Гистоплазмоз — это системное грибковое заболевание с различными вариантами течения — от бессимптомного до тяжелого диссеминированного поражения внутренних органов c летальным исходом. Его причина — диморфный гриб Histoplasma capsulatum, который растет в почве и других субстратах, загрязненных экскрементами птиц и летучих мышей, в виде мицелия и переходит в дрожжевую форму в организме человека или животных.

Исторические данные

В 1905 г. американский патолог Сэмюэл Тейлор Дарлинг (Samuel Taylor Darling), исследуя ткани погибших от неизвестной на тот момент инфекции жителей Панамы, выявил в гистиоцитах мелкие округлые или овальные внутриклеточные микроорганизмы. На основании их морфологического сходства с простейшими он первоначально отнес их к этой группе и предложил для нового патогена название Histoplasma capsulatum.

В 1912 г. бразильский врач-инфекционист Энрике Роша-Лима (Henrique da Rocha-Lima) благодаря собственным наблюдениям пришел к выводу, что Histoplasma capsulatum — гриб, а не протозой. Позднее, в 1933–1934 гг., Уильям де Монбрен (William A. DeMonbreun) культивировал H. capsulatum из клинических образцов, окончательно подтвердив грибковую природу этого микроорганизма.

В дальнейшем:

установлено, что оптимальные условия для существования гриба в природных очагах создаются в почве с высоким содержанием органических веществ (загрязненной экскрементами птиц или летучих мышей);
разработаны тесты с гистоплазмином для определения латентной чувствительности населения, оценки распространенности инфекции и выявления эндемичности;
в последние десятилетия исследования сосредоточены на молекулярно-генетических аспектах взаимодействия возбудителя с иммунной системой хозяина, разработке новых методов диагностики и терапевтических подходов, особенно в контексте лечения пациентов с иммунодефицитными состояниями.

Эпидемиология

Распространение гистоплазмоза отличается выраженной географической избирательностью: наибольшее количество случаев регистрируют в долинах рек Миссисипи и Огайо в США, где уровень инфицированности населения достигает 80–90%. Эндемичными также являются регионы Центральной и Южной Америки (Мексика, Гватемала, Бразилия, Аргентина и другие страны).

В природе возбудитель обитает в почве, богатой органическими соединениями, особенно в местах загрязнения экскрементами птиц и летучих мышей. Оптимальными условиями для роста гриба являются:

температура 25–30 °C;
высокая влажность;
слабокислая или нейтральная реакция почвы.

К наиболее контаминированным локациям относятся места обитания летучих мышей, чердаки, курятники, голубятни и места ночевок птиц.

Гистоплазмоз передается воздушно капельным путем. Инфицирование происходит при вдыхании частиц грунта, в котором находятся споры (конидии) Histoplasma capsulatum. Более редкие пути заражения гистоплазмозом:

контактный (контакт с загрязненной почвой) — при проведении сельскохозяйственных, строительных или археологических работ возможно проникновение возбудителя через микротравмы кожи;
аутоинокуляция — возможна при нарушении целостности слизистых оболочек.

Заболеваемость имеет сезонную зависимость с пиком в весенне-летний период, что связано с повышенной активностью по благоустройству территорий, сельскохозяйственными работами и спелеологическими экспедициями. Мужчины болеют несколько чаще женщин.

Группы высокого риска:

строители;
фермеры;
спелеологи;
археологи;
работники птицефабрик;
иммунокомпрометированные лица (с вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), реципиенты трансплантатов органов, пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию).

Этиология

Возбудитель гистоплазмоза — Histoplasma capsulatum — диморфный гриб семейства Ajellomycetaceae, рода Histoplasma. В природных условиях при температуре ниже 35 °C гриб существует в виде мицелиев. Он формирует септированные гифы с характерными макро- и микроконидиями. Макроконидии имеют диаметр 8–15 мкм, округлую форму и покрыты короткими выступами, что придает им «звездчатый» вид. Микроконидии имеют меньший размер (2–4 мкм), грушевидную или овальную форму.

При попадании в организм человека при температуре 37 °C происходит трансформация конидий в дрожжевую форму — овальные или круглые клетки размером 2–4 мкм, которые размножаются путем почкования. Такая морфологическая трансформация позволяет грибу выживать внутри макрофагов.

H. capsulatum обладает выраженным тропизмом к клеткам системы тканевых макрофагов. Причина такого тропизма связана с наличием на поверхности дрожжевых клеток специфических адгезинов, взаимодействующих с рецепторами макрофагов (рецепторы комплемента CR3, CR4 и др.).

Патогенез

В патогенезе грибковой инфекции выделяют несколько ключевых стадий, обусловленных особенностями взаимодействия возбудителя гистоплазмоза с иммунной системой макроорганизма (табл. 1).

