Определение

Атеросклероз — это хроническое воспалительное заболевание артерий, которое является ведущей причиной всех летальных исходов в странах с западным типом образа жизни (в 50% случаев). Патогенез атеросклероза связан с нарушениями липидного обмена и воспалительной реакцией сосудистой стенки.

Процесс атеросклероза инициируется накоплением липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и остаточных липопротеиновых частиц в интиме артерий. Эти липиды подвергаются окислению и обусловливают активацию эндотелия, что запускает воспалительный ответ с участием моноцитов, макрофагов и Т-лимфоцитов.

Атеросклеротические изменения чаще развиваются в областях артериального русла с нарушенным ламинарным кровотоком (в зонах бифуркаций и изгибов артерий). В этих участках повышенная турбулентность потока приводит к эндотелиальной дисфункции и дальнейшему прогрессированию процесса.

Атеросклероз является основной причиной атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний (АССЗ), включающих инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заболевания периферических артерий.

В США ежегодно от АССЗ умирает около 610 000 человек, что составляет около 25% всех случаев летального исхода. По данным эпидемиологических наблюдений, около 735 000 американцев ежегодно переносят инфаркт миокарда, из которых 525 000 — впервые, а 210 000 — повторно. При этом до 75% острых инфарктов миокарда связаны с разрывом атеросклеротической бляшки, который чаще диагностируют у мужчин в возрасте старше 45 лет. У женщин частота заболевания повышается после 50 лет, что объясняется потерей защитного влияния эстрогенов после менопаузы (Pahwa R. et al., 2023).

Начиная с 60–79 лет риск АССЗ у женщин сравнивается с мужским, а к 80 годам превышает его. Однако инсульт диагностируют у женщин чаще в возрасте младше 70 лет, и существует более высокая вероятность повторного инсульта в течение первых 5 лет после первичного события по сравнению с мужчинами.

Причины атеросклероза

АССЗ характеризуются многофакторной этиологией, включающей как модифицируемые, так и немодифицируемые факторы риска. К основным факторам риска относятся:

гиперхолестеринемия, в первую очередь повышение уровня ЛПНП;
артериальная гипертензия;
сахарный диабет;
курение;
возраст (мужчины в возрасте старше 45 лет, женщины в возрасте старше 55 лет);
мужской пол;
отягощенный семейный анамнез преждевременных сердечно-сосудистых заболеваний (у мужчин в возрасте младше 55 лет и женщин в возрасте младше 65 лет).

Среди дополнительных факторов риска выделяют малоподвижный образ жизни, ожирение, несбалансированное питание с избытком насыщенных и трансжирных кислот, а также наличие генетических мутаций (в 40% случаев), влияющих на липидный обмен и сосудистую функцию.

Наиболее значимый и распространенный генетический вариант, влияющий на развитие атеросклероза, связан с регуляцией экспрессии длинной некодирующей РНК ANRIL. ANRIL участвует в контроле клеточного цикла, апоптоза и воспалительных процессов, что делает ее ключевым регулятором атеросклеротического поражения.

Кроме того, в настоящее время идентифицировано множество длинных некодирующих РНК (lncRNA) и микроРНК (miRNA), которые регулируют различные механизмы, связанные с атеросклерозом. Эти молекулы способны модулировать воспалительные сигнальные пути, пролиферацию и апоптоз гладкомышечных клеток (ГМК) и эндотелиоцитов; метаболизм липидов и структурную стабильность атеросклеротической бляшки.

Таким образом, некодирующие РНК играют важную роль в патогенезе атеросклероза и рассматриваются как потенциальные биомаркеры и терапевтические мишени (Björkegren J.L.M. et al., 2023).

Роль микроорганизмов в атеросклерозе

Согласно результатам исследований, определенные виды бактерий могут быть связаны со стабильностью атеросклеротической бляшки и уровнем воспаления. Например, бактериальную ДНК из семейств Helicobacteraceae и Neisseriaceae чаще диагностируют в бляшках у пациентов с клиническими симптомами атеросклероза. Тем не менее для этих данных необходимо подтверждение в крупных проспективных исследованиях.

