиммунным заболеванием, преимущественно поражающим женщин в III триместр беременности и в послеродовой период (первые 6 мес после родов). Однако в настоящее время известно, что заболевание может развиваться у небеременных женщин и мужчин. Соотношение заболеваемости среди женского и мужского пола составляет 8:1.

Патологию чаще диагностируют у взрослых в возрасте 30–50 лет. Средний возраст установления диагноза составляет 34 года у женщин и 44,7 года у мужчин. Также описаны случаи заболевания у детей и пациентов пожилого возраста. В 20–50% случаев лимфоцитарный гипофизит сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, что подтверждает его аутоиммунную природу (Naran J. et al., 2023).

Классификация гипофизита

Согласно этиологии, гипофизит классифицируется на:

• первичный — представляет собой воспаление гипофиза без выявляемой системной причины и классифицируется по 2 критериям (гистологическому типу и анатомической локализации);
• вторичный — развивается как следствие других заболеваний или воздействия лекарственных средств.

Классификация первичного гипофизита по гистологическому типу:

• лимфоцитарный (наиболее частая форма);
• гранулематозный;
• ксантоматозный;
• IgG4-ассоциированный;
• смешанный тип.

Классификация первичного гипофизита по анатомической локализации:

• лимфоцитарный аденогипофизит — поражает переднюю долю гипофиза (аденогипофиз);
• лимфоцитарный инфундибулонейрогипофизит — вовлечены задняя доля (нейрогипофиз) и инфундибулум (ножка гипофиза);
• лимфоцитарный пангипофизит — охватывает как переднюю, так и заднюю доли гипофиза (Naran J. et al., 2023).

Причины лимфоцитарного гипофизита

Причиной первичного гипофизита является аутоиммунное поражение гипофиза с его инфильтрацией T- и B-лимфоцитами. Его часто связывают с беременностью и наличием других аутоиммунных болезней у пациентов.

Наличие в семейном анамнезе аутоиммунных болезней, особенно ассоциированных с генами HLA DQ8 и DR3, повышает риск развития лимфоцитарного гипофизита. Согласно результатам исследования, у 87 и 80% пациентов с подтвержденным биопсией лимфоцитарным гипофизитом диагностировали маркеры HLA-DQ8 и HLA-DR53 соответственно (Anozie C. et al., 2025).

Причины вторичного гипофизита:

• системные заболевания — саркоидоз, гемохроматоз, амилоидоз, гранулематозный полиангиит, туберкулез, сифилис;
• медикаментозно-индуцированные формы, в частности — на фоне приема иммуномодулирующих препаратов, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (например CTLA-4 и PD-1 ингибиторы), применяемых в лечении онкологических заболеваний (Naran J. et al., 2023).

Патофизиология лимфоцитарного гипофизита

Согласно результатам исследования, в острой фазе патологии происходит воспаление и увеличение гипофиза, а при длительном воспалении развивается фиброз с разной степенью тяжести.

Воспаление и увеличение гипофиза могут вызывать симптомы, связанные с масс-эффектом, такие как головная боль и нарушения полей зрения, а также приводить к снижению способности гипофиза вырабатывать гормоны. В хронической стадии фиброз гипофиза чаще всего приводит к необходимости пожизненной гормональной заместительной терапии.

Патофизиология лимфоцитарного гипофизита изучается на основе моделей воспаления гипофиза, в том числе связанных с аутоантителами к специфическим антигенам гипофиза — IgG4, анти-Pit-1, PGSF1a и PGSF2, TPIT, α-энолаза (Anozie C. et al., 2025).

Симптомы лимфоцитарного гипофизита

Общие симптомы при лимфоцитарном гипофизите:

• головная боль — часто является первым симптомом заболевания, развивается на ранней стадии воспаления;
• тошнота и рвота;
• снижение либидо и аменорея;
• хроническая усталость;
• головокружение.

Неврологические и офтальмологические симптомы при лимфоцитарном гипофизите

Гипофизит может приводить к увеличению размеров гипофиза, что, в свою очередь, может вызвать компрессию перекреста зрительных нервов (хиазмы) и прилегающих структур.