Таблица 1. Патогенез гистоплазмоза

Стадия патогенеза	Особенности
Инфицирование и морфологическая трансформация	После ингаляции конидии H. capsulatum подвергаются воздействию температуры 37 °C, повышенной влажности и изменению pH среды. Эти факторы запускают процесс диморфной трансформации гриба: в течение 2–6 ч происходит превращение мицелиальной формы в дрожжевую. Процесс трансформации сопровождается: экспрессией специфических белков теплового шока; изменением антигенного профиля клеточной стенки; активацией генов, ответственных за вирулентность. Дрожжевые клетки приобретают способность к адгезии. Клетками-мишенями являются эпителиоциты дыхательных путей и альвеолярные макрофаги.
Первичное взаимодействие с иммунной системой	После морфологической трансформации дрожжевые клетки активно распознаются и фагоцитируются альвеолярными макрофагами. При этом H. capsulatum способны выживать и размножаться внутри макрофагов. Таким образом, на начальных стадиях гистоплазмоза в иммунном ответе возникает парадокс: основные эффекторные клетки врожденного иммунитета становятся резервуаром для патогена. Внутриклеточное выживание патогенных микроорганизмов осуществляется за счет: ингибирования фаголизосомального слияния — возбудитель синтезирует специфические ферменты и эффекторные белки: каталазу — нейтрализует перекись водорода; щелочную фосфатазу — модифицирует микроокружение фагосомы; белки YPS3 и CBP1 — непосредственно влияют на мембранный трафик в макрофагах; модуляции pH фагосомы — грибы продуцируют аммиак и другие щелочные соединения, что препятствует активации лизосомальных ферментов; активной утилизации питательных веществ, содержащихся в макрофаге.
Размножение и локальное распространение	Внутри макрофагов H. capsulatum размножается путем почкования. Период удвоения составляет 15–18 ч. По мере увеличения внутриклеточной популяции грибов происходит нарушение целостности мембран макрофагов и их апоптоз. Высвобождающиеся дрожжевые клетки инфицируют новые макрофаги, в результате происходит прогрессирование локального воспалительного процесса с выделением провоспалительных цитокинов (интерлейкина (IL)-1β, фактора некроза опухоли-альфа (Tumor necrosis factor-alfa — TNF-α), IL-6), хемокинов и других медиаторов воспаления. Формируется классическая картина острого воспаления с вазодилатацией, повышением сосудистой проницаемости и инфильтрацией нейтрофилами, которые, однако, неэффективны против внутриклеточного патогена.
Формирование гранулематозного воспаления	По мере прогрессирования инфекции развивается характерная гранулематозная реакция: центральная зона гранулемы представлена очагом казеозного или коагуляционного некроза с большим количеством дрожжевых клеток; зону некроза окружают эпителиоидные клетки — трансформированные макрофаги с повышенной секреторной активностью; на периферии — лимфоциты (преимущественно CD4⁺ и CD8⁺ T-клетки), плазматические клетки, фибробласты. Характерными элементами гранулем являются гигантские многоядерные клетки типа Лангханса, которые формируются при слиянии эпителиоидных клеток и содержат от 10 до 50 ядер, расположенных по периферии цитоплазмы. Клетки Лангханса активно принимают участие в процессе фагоцитоза, являясь резервуаром для персистирующей инфекции.
Диссеминация и системное распространение	Инфицированные макрофаги мигрируют из первичного очага в регионарные лимфатические узлы, расположенные у корней легких и в средостении. В лимфатических узлах происходит дальнейшее размножение возбудителя с развитием лимфаденита и некротических изменений. Попадание H. capsulatum в кровоток обеспечивает гематогенную диссеминацию с поражением печени, селезенки, костного мозга, лимфатических узлов различных групп, где происходит интенсивное размножение грибов с формированием множественных очагов инфекции и развитием полиорганной дисфункции.
Формирование адаптивного иммунного ответа	Клиническая картина гистоплазмоза во многом определяется эффективностью Th2-опосредованного иммунного ответа, который формируется через 2–4 нед после инфицирования. Его основные стадии: захват и процессинг антигена — антигенпрезентирующие клетки, в первую очередь, дендритные клетки и макрофаги, фагоцитируют клетки H. capsulatum, подвергая их антигены процессингу; презентация антигена — полученные пептидные фрагменты экспонируются на поверхности антигенпрезентирующих клеток в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости (major histocompatibility complex — MHC) II класса, что обеспечивает возможность их распознавания CD4⁺ T-лимфоцитами; сигнальная активация Т-клеток — взаимодействие T-клеточного рецептора с антиген-MHC II комплексом, при участии корецепторов и костимулирующих молекул, инициирует активацию CD4⁺ T-лимфоцитов; дифференцировка в Th2-направлении — под действием IL-12 и сопутствующих провоспалительных цитокинов происходит направленная дифференцировка CD4⁺ T-клеток в Th2-субпопуляцию; эффекторный ответ Th2-клеток — дифференцированные Th2-лимфоциты начинают продукцию ключевых цитокинов — интерферона-γ, IL-2 и ряда других медиаторов, которые активируют макрофаги и повышают их способность к уничтожению внутриклеточного патогена (за счет гиперпродукции супероксида, оксида азота, лизосомальных ферментов и других микробицидных факторов); CD8⁺ T-лимфоциты способны непосредственно лизировать инфицированные макрофаги и высвобождать цитотоксические гранулы. Формирование иммунологической памяти обеспечивает длительную защиту от реинфекции.
Хронизация и рецидивы инфекции	Хроническая форма гистоплазмоза связана с неполной элиминацией возбудителя. H. capsulatum может длительно существовать в макрофагах и гигантских клетках Лангханса в малоактивном состоянии, периодически реактивируясь при снижении иммунологической резистентности. Такой механизм объясняет возможность развития рецидивов заболевания через месяцы и годы после первичной инфекции.
Особенности патогенеза в различных возрастных группах	Гистоплазмоз у детей раннего возраста характеризуется особенностями, связанными с незрелостью иммунной системы. Недостаточная продукция интерферона-γ, сниженная активность макрофагов и недоразвитие клеточного иммунитета предрасполагают к развитию тяжелых диссеминированных форм. У пациентов пожилого возраста повышен риск развития хронических форм заболевания вследствие возрастных изменений иммунной системы, наличия сопутствующих болезней, применения иммуносупрессивных препаратов.