Кроме того, нарушение микробного баланса (дисбиоз) приводит к уменьшению разнообразия полезных микроорганизмов и может обусловливать развитие различных заболеваний, включая сахарный диабет, ожирение и атеросклероз.

Дисбиоз повышает проницаемость кишечника за счет снижения экспрессии белков плотных контактов, что позволяет липополисахаридам проникать в системный кровоток и вызывать низкоуровневое воспаление через активацию Toll-подобных рецепторов.

Некоторые метаболиты, продуцируемые кишечной микробиотой, способны увеличивать или, наоборот, уменьшать выраженность системного воспаления и развития атеросклероза. Наиболее изученным является триметиламин-N-оксид (ТМАО), который образуется из триметиламина (ТМА), синтезируемого бактериями после метаболизма холина и карнитина, поступающих с пищей. В печени ТМА окисляется до ТМАО с помощью флавинмонооксигеназы. ТМАО вызывает воспаление сосудистой стенки и нарушает обратный транспорт холестерина, что ведет к накоплению липидов в интиме сосудов.

Кроме того, инфекции в отдаленных от бляшки областях также могут обусловливать развитие и нестабильность атеросклеротических поражений. Эпидемиологические данные связывают заболевания пародонта и хламидийные инфекции с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. В крупное исследование привлечены около 12 000 участников; результаты исследования зафиксировали, что плохая гигиена полости рта ассоциировалась с повышенным риском сердечно-сосудистых событий и прогрессированием воспаления низкой степени тяжести (Jebari-Benslaiman S. et al., 2022).

Патофизиология атеросклероза

Атеросклероз развивается как непрерывный процесс повреждения артериальной стенки, обусловленный задержкой липидов в интиме артерий. Липиды связываются с матриксом, в частности протеогликанами, что вызывает хроническое воспаление в уязвимых участках сосудов. Этот процесс играет ключевую роль на всех стадиях атерогенного прогрессирования.

Начальные изменения проявляются в виде жировых полосок в интиме артерий, которые со временем трансформируются в фиброзные бляшки и могут развиваться в сложные атеросклеротические поражения, подверженные разрыву. Распространение атерослеротической бляшки внутрь просвета сосуда может привести к стенозу и окклюзии, например, коронарных артерий. Однако симптоматика часто смягчается за счет формирования коллатерального кровообращения.

Системные изменения при атеросклерозе отмечаются во всех крупных артериях (аорте, коронарных и сонных артериях) (таблица).

