Определение

Болезнь Дарье (фолликулярный кератоз Дарье, болезнь Дарье — Уайта) — это редкое наследственное заболевание кожи, относящееся к группе генодерматозов. Наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью и переменной экспрессивностью.

Болезнь Дарье — генетическое заболевание, с предполагаемой распространенностью около 1 : 100 000 человек. Согласно эпидемиологическим наблюдениям, заболевание чаще диагностируют у мужчин, чем у женщин (Ettinger M. et al., 2024).

Заболевание диагностируют по всему миру, независимо от этнической принадлежности. Болезнь Дарье входит в группу акантолитических дерматозов, наряду с болезнью Хейли-Хейли и болезнью Гровера, с которыми она имеет общие гистопатологические черты.

Согласно результатам исследования существует возможная связь между болезнью Дарье и рядом системных состояний:

сердечно-сосудистые заболевания — предполагается связь с повышенным риском сердечной недостаточности, что, вероятно, связано с нарушением кальциевого обмена в эндоплазматическом ретикулуме. При этом повышения риска инфаркта миокарда не зафиксировано;
эндокринные нарушения — по некоторым данным, у пациентов с болезнью Дарье характерна повышенная дисфункция β-клеток поджелудочной железы, что может свидетельствовать о высокой коморбидности с сахарным диабетом;
неврологические и психиатрические нарушения — в шведском когортном исследовании выявлена ассоциация болезни Дарье с умственной отсталостью. Отдельные клинические данные указывают на возможную связь с биполярным аффективным расстройством, однако необходимо дальнейшее подтверждение.

Таким образом, несмотря на первичное кожное проявление, болезнь Дарье может иметь мультисистемные ассоциации, что подчеркивает необходимость комплексного подхода к ведению пациентов с этим генодерматозом (Schmieder S.J. et al., 2023).

Причины болезни Дарье

Болезнь Дарье обусловлена мутациями в гене ATP2A2, который кодирует сарко-/эндоплазматический ретикулярный кальциевый АТФазный насос 2 (SERCA2). Дисфункция этого насоса нарушает гомеостаз кальция в эндоплазматическом ретикулуме, что приводит к нарушению межклеточных контактов, в частности деструкции десмосом, и формированию акантолиза — ключевого гистологического признака заболевания.

Существует несколько гипотез, объясняющих развитие болезни:

основная гипотеза указывает на то, что утрата функции SERCA2 приводит к снижению внутриклеточной концентрации кальция, нарушая сборку и стабильность десмосомальных комплексов, необходимых для межклеточной адгезии, что вызывает акантолитический процесс;
альтернативная гипотеза предполагает, что агрегаты мутантного SERCA2, не поддающиеся деградации, накапливаются в эндоплазматическом ретикулуме, вызывая его стресс и запускают процессы дискератоза и акантолиза, что дополнительно усугубляет клиническую картину (Ettinger M. et al., 2024).

Болезнь Дарье наследуется по аутосомно-доминантному типу и характеризуется высокой пенетрантностью, но вариабельной экспрессивностью. Это означает, что практически каждый носитель мутации проявляет симптомы заболевания, однако тяжесть, локализация и выраженность клинических проявлений могут существенно варьировать у разных пациентов, даже в рамках одной семьи.

Отсутствие выраженных симптомов у родственников или их слабая выраженность может привести к недооценке семейного анамнеза, поэтому необходима соблюдать осторожность. Отрицательный семейный анамнез не исключает диагноза болезни Дарье (Schmieder S.J. et al., 2023).

Факторы, усугубляющие течение болезни Дарье

Состояние кожи при болезни Дарье может ухудшаться под воздействием внешних факторов, таких как:

ультрафиолетовое излучение (солнечный свет);
повышенная температура окружающей среды;
пиогенные инфекции;
механическое раздражение, трение или травма кожи.

Эти факторы могут провоцировать обострения и поэтому необходимо особое внимание при ведении пациентов.