Классификация

По клиническому течению выделяют 3 типа гистоплазмоза:

острый — внезапное начало и выраженная симптоматика. Как правило, развивается при массивном инфицировании и может протекать как в легочной, так и диссеминированной форме;
подострый — менее выраженная симптоматика и более продолжительное течение. Развивается как у иммунокомпетентных лиц при умеренном инфицировании, так и у пациентов с легкими нарушениями иммунитета;
хронический — развивается постепенно и характеризуется волнообразным течением с периодами обострений и ремиссий. Хроническое течение гистоплазмоза чаще диагностируют у взрослых мужчин (среднего и пожилого возраста) при наличии сопутствующих заболеваний легких.

По локализации:

гистоплазмоз легких — наиболее частая форма патологии, поскольку респираторный тракт служит входными воротами инфекции;
гистоплазмоз кожи — результат прямого контактного инфицирования через поврежденные кожные покровы либо проявление диссеминированного поражения;
диссеминированный гистоплазмоз — вовлечение внутренних органов в патологический процесс вследствие гематогенного распространения возбудителя.

3 формы в зависимости от тяжести течения:

легкая — протекает практически бессимптомно, часто выявляется только при целенаправленном обследовании лиц из очагов инфекции или при положительных кожных пробах;
среднетяжелая — сопровождается умеренно выраженной симптоматикой, нарушением общего состояния, но без признаков системного поражения;
тяжелая — характеризуется выраженной интоксикацией, системным поражением органов, развитием осложнений и высоким риском неблагоприятного исхода.

Клинические проявления

Клиническая картина гистоплазмоза может варьировать от полного отсутствия симптомов до фульминантных форм с развитием синдрома полиорганной недостаточности и летальным исходом в течение нескольких дней.

Бессимптомная (субклиническая) форма

Бессимптомный гистоплазмоз — результат эффективной работы системы врожденного и адаптивного иммунитета, способного контролировать размножение возбудителя на ранних стадиях инфекционного процесса. Маркерами перенесенной инфекции служат:

сероконверсия с появлением специфических антител;
положительная реакция на внутрикожное введение гистоплазмина;
рентгенологические изменения в легких — мелкие кальцинаты размером 2–4 мм в паренхиме легких и лимфатических узлах корня легких, представляющие собой зажившие гранулемы с отложением солей кальция. Гистологически в таких новообразованиях отмечаются фиброзная капсула, центральная зона казеозного некроза с кальцификацией и единичные жизнеспособные дрожжевые клетки H. capsulatum, способные к реактивации при иммуносупрессии.

Острый легочный гистоплазмоз

Симптоматический гистоплазмоз развивается при массивном инфицировании (>10⁴–10⁵ спор) или у лиц с умеренной дисфункцией иммунной системы. Острая легочная форма является его наиболее частым клиническим проявлением. Инкубационный период гистоплазмоза в таких случаях составляет, как правило, 5–18 дней, но может варьировать в пределах 1–30 дней в зависимости от инфицирующей дозы и индивидуальных особенностей макроорганизма.