Таблица. Установление стадии атеросклероза

Стадия / процесс	Основные изменения	Ключевые клетки / молекулы	Клиническое значение / последствия
Ранняя фаза — жировая полоска	Накопление модифицированных ЛПНП в интиме, утолщение интимы в местах турбулентного потока	Активация ядерного фактора «каппа-би» (nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells — NF-κB) в эндотелии, что запускает воспалительные реакции. Нарушение эндотелиальной функции вследствие курения, сахарного диабета, артериальной гипертензии, приводящее к уменьшению выработки NO и простациклина, повышению уровня молекул адгезии (adhesion molecules — CAMs) и ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1). Трансэндотелиальная миграция моноцитов и липидов в интиму артерии. Превращение моноцитов в макрофаги, поглощение модифицированных липидов и формирование пенистых клеток	Начало атерогенеза, бессимптомное формирование раннего очага воспаления. Жировые полоски могут появляться уже в детском возрасте
Ранняя фаза формирования атеросклеротической бляшки	Миграция ГМК из медии, развитие коллагенового матрикса	Фиброзная бляшка формируется с участием: коллагена, который укрепляет капсулу и защищает стенку сосуда; лимфоцитов (TH1 и TH2), цитокинов (интерлейкина (IL)-1), хемокинов (MCP-1) и молекул адгезии (VCAM-1, P-селектина); CD40-CD40L и других медиаторов воспаления. Фиброзная капсула снижает риск разрыва бляшки, обеспечивая относительную стабильность поражения	Формирование защитной фиброзной капсулы, стабилизация бляшки
Прогрессирующая атеросклеротическая бляшка (тонкая капсула)	Формирование некротического ядра, истончение фиброзной покрышки, макрофаги и Т-лимфоциты в ядре	Прогрессирующая атеросклеротическая бляшка характеризуется: тонкой фиброзной капсулой с низкой плотностью ГМК; обилием липидов и пенистых макрофагов в некротическом ядре; инвазией Т-лимфоцитов и макрофагов, обогащенных холестерином и кристаллами холестерина; активностью протеолитических ферментов, например, матриксных металлопротеиназ (ММП), ослабляющих капсулу. Разрыв такой бляшки приводит к экспозиции интимы, активации тканевого фактора, агрегации тромбоцитов и формированию тромба, что может вызвать острые коронарные события	Обычно развивается в возрасте 55–65 лет. Существует повышенный риск разрыва бляшки, тромбоза, стеноза артерий
Разрыв бляшки	Нарушение фиброзной капсулы, контакт тромба с некротическим ядром. Чаще всего разрывы отмечаются в проксимальном отделе левой передней нисходящей коронарной артерии, а затем в левой и правой огибающих коронарных артериях	Основные факторы, обусловливающие разрыв: экспрессия ферментов (ММП) и миелопероксидазы, вырабатываемой воспалительными клетками, ослабляющими фиброзную капсулу; артериальная гипертензия; кальцификация макрофагами; отложение железа	Острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, тромбоз коронарных артерий
Рост некротического ядра	Расширение ядра за счет внутрибляшечных кровоизлияний, гибели макрофагов	Повторяющиеся кровоизлияния увеличивают некротическое ядро, так как эритроциты обогащены липидами и свободным холестерином. Гибель макрофагов — стресс эндоплазматического ретикулума и реакция на развернутый белок вызывают апоптоз макрофагов, что обусловливает накопление мертвых клеток в ядре. Неоваскуляризация — поздние бляшки имеют повышенную плотность микрососудов, но сосуды тонкостенные, с нарушенной целостностью эндотелия. Это повышает риск внутрибляшечных кровоизлияний.	Повышение уязвимости бляшки, прогрессирование заболевания
Эрозия бляшки	Отсутствие эндотелия, минимальное воспаление, открытая интимальная поверхность	Гладкомышечные клетки, протеогликаны, макрофаги (в малом количестве), миелопероксидаза	Тромбоз без разрыва, поздние стадии заживления, острые коронарные события

Большинство описанных гистологических изменений проявляется в виде крупных бляшек, видимых невооруженным глазом. Мелкие изменения (например ранние жировые полоски) невозможно дифференцировать без микроскопического исследования. Атеросклеротические поражения часто классифицируют на основе макроскопической оценки состояния аорты и крупных артерий (Jebari-Benslaiman S. et al., 2022).

Старение и атеросклероз

Атеросклероз преимущественно поражает лиц в возрасте старше 55 лет. Тем не менее существуют ранние формы заболевания, включая семейную гиперхолестеринемию и редкие генетические синдромы, такие как прогерия Хатчинсона — Гилфорда. В последние годы выявлены 3 ключевых процесса старения, вызывающих развитие атеросклероза:

клональное кроветворение и лейкоцитоз. Кровяные клетки формируются из гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Соматические мутации в этих клетках приводят к формированию «клонов» клеток крови (клональному гемопоэзу). Механизмы связи — повышение гемопоэза приводит к росту вероятности развития мутаций, обусловливающих пролиферацию ГСК; клональные клетки, особенно моноциты и нейтрофилы, проявляют провоспалительные свойства, стимулируя рост атеросклеротических поражений;
клеточное старение. Старение эндотелиальных и гладкомышечных клеток, а также макрофагов, играет ключевую роль в росте очагов поражения и воспалении. Причины старения клеток — окислительный стресс, повреждение ДНК, репликативное истощение. Старение защищает от онкопатологии и способствует восстановлению тканей, но стареющие клетки вызывают дегенерацию и дисфункцию тканей. Стареющие клетки секретируют провоспалительные цитокины, иммуномодуляторы и протеазы, увеличивая выраженность воспаления. Возможно лечение — фармакологическое удаление стареющих клеток с помощью сенолитиков (например ABT263), которые улучшают структуру фиброзной капсулы и предотвращают разрыв бляшки;
старение, вызванное воспалением. Хроническое низкоуровневое воспаление, даже при отсутствии инфекции — развивается с возрастом и способствует атеросклерозу. Механизмы — увеличение числа макрофагов и изменение их поляризации (М1-подобные макрофаги) приводит к повышенной секреции провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6, фактор некроза опухоли (ФНО)) и активации NLRP3. С возрастом снижение уровня NAD⁺ (никотинамидадениндинуклеотида) связано с повышенной экспрессией CD38 в провоспалительных макрофагах, что ухудшает метаболические и сердечно-сосудистые функции. Перспективы — добавки NAD⁺ способны восстанавливать его уровень и защищать от возрастных метаболических и сердечно-сосудистых нарушений (Björkegren J.L.M. et al., 2023).