Сегментарные формы болезни Дарье и мозаицизм

Болезнь Дарье может проявляться в виде сегментарных форм, что обусловлено особенностями генетического мозаицизма, характерного для аутосомно-доминантных заболеваний. В литературе описаны два типа сегментарного распределения болезни, соответствующие двум типам мозаицизма.

Мозаицизм I типа развивается вследствие постзиготической мутации у пациента без генерализованной формы заболевания. Это означает, что мутация развивается после оплодотворения, и находится только в части соматических клеток. В дерматологической практике это проявляется как ограниченные участки пораженной кожи, чередующиеся с участками нормальной кожи. Распределение очагов поражения часто соответствует линиям Блашко, которые отражают путь эмбриональной миграции кератиноцитов.

Этот вариант может быть ошибочно принят за изолированную форму заболевания, но при генетическом тестировании в пораженных участках диагностируют мутацию в ATP2A2, тогда как в непораженных мутация отсутствует. Сегментарный вариант болезни Дарье I типа не связан с наследуемой формой заболевания, но может быть передан по наследству, если мутация отмечается в герминативных клетках.

Мозаицизм II типа развивается у пациентов, уже имеющих гетерозиготную мутацию во всех клетках организма, то есть наследственную форму болезни Дарье. У таких пациентов происходит вторая постзиготическая мутация в пределах ранее мутантного аллеля, что приводит к образованию клонов клеток с двумя мутантными аллелями (потеря гетерозиготности).

Эти участки становятся гомозиготными по мутации, что вызывает более тяжелые клинические проявления, чем в остальной пораженной коже. Визуально это выглядит как линейные или сегментарные зоны усиленного поражения, наложенные на фон генерализованного заболевания. Как и при мозаицизме I типа, распределение часто следует линиям Блашко.

Таким образом, различают два клинических варианта сегментарной формы болезни Дарье:

сегментарная форма I типа — ограниченные линейные или сегментарные поражения при отсутствии системных проявлений;
сегментарная форма II типа — участки выраженного поражения у пациентов с генерализованной формой болезни (Schmieder S.J. et al., 2023).

Симптомы болезни Дарье

Болезнь Дарье характеризуется множественными гиперкератотическими папулами и бляшками, обычно красного или коричневого цвета, которые формируются преимущественно в себорейных и интертригинозных зонах — на коже груди, спины, шеи, лица, в подмышечных впадинах, паховых складках и под молочными железами. Заболевание, как правило, дебютирует в подростковом возрасте, чаще с сыпью на верхней части туловища или шее.

Папулы и бляшки могут быть:

папилломатозными или веррукозными (бородавчатого типа);
сопровождаться болезненными трещинами;
подвержены вторичному инфицированию, особенно в складках;
обладать неприятным запахом, усиливающимся при мацерации и воспалении в интертригинозных зонах.

Клиническое течение заболевания ухудшается под воздействием ультрафиолетового излучения, трения, жары и повышенного потоотделения.

Внесистемные проявления болезни Дарье:

ногтевые изменения — у около 90% пациентов отмечают характерные ногтевые нарушения, включая продольные бело-красные полосы, V-образные выемки на дистальном крае ногтевой пластины, повышенную ломкость ногтей (Suryawanshi H. et al., 2017);
изменения слизистой оболочки — у около 50% пациентов наблюдаются поражения слизистой оболочки полости рта, чаще на небе и щеках. Клинически это плотные белые или красные папулы, возможны корки или поверхностные изъязвления, обычно имеют бессимптомное течение.

У некоторых пациентов с болезнью Дарье выявляют неврологические и психиатрические проявления, включая эпилепсию и умственную отсталость; депрессию и расстройства настроения (Ettinger M. et al., 2024).

Со стороны органов зрения при болезни Дарье описаны блефарит, синдром «сухого» глаза.