Заболевание манифестирует остро с синдрома общей интоксикации:

температура тела повышается до 38–40 °C, сопровождаясь интенсивным ознобом, профузным потоотделением и выраженной астенизацией;
головная боль носит диффузный характер, часто пульсирующего типа, локализуется в лобно-височных областях и ее выраженность увеличивается при движениях головы;
миалгии поражают преимущественно мышцы спины, конечностей;
диспепсические расстройства — снижение аппетита вплоть до анорексии, тошнота, реже — рвота;
возможно увеличение периферических лимфатических узлов, преимущественно шейных и подмышечных групп.

Респираторные симптомы развиваются обычно на 2–3-й день болезни. Основные жалобы при остром легочном гистоплазмозе:

приступы сухого мучительного кашля (напоминает кашель при коклюше);
постепенно кашель становится продуктивным с отделением скудной слизистой или слизисто-гнойной мокроты;
загрудинная боль давящего или жгучего характера, выраженность которой увеличивается при кашле и глубоком дыхании;
одышка первоначально только при физической нагрузке, но по мере прогрессирования заболевания — и в состоянии покоя;
у части пациентов — болевой синдром с характерной связью болевых ощущений с дыхательными движениями (признак вовлечения в патологический процесс листков плевры).

Объективно определяются:

признаки интоксикации — гипертермия, тахикардия до 100–120 уд./мин, тахипноэ до 24–28 уд./мин;
кожные покровы бледные, влажные, с легкой формой цианоза в области носогубного треугольника;
при пальпации — болезненность межреберных мышц, увеличение выраженности голосового дрожания над пораженными участками легких, лимфоузлы плотноэластичной консистенции, подвижные, умеренно болезненные;
аускультативная картина — ослабление везикулярного дыхания, возникновение сухих свистящих и влажных мелкопузырчатых хрипов, преимущественно в нижних отделах легких. При плеврите определяется шум трения плевры.

Рентгенологические признаки острого легочного гистоплазмоза:

двусторонние диффузные инфильтративные изменения по типу «снежной бури» или «ватных хлопьев», преимущественно в средних и нижних отделах легких;
очаговые изменения — множественные мелкие (2–4 мм) округлые тени с нечеткими контурами;
двусторонняя прикорневая лимфаденопатия с увеличением лимфатических узлов корня легкого до 2–4 см в диаметре;
реже — односторонний или двусторонний плевральный выпот, обычно небольшого объема.

При проведении компьютерной томографии (КТ) высокого разрешения становятся доступными для визуализации характерные изменения легочной ткани: центрилобулярные узелки, симптом «дерева в почках», увеличение выраженности ретикулонодулярного рисунка, а также очаги консолидации с феноменом «матового стекла».

Лабораторные изменения:

нормоцитоз или лейкопения (3000–5000/мкл) с относительным лимфоцитозом;
повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) до 40–60 мм/ч;
повышение уровня С-реактивного белка;
умеренное повышение активности трансаминаз, лактатдегидрогеназы, щелочной фосфатазы.

Хронический легочный гистоплазмоз

Хроническая форма инфекции развивается преимущественно у мужчин среднего и пожилого возраста (40–70 лет) с предшествующими заболеваниями легких (хронической обструктивной болезнью легких, эмфиземой, пневмокониозом и др.).

Хроническое течение болезни характеризуется постепенным началом с прогрессированием симптоматики гистоплазмоза и склонностью к кавернизации. Пациенты отмечают:

увеличение выраженности одышки, которая первоначально беспокоит только при значительной физической нагрузке, но затем прогрессирует до одышки в состоянии покоя;
постоянный кашель, который сопровождается отделением мокроты (от слизистой до гнойной с примесью крови);
кровохарканье — от прожилок крови в мокроте до значительного легочного кровотечения при разрушении крупных сосудов каверн;
болевой синдром в грудной клетке — боль тупая, ноющая, локализуется в проекции пораженных участков легких;
лихорадку неправильного типа с повышением температуры тела до 37,5–38,5 °C, преимущественно в вечернее время;
повышенное ночное потоотделение;
прогрессирующее уменьшение массы тела (до 10–15 кг за 6 мес);
общую слабость и снижение работоспособности.

Объективно определяются признаки хронической интоксикации и дыхательной недостаточности:

кожные покровы бледные, с сероватым оттенком;
возможен акроцианоз;
деформация концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» и ногтей в виде «часовых стекол»;
деформация грудной клетки по эмфизематозному типу с увеличением переднезаднего размера и выбухающими межреберными промежутками;
участие вспомогательной мускулатуры в дыхании, втяжение межреберий на вдохе;
при перкуссии — коробочный перкуторный звук над эмфизематозно измененными участками легких, тупость над зонами инфильтрации и консолидации;
аускультативно — разнокалиберные влажные хрипы, ослабление везикулярного дыхания над пораженными участками. При формировании каверн выслушивается амфорическое дыхание, металлический оттенок дыхательных шумов.