Симптомы атеросклероза

Атеросклероз развивается постепенно и длительное время может протекать бессимптомно, поскольку сужение артерий происходит медленно и организм компенсирует недостаток кровотока. Когда просвет сосуда уменьшается более чем на 50–70% либо при разрыве атеросклеротической бляшки и тромбозе — фиксируются клинические проявления. Симптомы зависят от локализации поражения сосудов и органов-мишеней.

При атеросклерозе коронарных артерий (ишемической болезни сердца) возможны такие симптомы:

боль или чувство сжатия за грудиной (стенокардия); выраженность которых увеличивается при физической нагрузке или стрессе;
иррадиация боли в левое плечо, руку, спину, нижнюю челюсть;
одышка, чувство нехватки воздуха;
повышенная утомляемость;
аритмии;
в тяжелых случаях — инфаркт миокарда (резкая боль, не купирующаяся нитроглицерином, повышенное потоотделение, страх смерти).

При атеросклерозе артерий головного мозга возможны такие симптомы:

головная боль;
головокружение, шум в ушах;
ухудшение памяти, снижение концентрации внимания;
эмоциональная неустойчивость, раздражительность;
нарушения сна;
при значительном сужении артерий — транзиторные ишемические атаки (ТИА) или инсульт (внезапная слабость, онемение лица или конечностей, нарушение речи, зрения, координации).

При атеросклерозе артерий нижних конечностей возможны такие симптомы:

перемежающаяся хромота — боль или судороги в икроножных мышцах при ходьбе, устраняющиеся после кратковременного отдыха;
холодные конечности, снижение температуры кожи;
бледность или синюшность кожи ног;
замедленный рост ногтей и волос;
в запущенных стадиях — язвы, гангрена.

При атеросклерозе почечных артерий возможны такие симптомы:

рефрактерная артериальная гипертензия (плохо поддающаяся лечению);
повышение уровня креатинина и нарушение функции почек;
возможны симптомы хронической почечной недостаточности (отеки, слабость, снижение диуреза).

При атеросклерозе мезентериальных артерий возможны такие симптомы:

боль в животе после еды — «брюшная жаба»;
вздутие, тошнота, диарея или запоры;
уменьшение массы тела из-за боязни приема пищи;
при тромбозе — острая ишемия кишечника, в этом случае необходима неотложная помощь.

При атеросклерозе аорты (часто поражается грудной и брюшной отделы) возможны такие симптомы:

при поражении грудного отдела аорты — боль в грудной клетке, ощущение пульсации, возможна артериальная гипертензия;
при поражении брюшного отдела аорты — боль в животе, снижение аппетита, слабость, пульсирующее новообразование в животе (аневризма аорты);
осложнения — разрыв аневризмы, массивное кровотечение, летальный исход.

Диагностика атеросклероза

При оценке факторов риска АССЗ рекомендовано комплексное использование лабораторных и инструментальных методов. Важно измерять артериальное давление (АД) и периферический пульс, проводить аускультацию сердца.

Лабораторные методы диагностики атеросклероза:

липидограмма (холестерин, ЛПНП, ЛПВП, коэффициент атерогенности, триглицериды);
глюкоза в плазме крови;
С-реактивный белок (СРБ).