Клинические формы болезни Дарье:

сегментарный вариант — связан с мозаицизмом мутации гена ATP2A2, проявляется линейными поражениями кожи, часто вдоль линий Блашко;
акральный геморрагический вариант — редкий подтип, характеризующийся петехиями или геморрагической сыпью на дистальных участках конечностей. Часто провоцируется механической травмой;
верруциформный акрокератоз Хопфа — рассматривается как аллельный вариант болезни Дарье, вызванный определенными миссенс-мутациями в ATP2A2. Характеризуется изменениями ногтей, ямками на ладонях и подошвах, более частым началом в молодом возрасте (Schmieder S.J. et al., 2023).

Диагностика болезни Дарье

Диагностика болезни Дарье основывается на клинической оценке и подтверждается результатами гистопатологического исследования пораженной кожи. Ключевыми гистологическими признаками являются:

акантолиз (утрата межклеточных связей в эпидермисе);
дискератоз с наличием характерных телец;
гиперкератоз и папилломатоз.

Сбор семейного анамнеза может быть необходим для выявления наследственной природы заболевания. Однако учитывая высокую пенетрантность и вариабельную экспрессивность мутаций гена ATP2A2, наличие заболевания у родственников может не фиксироваться в анамнезе. Это делает невозможным исключение диагноза только на основании отсутствия семейных случаев (Schmieder S.J. et al., 2023).

Дифференциальная диагностика болезни Дарье

Дифференциальный диагноз болезни Дарье охватывает широкий спектр дерматозов с клиническими и гистологическими перекрестными признаками (таблица) (Ettinger M. et al., 2024).

Таблица. Дифференциальная диагностика болезни Дарье

Заболевание	Этиология/генетика	Клинические особенности	Гистологические особенности	Отличительные признаки
Болезнь Дарье	Мутация ATP2A2	Гиперкератотические папулы и бляшки в себорейных и интертригинозных зонах, поражение слизистых оболочек, ногтевые изменения	Акантолиз, выраженный дискератоз (corps ronds, grains)	Начало в пубертате, увеличение выраженности под влиянием солнечных лучей, характерная триада поражений: кожа, слизистые оболочки, ногти
Болезнь Гужеро — Хейли-Хейли	Мутация ATP2C1	Болезненные эрозии в складках, их выраженность увеличивается при трении, инфекции	Акантолиз без выраженного дискератоза	Семейная, доброкачественная, часто путают с кандидозом или импетиго
Пузырчатка вульгарная	Аутоиммунное (антитела к десмоглеину 3)	Фликтены и эрозии на коже и слизистых оболочках	Акантолиз, отсутствие дискератоза, иммуноглобулины в межклеточных связях	Подтверждается иммуноферментным анализом (ИФА) или прямой ИФ, не наследуется
Болезнь Гровера	Идиопатическая, у пожилых мужчин	Зудящие папулы на туловище, особенно после потоотделения	Очаговый акантолиз, возможен дискератоз	Временное течение, отсутствие семейного анамнеза
Вартиформный акрокератоз Хопфа	Аллельная форма болезни Дарье (ATP2A2)	Плоские папулы на дистальных конечностях, ямки на ладонях/подошвах	Сходен с болезнью Дарье	Часто без поражения слизистых оболочек, более локализованный процесс
Себорейный дерматит	Многофакторный, Malassezia spp.	Эритема и шелушение в себорейных зонах	Гиперкератоз, паракератоз, поверхностное воспаление	Отсутствие акантолиза и дискератоза
Сливной и сетчатый папилломатоз	Неизвестна; возможна связь с Corynebacterium	Мелкие папулы в межлопаточной области	Гиперпапилломатоз, легкий акантоз	Чаще у подростков, улучшается при лечении антибиотиками
Черный акантоз	Часто ассоциирован с инсулинорезистентностью	Бархатистые гиперпигментированные пятна в складках	Папилломатоз, акантоз без акантолиза	Часто сочетается с ожирением, сахарным диабетом

Пациентов с подозрением на болезнь Дарье следует тщательно обследовать на наличие сопутствующих кожных инфекций, особенно:

стафилококковых инфекций, часто осложняющих течение заболевания;
герпетических поражений, в том числе эктимы или герпетиформной экземы (eczema herpeticum), которая может быть жизнеугрожающей при генерализованном распространении.