При рентгенологическом исследовании определяются инфильтративные изменения преимущественно в верхних долях легких с выраженной тенденцией к фиброзу и кавернизации. Типично формирование толстостенных каверн неправильной формы с четкими контурами, окруженных зоной фиброза. Характерно прогрессирующее течение с вовлечением в процесс все новых участков легочной ткани. Фиксируется плевральное утолщение, тракционные бронхоэктазы, смещение органов средостения в сторону более пораженного легкого.

КТ-картина — толстостенные каверны, фиброзные изменения, центрилобулярная эмфизема, тракционные бронхоэктазы.

Острый диссеминированный гистоплазмоз

Наиболее тяжелая и прогностически неблагоприятная форма заболевания, которая развивается преимущественно у лиц с критическими нарушениями клеточного иммунитета. К группе высокого риска относятся:

ВИЧ-инфицированные пациенты с количеством CD4⁺ лимфоцитов <200/мкл;
реципиенты аллогенных трансплантатов;
больные гематологическими злокачественными новообразованиями;
пациенты, получающие высокие дозы кортикостероидов или цитостатических препаратов.

Заболевание характеризуется фульминантным течением с быстрым развитием синдрома системной воспалительной реакции и полиорганной недостаточности. Инкубационный период сокращается до 2–5 дней. Начальные симптомы: резкое повышение температуры тела до 39–41°C, выраженные ознобы, интоксикация.

Пациенты жалуются на тяжелую форму головной боли, тошноту, многократную рвоту, диарею с частотой дефекации до 10–15 р/сут, выраженная боль в животе спастического характера. Быстро прогрессирует общая слабость, адинамия, нарушения сознания от сомнолентности до сопора и комы.

Патогномоничный признак — гепатоспленомегалия. Печень увеличивается до 4–8 см ниже реберной дуги, плотная, болезненная при пальпации. Селезенка пальпируется на 3–6 см ниже левого подреберья, также плотной консистенции. Характерна генерализованная лимфаденопатия с увеличением лимфоузлов различных групп до 2–5 см в диаметре.

Поражение костного мозга сопровождается развитием панцитопении с лейкопенией <2000/мкл, тромбоцитопенией <50 000/мкл, анемией с уровнем гемоглобина <80 г/л. Такие изменения обусловливают геморрагический синдром с петехиальной сыпью, экхимозами, носовыми кровотечениями.

Поражение центральной нервной системы развивается у 10–20% пациентов. Клинически проявляется менингитом, менингоэнцефалитом, очаговыми неврологическими нарушениями. Развиваются ригидность затылочных мышц, патологические рефлексы, судороги, очаговые параличи и парезы.

Возможны кардиальные осложнения — миокардит с развитием сердечной недостаточности, эндокардит с поражением клапанного аппарата, перикардит с накоплением экссудата в полости перикарда. При поражении коры надпочечников диагностируют синдром острой надпочечниковой недостаточности.

Поражения кожи и слизистых оболочек

Морфологические элементы отличаются значительным полиморфизмом:

папулы размером 2–10 мм;
узлы диаметром 1–3 см;
язвенные поражения с подрытыми краями и грязно-серым дном.

Элементы могут располагаться изолированно или группами с тенденцией к слиянию и формированию обширных очагов поражения. Типичная локализация: лицо, волосистая часть головы, конечности, туловище.

Поражение слизистых оболочек диагностируют у 40–70% пациентов с диссеминированными формами инфекции. Наиболее часто поражаются язык, десны, мягкое небо, щеки. Элементы представлены болезненными язвами неправильной формы размером от нескольких миллиметров до 2–3 см с приподнятыми краями и зернистым дном. Язвы на языке чаще локализуются на кончике и боковых поверхностях, сопровождаются значительной болезненностью, затрудняющей прием пищи и речь. Поражение десен напоминает язвенно-некротический гингивит с возникновением глубоких язвенных дефектов.

Хронический диссеминированный гистоплазмоз

Эта форма характеризуется медленно прогрессирующим течением в течение месяцев или лет, симптоматика прогрессирует постепенно, периоды обострений сменяются относительными ремиссиями.

Основные проявления:

субфебрильная температура тела (37,2–37,8 °C), преимущественно в вечернее время;
общая слабость;
снижение работоспособности;
прогрессирующее уменьшение массы тела;
увеличение печени и селезенки, но менее значительное, чем при острых формах;
регионарная лимфаденопатия с преимущественным поражением шейных, подмышечных, паховых групп лимфоузлов;
поражение слизистых оболочек ротоглотки и гортани — хронические язвы языка, десен, мягкого неба, задней стенки глотки. Язвы имеют неправильную форму, зернистое дно, приподнятые края, сопровождаются умеренной болезненностью. Поражение гортани проявляется хрипотой, дисфонией, ощущением инородного тела. При ларингоскопии выявляются язвенные дефекты голосовых связок, черпаловидных хрящей, надгортанника;
кожные проявления — индуративные узлы, бородавчатые разрастания, хронические язвы с валикообразными краями. Поражения локализуются преимущественно на открытых участках тела — лице, кистях, предплечьях.
при вовлечении в патологический процесс слизистой оболочки пищеварительного тракта формируются язвы в тонкой кишке, илеоцекальной области, что проявляется хронической диареей, болью в животе, явлениями мальабсорбции.