Основные офтальмологические симптомы:

• хиазмальный синдром — около 15% случаев;
• поражение глазодвигательных нервов с диплопией — около 7%, обусловлено латеральным расширением воспаления с компрессией III, IV и VI черепных нервов  в кавернозном синусе;
• анизокория при синдроме Горнера или параличе III черепного нерва;
• снижение остроты зрения — до 16%;
• дефекты полей зрения — около 34%, включая повреждения зрительного нерва, нарушение зрительных полей на стыке полей и дефекты зрительного тракта (например гомонимная гемианопсия) (Anozie C. et al., 2025).

При прогрессировании воспаления при лимфоцитарном гипофизите может происходить деструкция ткани гипофиза, что приводит к полному или частичному гипопитуитаризму. В этом случае нарушается секреция одного или нескольких гормонов гипофиза (таблица). Клиническая картина варьирует от изолированного дефицита отдельного гормона — чаще всего СТГ или АКТГ — до выраженного пангипопитуитаризма со множественными гормональными нарушениями.

Тип гормонального дефицита зависит от анатомических структур, вовлеченных в патологический процесс:

• при поражении задней доли гипофиза развивается ЦНД, обусловленный дефицитом вазопрессина (антидиуретического гормона — АДГ);
• при поражении передней доли (аденогипофиза) возможны центральная надпочечниковая недостаточность (дефицит АКТГ), центральный гипотиреоз (дефицит ТТГ), гипогонадотропный гипогонадизм (дефицит лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)), дефицит гормона роста (СТГ), особенно у детей и лиц молодого возраста.

Таким образом, клинические проявления лимфоцитарного гипофизита могут быть очень разнообразными и зависят от степени и локализации воспалительного поражения гипофиза (Naran J. et al., 2023).

Таблица. Гормональные нарушения при лимфоцитарном гипофизите

Гормон	Физиологическая роль	Механизм нарушения	Клинические проявления	Диагностические особенности
АКТГ	Стимулирует кору надпочечников → синтез кортизола	Деструкция кортикотропных клеток гипофиза → ↓ АКТГ → ↓ кортизол	Слабость, артериальная гипотензия, анорексия, гипонатриемия, гипогликемия	↓ кортизол, ↓ АКТГ
ТТГ	Стимулирует щитовидную железу → синтез Т4 и Т3	↓ ТТГ → ↓ Т4 и Т3 → центральный гипотиреоз	Усталость, чувствительность к холоду, сухость кожи, увеличение массы тела, аменорея, брадикардия	↓ свободный Т4, ТТГ — низкий или неадекватно нормальный
ЛГ и ФСГ	Стимулируют функцию гонад (эстрогены, тестостерон, сперматогенез)	↓ ЛГ и ФСГ → ↓ эстрогенов / тестостерона	У женщин: аменорея, бесплодие, ↓ либидо; у мужчин: ↓ либидо, импотенция, ↓ оволосение, бесплодие	↓ половые гормоны, ЛГ / ФСГ — низкие или нормальные, ↓ ингибин B (у мужчин)
СТГ	Гипоталамус → соматотропин-рилизинг-гормон стимулирует гипофиз → секреция СТГ → стимуляция печени → продукция инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF-1). Функции — стимуляция роста у детей, ↑ синтеза белка, ↑ липолиза, поддержание мышц и костей, регуляция метаболизма глюкозы	Лимфоцитарный гипофизит → поражение соматотропных клеток → ↓ СТГ → ↓ IGF-1 → дефицит гормона роста	У детей — задержка роста, позднее прорезывание зубов, укорочение конечностей, задержка полового развития (при сочетанном дефиците гонадотропинов). У взрослых — уменьшение мышечной массы, ↑ висцерального жира, ↑ утомляемости, ↓ плотности костей (остеопороз), ухудшение липидного профиля, депрессия.	↓ IGF-1, ↓ ответ GH на стимуляцию
Пролактин	Вырабатывается лактотропными клетками гипофиза. Подавляется дофамином. Основная функция — лактация.	Дефицит: при массивном поражении гипофиза; ↑ при сдавлении ножки (столк-эффект)	Дефицит: трудности с лактацией у женщин. ↑ пролактина у женщин: галакторея, аменорея, бесплодие. ↑ пролактина у мужчин: ↓ либидо, эректильная дисфункция, гинекомастия.	↑ пролактина при эффекте ножки; ↓ пролактина при тяжелом течении гипопитуитаризма
АДГ	Синтезируется в гипоталамусе, накапливается и выделяется из задней доли гипофиза. Регулирует водный баланс через почки (V2-рецепторы).	Поражение задней доли гипофиза → ↓ АДГ → ЦНД	Полиурия ≥3 л/сут, полидипсия, никтурия, гипернатриемия при ограничении жидкости	↓ осмолярность мочи, ↑ Na+ в плазме крови, положительная проба с десмопрессином