Инструментальные методы диагностики:

ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости — для скрининга аневризмы брюшной аорты у пожилых пациентов, особенно при наличии других факторов риска.
допплеровское исследование при заболевании периферических сосудов: определение лодыжечно-плечевого индекса (норма 1,0–1,40);
УЗИ сонных артерий — при наличии шума на сонных артериях для исключения их стеноза;
электрокардиограмма (ЭКГ);
электронно-лучевая компьютерная томография (ЭЛКТ) — расчет кальцификации коронарных артерий (кальциевого индекса) для оценки нагрузки бляшками с учетом возраста пациента;
ангиография — основной метод визуализации коронарных артерий, проводится только пациентам с высоким риском или симптомами. Этот метод не является скрининговым;
компьютерная томография (КТ) и КТ-ангиография — диагностика бляшек с низкой плотностью, прогнозирование будущих острых коронарных событий;
магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца — дополнительный метод визуализации, применяется при необходимости.

Врач, при выборе метода исследования, должен учитывать эффективность, безопасность и экономическую целесообразность. Инструментальные и лабораторные данные важно комплексно интерпретировать, с учетом возраста и факторов риска пациента (Pahwa R. et al., 2023).

Лечение атеросклероза

Оптимальным методом лечения атеросклероза является коррекция факторов риска:

снижение уровня ЛПНП-холестерина в плазме крови;
контроль АД;
контроль сахарного диабета;
исключение курения и других вредных привычек.

Важно соблюдать здоровый образ жизни:

физические упражнения — 90–150 мин в неделю;
здоровое питание — ограничение насыщенных жиров (красное и переработанное мясо, субпродукты), исключение трансжиров (выпечки, маргарина), употреблять ≤5 г/сут соли; увеличение потребления клетчатки, мононенасыщенных жиров, жирной рыбы, фруктов и овощей;
отказ от курения.

Основой фармакотерапии дислипидемий и профилактики АССЗ являются статины. Их эффективность доказана в снижении уровня ЛПНП-холестерина в плазме крови и риска сердечно-сосудистых осложнений. Однако применение статинов ограничено рядом факторов, включая развитие побочных эффектов (чаще всего — статиноассоциированной миопатии), а также недостаточное снижение уровня холестерина в плазме крови у части пациентов даже при применении максимально переносимых доз.

Согласно современным международным рекомендациям, в случаях недостаточной эффективности статинов или их непереносимости рекомендуется добавление эзетимиба или ингибиторов пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 — PCSK9).

Эзетимиб является селективным ингибитором транспортера Ниманна – Пика C1-Like 1 (NPC1L1), который контролирует всасывание холестерина в тонкой кишке. Этот транспортер также экспрессируется в гепатоцитах, где участвует в процессе обратного захвата холестерина из желчи. Ингибирование NPC1L1 снижает кишечную абсорбцию и реабсорбцию холестерина в печени, что приводит к увеличению его выведения из организма.

Согласно результатам исследования, при добавлении эзетимиба к терапии статинами достигается дополнительное снижение уровня ЛПНП-ХС на 13–20% после 3 мес лечения. Этот аддитивный эффект объясняется компенсаторным повышением экспрессии NPC1L1 на фоне терапии статинами, что повышает эффективность их комбинированного применения.

Ингибиторы PCSK9 — это протеин, регулирующий метаболизм ЛПНП. Он связывается с рецепторами ЛПНП на поверхности гепатоцитов и направляет их на разрушение в лизосомах. В отличие от статинов, ингибиторы PCSK9 не только снижают уровень ЛПНП, но и оказывают влияние на уровень липопротеина(а) (Lp(a)) — специфического типа ЛПНП.

Согласно результатам исследования, ингибиторы PCSK9 (эволокумаб, алирокумаб) снижают уровни ЛПНП в плазме крови на 43–64% в качестве дополнительной терапии статинами после 8 нед лечения у пациентов с различным риском АССЗ.

Кроме того, добавление алирокумаба 2 р/нед к высокоинтенсивной терапии статинами после инфаркта миокарда способствовало значительной регрессии атеросклеротических бляшек в артериях через 52 нед.