Особенности течения в различных возрастных группах

Особенности течения гистоплазмоза у пациентов различного возраста:

у новорожденных и грудных детей заболевание протекает преимущественно в виде острой диссеминированной формы с тяжелым прогнозом. Клиническая картина: лихорадка, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, поражение костного мозга с развитием анемии и тромбоцитопении. Характерны задержка физического развития, рецидивирующие респираторные инфекции, хроническая диарея с явлениями мальабсорбции;
у детей школьного возраста часто поражаются легкие, что проявляется в виде атипичной пневмонии, затяжного бронхита. Важной особенностью является выраженная склонность к увеличению внутригрудных лимфатических узлов, которые могут сдавливать бронхи и вызывать обтурационные нарушения вентиляции с развитием ателектазов;
у пациентов пожилого возраста на фоне сопутствующих заболеваний сложнее установить диагноз. Характерна склонность к развитию хронических форм с торпидным течением и резистентностью к терапии.

Диагностика гистоплазмоза

В основе клинической диагностики лежит комплексная оценка анамнестических и эпидемиологических данных (пребывание пациента в эндемичных районах, профессиональная деятельность, связанная с работой в пещерах, старых зданиях или местах массового скопления птиц), характерных клинических проявлений.

Лабораторные тесты при гистоплазмозе направлены на прямую идентификацию возбудителя, выявление специфических антигенов и антител:

микроскопическое исследование биологического материала с окраской по Гимзе, Райту или серебрением по Гомори — фиксируются дрожжевидные клетки Histoplasma capsulatum размером 2–4 мкм внутри макрофагов;
культуральное исследование — бактериологический посев производится на среду Сабуро с добавлением хлорамфеникола и циклогексимида при температуре 25–30 °C для выделения мицелиальной формы и при 37 °C — для дрожжевой формы. Рост культуры занимает 2–6 нед, что ограничивает применение метода для экстренной диагностики;
определение антигена Histoplasma capsulatum в моче и плазме крови методом иммуноферментного анализа — чувствительность теста составляет 90–95% при диссеминированной форме и 75–80% — при острой легочной форме;
серологическая диагностика — определение специфических антител классов иммуноглобулинов (Ig)M и IgG методами иммунодиффузии, связывания комплемента и иммуноферментного анализа;
полимеразная цепная реакция (ПЦР) — обладает высокой специфичностью и чувствительностью, позволяет получить результат в течение 24–48 ч. С помощью ПЦР в реальном времени и секвенирования ДНК возможно идентифицировать штамм возбудителя, что помогает установить точную причину гистоплазмоза;
гистопатологическое исследование биоптатов пораженных органов с окраской гематоксилином и эозином, а также специальными окрасками (ШИК-реакция, окраска по Гомори) — позволяет выявить характерные дрожжевые клетки в тканях и оценить характер воспалительной реакции.

Тест с гистоплазмином — внутрикожная проба, аналогичная туберкулиновой реакции, используется преимущественно для эпидемиологических исследований. Введение в кожу очищенного белкового экстракта H. capsulatum вызывает развитие замедленной гиперчувствительности у лиц, ранее контактировавших с возбудителем.

Дифференциальная диагностика

Исключить следует широкий спектр инфекционных и неинфекционных заболеваний:

при острой легочной форме гистоплазмоза основными заболеваниями для дифференциации являются бактериальная пневмония, туберкулез легких, саркоидоз, а также другие микозы;
при хронической легочной форме показана тщательная дифференциация с туберкулезом легких, особенно при наличии каверн и фиброзных изменений в верхних долях. Важным дифференциально-диагностическим критерием является эпидемиологический анамнез — пребывание в эндемичных районах и контакт с почвой, загрязненной пометом птиц и летучих мышей;
диссеминированная форма гистоплазмоза у иммунокомпрометированных пациентов может имитировать милиарный туберкулез, системные микозы, лимфопролиферативные заболевания и метастатические процессы. Особое внимание необходимо при дифференциации с ВИЧ-ассоциированными оппортунистическими инфекциями (пневмоцистной пневмонией, токсоплазмозом, цитомегаловирусной инфекцией).

Лечение

Антимикотическая терапия

Для лечения гистоплазмоза применяют системные противогрибковые препараты. Объем терапии определяется несколькими ключевыми факторами:

локализацией и распространенностью инфекционного процесса;
способностью препарата проникать в пораженные ткани;
наличием резистентности возбудителя;
переносимостью лечения;
вероятностью лекарственных взаимодействий.