Диагностика лимфоцитарного гипофизита

Лимфоцитарный гипофизит — диагноз исключения, его окончательная верификация возможна только при гистологическом исследовании ткани гипофиза. Тем не менее клинические проявления, лабораторные данные и результаты визуализации играют важную роль в установлении диагноза на дооперационном этапе.

Для установления диагноза необходимо измерить уровни таких гормонов в плазме крови, как:

• пролактин;
• АКТГ;
• кортизол;
• СТГ;
• IGF-1;
• ТТГ;
• свободный тироксин (Т4);
• у женщин — лютеинизирующий гормон (ЛГ) и фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и эстрадиол;
• у мужчин — тестостерон.

При подозрении на ЦНД необходимо провести:

• измерение уровня электролитов в плазме крови (натрия, калия, хлора и кальция);
• определение антидиуретического гормона (АДГ);
• исследование осмолярности плазмы крови (↑ при ЦНД) и мочи (↓ при ЦНД).

У около 20–50% пациентов с лимфоцитарным гипофизитом диагностированы и другие аутоиммунные заболевания. В связи с этим необходим скрининг на системные аутоиммунные и воспалительные заболевания:

• общий анализ крови;
• биохимический анализ крови;
• C-реактивный белок (СРБ);
• скорость оседания эритроцитов (СОЭ);
• антинуклеарные антитела (ANA);
• антитела при системной красной волчанке.

Инструментальная диагностика

Методом выбора диагностики лимфоцитарного гипофизита является магнитно-резонансная томография (МРТ) гипофиза с контрастированием гадолинием.

На МРТ необходимо отличать лимфоцитарный гипофизит от аденомы гипофиза, так как подходы к лечению принципиально различаются:

• при аденоме гипофиза характерны асимметричное увеличение гипофиза, отклонение его ножки, отсутствие усиления твердой мозговой оболочки или арахноидальной оболочки;
• при лимфоцитарном гипофизите характерны симметричное увеличение гипофиза и его ножки, гомогенное контрастное усиление, усиление твердой оболочки (так называемый «dural tail») и арахноидальной оболочки, отсутствие отклонения ножки гипофиза (Gajera J., 2025).

С помощью неинвазивной фтордезоксиглюкозо-позитронно-эмиссионной томографии можно диагностировать заболевания, связанные с IgG4, и идентифицировать HLA-маркеры, такие как DQ8, которые значительно чаще фиксируются у пациентов с первичным лимфоцитарным гипофизитом по сравнению с другими патологическими изменениями гипофиза (Anozie C. et al., 2025).

Несмотря на характерные признаки, радиологическая дифференциация между аденомой гипофиза и гипофизитом может быть затруднена. Ранее до 40% случаев лимфоцитарного гипофизита ошибочно интерпретировались как макроаденомы гипофиза, что приводило к ненужному хирургическому вмешательству.