При выявлении вторичной инфекции необходимо незамедлительное вмешательство, поскольку может значительно повышаться заболеваемость и летальность при болезни Дарье, особенно у пациентов с выраженными кожными эрозиями или иммунокомпрометированным статусом (Schmieder S.J. et al., 2023).

Лечение болезни Дарье

На сегодня не существует патогенетического лечения болезни Дарье, однако доступны различные терапевтические стратегии, направленные на контроль симптомов и профилактику обострений. Основу ведения заболевания составляет исключение провоцирующих факторов, таких как воздействие ультрафиолетового излучения, тепла, тесной одежды и трения кожных складок, психоэмоционального стресса, суперинфекций.

Пациентам рекомендовано:

избегать инсоляции и теплового воздействия;
носить свободную, дышащую одежду;
использовать солнцезащитные средства;
соблюдать ежедневную гигиену кожи.

С учетом аутосомно-доминантного механизма наследования болезни пациентам и их семьям следует предложить генетическое консультирование.

Местная терапия — для контроля воспаления, гиперкератоза и профилактики вторичных инфекций:

кератолитики (молочная кислота, мочевина, комбинации витаминов A и E) — смягчение и устранение гиперкератоза и шелушения;
глюкокортикостероиды (местные) — противовоспалительное действие, уменьшение выраженности зуда;
ретиноиды (например третиноин) — регуляция дифференцировки кератиноцитов, снижение гиперкератоза;
антисептические растворы (октенидин, хлоргексидин) — профилактика вторичных инфекций (бактериальных, грибковых);
5-флуороурацил (местное применение) — антипролиферативный эффект (в редких случаях);
местные ингибиторы кальциневрина (например такролимус, пимекролимус) — альтернатива кортикостероидам при длительном применении (Hanna N. et al., 2021).

При обширных, тяжелых или рефрактерных формах болезни показана системная терапия:

системные ретиноиды (ацитретин, изотретиноин, алитретиноин) — уменьшают выраженность гиперкератоза и воспаления;
ингибитор глюкозилцерамидсинтазы (миглустат) — экспериментальный препарат; улучшает адгезию десмосом в кератиноцитах;
налтрексон — применяют в некоторых случаях для контроля зуда и воспаления;
аналоги витамина D₃ (кальципотриол, такальцитол) — регуляция дифференцировки эпителия, противовоспалительное действие;
антибиотики/противовирусные препараты — при наличии вторичной инфекции (стафилококк, герпес).

К дополнительным терапевтическим подходам относят:

лазерная терапия (например CO-лазер, эрбиевый лазер YAG, импульсный краситель, фотодинамическая терапия) для устранения гиперкератотических поражений;
хирургическое иссечение — при выраженных, ограниченных участках гиперкератоза;
фотодинамическая терапия — в отдельных случаях;
биологическая терапия (у пациентов с резистентностью или тяжелым течением) — анти-IL-17A/IL-23A (секукинумаб, гуселькумаб), анти-интерлейкин (IL)-4/IL-13 (дупилумаб, тралокинумаб) внутримышечно (Ettinger M. et al., 2024).

Осложнения болезни Дарье

Одним из значимых осложнений болезни Дарье является повышенная восприимчивость пациентов к бактериальным и вирусным кожным инфекциям. К наиболее распространенным инфекциям относятся вызванные ВПЧ, вирусом простого герпеса и поксвирусами. Эти инфекции могут значительно усугублять течение основного заболевания и приводить к повышенной заболеваемости (Schmieder S.J. et al., 2023).

Прогноз болезни Дарье

Болезнь Дарье является хроническим заболеванием с ремиттирующим течением, сохраняющимся на протяжении всей жизни пациента. Несмотря на отсутствие полного излечения, исключение провоцирующих факторов и своевременное адекватное лечение позволяют существенно уменьшить выраженность симптомов и контролировать течение заболевания (Schmieder S.J. et al., 2023).