Продолжительность антимикотической терапии варьирует от нескольких недель при легких формах до многомесячного лечения при тяжелых формах диссеминированных процессов.

Препараты первой линии:

а мфотерицин В — препарат выбора для лечения тяжелых и жизнеугрожающих форм гистоплазмоза. Действующее вещество связывается с эргостеролом клеточной мембраны грибов, вызывая нарушение ее целостности и гибель микроорганизма. Препарат обладает фунгицидным действием в отношении Histoplasma capsulatum и характеризуется низкой частотой развития резистентности. Традиционный амфотерицин В (дезоксихолат амфотерицина В) назначается внутривенно в дозе 0,7–1,0 мг/кг/сут. Лечение начинают с тест-дозы 1 мг в 50 мл 5% раствора глюкозы, которую вводят в течение 30 мин под тщательным наблюдением состояния пациента. При отсутствии серьезных побочных реакций дозу постепенно повышают до терапевтической. Липосомальные формы амфотерицина В (липосомальный амфотерицин В, амфотерицин В липидный комплекс и др.) характеризуются улучшенным профилем безопасности при сохранении высокой эффективности. Липосомальный амфотерицин В назначают в дозе 3–5 мг/кг/сут внутривенно;
итраконазол — триазольный противогрибковый препарат широкого спектра действия, который является препаратом выбора для лечения большинства форм гистоплазмоза легкой и средней степени тяжести. Механизм действия связан с ингибированием 14α-деметилазы, ключевого фермента биосинтеза эргостерола. В результате нарушается функция клеточной мембраны гриба. Итраконазол назначают перорально в дозе 200 мг 2 р/сут для большинства форм патологии. При тяжелых инфекциях дозу повышают до 200 мг 3 р/сут. Необходимо мониторить плазменную концентрацию препарата (терапевтический уровень составляет >1,0 мкг/мл, оптимальный — 2–5 мкг/мл). Определение концентрации рекомендуется через 2 нед после начала терапии и периодически в процессе лечения.

Препараты второй линии:

ф луконазол в дозе 400–800 мг/сут перорально или внутривенно в зависимости от тяжести течения заболевания и состояния пациента;
вориконазол в дозе 4 мг/кг массы тела каждые 12 ч внутривенно в первые сутки, затем 200–300 мг каждые 12 ч перорально;
позаконазол (для лечения рефрактерных форм) в дозе 200 мг 4 р/сут перорально (суспензия) или 300 мг 2 р/сут в первые сутки, затем 300 мг 1 р/сут (таблетки с замедленным высвобождением).

Схемы лечения различных форм грибковой инфекции:

острая легочная форма легкого и среднетяжелого течения у иммунокомпетентных пациентов — возможно наблюдение без специфической терапии, поскольку заболевание может разрешиться самостоятельно. При сохранении симптомов >4 нед или ухудшении состояния назначают итраконазол 200 мг 2 р/сут в течение 6–12 нед;
тяжелая острая легочная форма с выраженными системными проявлениями — амфотерицин В в дозе 0,7–1,0 мг/кг/сут внутривенно в течение 1–2 нед с последующим переходом на итраконазол 200 мг 2 р/сут в течение 12 нед. У пациентов с высоким риском нефротоксичности предпочтение отдают липосомальному амфотерицину В в дозе 3–5 мг/кг/сут;
хроническая легочная форма — длительная терапия итраконазолом в дозе 200 мг 2 р/сут в течение 12–24 мес. При наличии каверн и выраженных фиброзных изменений продолжительность лечения может быть увеличена;
диссеминированная форма у иммунокомпрометированных пациентов — лечение начинают с амфотерицина В или липосомального амфотерицина В в течение 1–2 нед до стабилизации состояния, затем переходят на итраконазол в суточной дозе 400 мг. Общая продолжительность терапии составляет не менее 12 мес;
при поражении центральной нервной системы препаратом выбора является липосомальный амфотерицин В в дозе 5 мг/кг/сут в течение 4–6 нед с последующим переходом на итраконазол в дозе 200 мг 2 р/сут в течение ≥12 мес. Альтернатива — флуконазол 400–800 мг/сут в течение ≥12 мес.

Поддерживающая и супрессивная терапия

У пациентов с ВИЧ-инфекцией и другими тяжелыми иммунодефицитными состояниями после завершения основного курса лечения диссеминированных форм заболевания показана пожизненная супрессивная терапия итраконазолом 200 мг/сут для предотвращения рецидивов патологии.

Отмена супрессивной терапии возможна у ВИЧ-инфицированных пациентов при достижении стойкого повышения количества CD4⁺ лимфоцитов >150 клеток/мкл на фоне эффективной антиретровирусной терапии и при отсутствии клинических и лабораторных признаков активности гистоплазмоза в течение не менее 12 мес.