Несмотря на высокую эффективность, широкое внедрение терапии, направленной на PCSK9, в реальную клиническую практику ограничено рядом факторов — высокой стоимостью препаратов, необходимостью парентерального введения (подкожными инъекциями), местными реакциями в месте инъекции у части пациентов (Kumric M. et al., 2023).

В лечении атеросклероза важно контролировать уровень АД. Больным часто назначают комбинацию ≥2 классов препаратов — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), диуретики, блокаторы бета-адренорецепторов, блокаторы кальциевых каналов (БКК), вазодилататоры. Цель терапии — АД <130/85 мм. рт.ст.

Также важен контроль сахарного диабета, а именно поддержание гликированного гемоглобина (HbA1c) <7% в плазме крови.

Инвазивные и хирургические методы лечения атеросклероза:

реваскуляризация при клиническом атеросклерозе — ангиопластика или аортокоронарное шунтирование;
тромболизис — при острой ишемии конечностей или остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК), вызванном тромбом или эмболом (Pahwa R. et al., 2023).

Осложнения атеросклероза

АССЗ могут проявляться ишемической болезнью сердца, цереброваскулярными заболеваниями, транзиторной ишемической атакой, заболеваниями периферических артерий, аневризмами брюшной полости и стенозом почечной артерии (Pahwa R. et al., 2023).

Профилактика атеросклероза

Профилактика атеросклероза направлена на предупреждение развития и прогрессирования АССЗ за счет коррекции модифицируемых факторов риска и применения доказательных медикаментозных стратегий.

Первичная профилактика — для предотвращения формирования атеросклеротических изменений у лиц без клинических признаков сердечно-сосудистых заболеваний:

коррекция липидного профиля;
контроль АД — поддержание целевых уровней <130/80 мм рт.ст.;
профилактика сахарного диабета — контроль гликемии, нормализация массы тела, соблюдение диеты с низким содержанием простых углеводов;
отказ от курения — прекращение табакокурения снижает риск сердечно-сосудистых событий уже в течение первого года;
физическая активность — регулярные аэробные нагрузки (не менее 150 мин умеренной активности в неделю);
рациональное питание — ограничение насыщенных жиров, трансжиров, соли; увеличение доли овощей, фруктов, рыбы, орехов и продуктов с высоким содержанием клетчатки;
контроль массы тела — поддержание индекса массы тела (ИМТ) в пределах 18,5–24,9 кг/м².

Вторичная профилактика — для предотвращения рецидивов и осложнений у пациентов с уже установленными АССЗ (ишемической болезнью сердца, инфарктом миокарда, инсультом, периферическим атеросклерозом):

интенсивная липидоснижающая терапия — статины в максимальной переносимой дозе (например аторвастатин, розувастатин). При недостаточном эффекте — добавление эзетимиба или ингибитора PCSK9 (алирокумаба, эволокумаба, инклизирана). Целевой уровень ЛПНП — <1,4 ммоль/л для пациентов очень высокого риска;
антитромботическая терапия — ацетилсалициловая кислота (75–100 мг/сут);

при противопоказаниях — клопидогрел или комбинация антиагрегантов по показаниям;
контроль артериальной гипертензии и сахарного диабета;
модификация образа жизни — отказ от курения, ограничение алкоголя, поддержание физической активности;
контроль воспаления и метаболических нарушений — исследуется роль противовоспалительной терапии (например канакумаба) в предотвращении прогрессирования атеросклероза.

Прогноз атеросклероза

Прогноз при АССЗ в целом благоприятный, особенно с учетом современных возможностей коррекции факторов риска. Ключевыми аспектами, способствующими улучшению прогноза, являются контроль уровня ЛПНП с помощью статинов, поддержание нормального АД, контроль сахарного диабета, отказ от курения, регулярные физические нагрузки и соблюдение рациональной диеты.

Однако прогноз ухудшается при наличии выраженного поражения органов-мишеней. К неблагоприятным факторам относятся сердечная недостаточность, ишемический инсульт с параличом и нарушением когнитивных функций, гангрена, когда необходима ампутация, а также разрыв аневризмы брюшной аорты. Таким образом, исход заболевания во многом зависит от своевременной диагностики, контроля факторов риска и комплексного лечения (Pahwa R. et al., 2023).