Учитывая частые ошибки в диагностике лимфоцитарного гипофизита, была разработана Система оценивания Гутенберга (Gutenberg Scoring System), позволяющая оценить вероятность лимфоцитарного гипофизита по данным МРТ. Сумма >1 балла — вероятность аденомы гипофиза. Сумма ≤0 баллов — вероятность лимфоцитарного гипофизита. Система оценивания Гутенберга обладает чувствительностью — 92%, специфичностью — 99% и прогностической точностью — 97%, что делает ее ценной в клинической практике при выборе тактики лечения (Naran J. et al., 2023).

Дифференциальная диагностика лимфоцитарного гипофизита

Дифференциальный диагноз включает:

• аденому гипофиза (доброкачественная опухоль передней доли гипофиза, часто с гормональной активностью);
• краниофарингиома (доброкачественная опухоль в области гипофиза, возникающая из эмбриональных клеток);
• киста кармана Ратке (доброкачественная киста в области гипофиза, может вызывать компрессию);
• герминомы (злокачественные опухоли гонад и срединных структур, возможное вовлечение гипофиза);
• апоплексия гипофиза (острое кровоизлияние в новообразование или гипофиз, вызывающая внезапные симптомы);
• метастазы в гипофиз (вторичные опухоли, распространяющиеся в гипофиз из других органов);
• гипофизит IgG4 (аутоиммунное воспаление гипофиза с повышенным уровнем IgG4);
• гранулематозный гипофизит (может быть идиопатическим или вызванным туберкулезом, сифилисом или саркоидозом);
• гранулематоз Вегенера;
• лангергансаклеточный гистиоцитоз (редкое заболевание с накоплением патологических гистиоцитов в гипофизе) (Naran J. et al., 2023).

Лечение лимфоцитарного гипофизита

Основной целью лечения лимфоцитарного гипофизита является коррекция дефицитов гормонов гипофиза и устранение эффектов компрессии, вызванных увеличением гипофиза.

Консервативное лечение

При подозрении на лимфоцитарный гипофизит основа терапии — назначение глюкокортикостероидов. Иногда возможно спонтанное улучшение, но при выраженных симптомах глюкокортикостероиды уменьшают необходимость в пожизненной гормональной заместительной терапии.

Доза препаратов и длительность лечения варьируют: в одном исследовании применяли преднизолон в дозах 20–500 мг/сут в течение от 4 дней до года. Дозу глюкокортикостероидов следует постепенно снижать вследствие риска побочных эффектов — увеличения массы тела, синдрома Иценко — Кушинга, отеков, глаукомы, психических расстройств и сахарного диабета.

При неэффективности или рецидивах после терапии кортикостероидами назначают иммунносупрессоры (метотрексат, азатиоприн, циклоспорин). В некоторых случаях при гиперпролактинемии эффективны агонисты допаминовых рецепторов (каберголин, бромокриптин).

Хирургическое лечение

Оперативное вмешательство показано при нарушениях зрения, офтальмоплегии, выраженном компрессионном синдроме, а также неоднозначных данных визуализации, при которых необходимо гистологическое подтверждение диагноза с помощью биопсии.

Операция может выполняться транссфеноидальным или транскраниальным доступом с частичным удалением поражения или декомпрессией гипофиза. Частота рецидивов после операции составляет 11–25% и не зависит от объема резекции. Возможные осложнения включают послеоперационный менингит и ринорею.

Иногда используют комбинированный подход с применением как стероидотерапии, так и хирургии.

Лучевая терапия

При неэффективности медикаментозного и хирургического лечения, а также иммунносупрессивной терапии, возможно применение фракционированной радиотерапии (Naran J. et al., 2023).

Прогноз лимфоцитарного гипофизита

Часто установление диагноза отстает от развития первых симптомов. Несмотря на медикаментозное лечение и хирургическое вмешательство, возможны рецидивы лимфоцитарного гипофизита, что объясняет необходимость пожизненной заместительной гормональной терапии.

Особое внимание следует уделять своевременному выявлению и коррекции дефицитов гормонов, особенно надпочечниковой недостаточности, которая связана с высоким риском осложнений и летального исхода.

Несмотря на трудности диагностики и осложнения, при правильном терапевтическом подходе прогноз заболевания может оставаться благоприятным (Naran J. et al., 2023).