Мониторинг терапии и коррекция лечения

Эффективность лечения оценивают на основании динамики клинических симптомов, лабораторных показателей и результатов инструментальных исследований. Контроль включает еженедельную оценку общего состояния, температурной реакции, размеров печени и селезенки в первые 2–4 нед терапии.

Лабораторный мониторинг:

общий анализ крови с определением лейкоцитарной формулы;
биохимические показатели функции печени и почек;
установление уровня концентрации противогрибковых препаратов в плазме крови;
при применении амфотерицина В необходим ежедневный контроль креатинина, калия, магния в плазме крови.

Рентгенологический контроль проводят каждые 2–4 нед в первые 2 мес лечения, затем ежемесячно до завершения терапии. КТ органов грудной клетки показана при наличии осложнений или подозрении на резистентность к проводимой терапии.

Осложнения

Осложнения при гистоплазмозе развиваются преимущественно при диссеминированных формах патологии и у пациентов с иммунодефицитными состояниями, такими как:

острый респираторный дистресс-синдром — быстро прогрессирующая дыхательная недостаточность с двусторонними инфильтративными изменениями в легких;
фиброзирующий медиастинит — развивается вследствие избыточной фиброзной реакции на антигены Histoplasma capsulatum. Процесс характеризуется прогрессирующим фиброзом медиастинальной клетчатки с компрессией жизненно важных структур — трахеи, главных бронхов, верхней полой вены, пищевода. Клинически проявляется синдромом верхней полой вены, стридорозным дыханием, дисфагией;
перикардит (как проявление острой инфекции или как результат гиперчувствительности к антигенам возбудителя) — клинически проявляется болью в груди, шумом трения перикарда, при тяжелом течении возможна тампонада сердца;
менингоэнцефалит — основные симптомы: головная боль, лихорадка, менингеальные признаки, нарушение сознания. Диагностика основывается на исследовании спинномозговой жидкости с определением антигена Histoplasma capsulatum;
эндокринные нарушения при поражении надпочечников с развитием острой или хронической надпочечниковой недостаточности. У пациентов диагностируют слабость, артериальную гипотензию, гиперпигментацию кожи, электролитные нарушения;
изъязвления слизистой оболочки полости рта, глотки, гортани, кишечника;
гематологические нарушения (анемия, тромбоцитопения, панцитопения).

Профилактика

Основные направления первичной профилактики:

минимизация контакта с контаминированной почвой — использование средств индивидуальной защиты при работах в потенциально опасных местах. После завершения работ необходима тщательная дезактивация одежды и оборудования, душ с мытьем головы;
мероприятия по снижению контаминации окружающей среды — предварительное увлажнение почвы перед началом земляных работ для снижения аэрозолизации спор, использование методов пылеподавления, ограничение доступа посторонних лиц к местам проведения работ;
профилактика у иммунокомпрометированных пациентов, планирующих поездки в эндемичные районы — таким пациентам рекомендуется избегать посещения пещер, участия в земляных работах, контакта с пометом птиц. При невозможности полного исключения риска экспозиции рассматривается вопрос о назначении профилактической антимикотической терапии итраконазолом.

Вторичная профилактика показана пациентам с ВИЧ-инфекцией, проживающим в эндемичных районах. Препаратом выбора является итраконазол в дозе 200 мг/сут. Профилактика может быть отменена при достижении стойкого повышения CD4⁺ лимфоцитов >150 клеток/мкл на фоне эффективной антиретровирусной терапии.

Прогноз

У большинства лиц с острым гистоплазмозом полное выздоровление наступает в течение 2–4 мес без каких-либо остаточных явлений. Летальность при этой форме не превышает 1% и обычно связана с развитием острого респираторного дистресс-синдрома при массивном инфицировании.

Хроническая легочная форма характеризуется более серьезным прогнозом: у 80–90% пациентов достигается клиническое улучшение, однако полное рентгенологическое разрешение отмечается реже. Возможно формирование остаточных фиброзных изменений, кальцинатов, в редких случаях — прогрессирование с развитием дыхательной недостаточности.

Наиболее серьезным является прогноз диссеминированной формы, особенно у пациентов с тяжелыми иммунодефицитными состояниями. В случае отсутствии лечения летальность приближается к 100%, однако при своевременно начатой адекватной терапии выживаемость значительно повышается и составляет 85–95% при острой диссеминированной форме и 60–80% — при прогрессирующей хронической диссеминированной форме.

У ВИЧ-инфицированных пациентов прогноз во многом обусловливается степенью иммуносупрессии и эффективностью антиретровирусной терапии. При количестве CD4⁺ лимфоцитов <50 клеток/мкл риск развития диссеминированного гистоплазмоза значительно возрастает, а прогноз ухудшается.