Кладрибін (Cladribin)

Лікарський засіб Кладрибін розчин для ін’єкцій, USP (також відомий як 2-хлор-2'-дезокси-β-D-аденозин) — це синтетичний протипухлинний засіб для безперервної внутрішньовенної інфузії. Це прозорий, безбарвний, стерильний, ізотонічний розчин без консервантів. Лікарський засіб Кладрибін розчин для ін’єкцій, USP, випускається у флаконах для одноразового введення, що містять 10 мг (1 мг/мл) кладрибіну, хлорованого аналога пуринового нуклеозиду. Кожен мілілітр лікарського засобу Кладрибін розчин для ін’єкцій, USP, містить 1 мг активного інгредієнта та 9 мг (0,15 мЕкв) натрію хлориду як неактивного інгредієнта. Розчин має діапазон pH від 5,5 до 8,0. Для регулювання pH до 6,3 ± 0,3 могли додавати фосфорну кислоту концентровану та/або динатрію фосфат дигідрат. Хімічна назва кладрибіну — 2-хлор-6-аміно-9-(2-дезокси-β-D-еритропенто-фуранозил)пурин.

Клітинна резистентність та чутливість

Селективна токсичність 2-хлор-2’-дезокси-β-D-аденозину щодо певних нормальних та злоякісних популяцій лімфоцитів і моноцитів ґрунтується на відносній активності дезоксицитидинкінази та дезоксинуклеотидази. Кладрибін пасивно проникає через клітинну мембрану. У клітинах з високим співвідношенням дезоксицитидинкінази до дезоксинуклеотидази він фосфорилюється дезоксицитидинкіназою до 2-хлор-2’-дезокси-β-D-аденозинмонофосфату (2-CdAMP). Оскільки 2-хлор-2’-дезокси-β-D-аденозин стійкий до дезамінування аденозиндезаміназою, а в лімфоцитах і моноцитах дезоксинуклеотиддезамінази мало, 2-CdAMP накопичується внутрішньоклітинно і згодом перетворюється на активний трифосфатдезоксинуклеотид, 2-хлор-2’-дезокси-β-D-аденозинтрифосфат (2-CdATP). Постулюється, що клітини з високою активністю дезоксицитидинкінази та низькою активністю дезоксинуклеотидази будуть вибірково знищуватися 2-хлор-2'-дезокси-β-D-аденозином, оскільки токсичні дезоксинуклеотиди накопичуються внутрішньоклітинно.

Клітини, що містять високі концентрації дезоксинуклеотидів, не здатні належним чином відновлювати розриви одноланцюгової ДНК. Розірвані кінці ДНК активують фермент полі (АDРribose)-полімеразу, що призводить до виснаження запасів NAD та АТФ і порушення клітинного метаболізму. Також є докази того, що 2-CdATP включається в ДНК клітин, що діляться, що призводить до порушення синтезу ДНК. Таким чином, 2-хлор-2'-дезокси-β-D-аденозин можна відрізнити від інших хіміотерапевтичних засобів, що впливають на метаболізм пуринів, тим, що він є цитотоксичним як для активно діляться чих, так і для сплячих лімфоцитів і моноцитів, пригнічуючи як синтез, так і репарацію ДНК.

Фармакокінетика

У клінічному дослідженні 17 пацієнтів з волосатоклітинним лейкозом та нормальною функцією нирок отримували лікування протягом 7 днів за рекомендованим режимом лікування ін'єкціями кладрибіну (0,09 мг/кг/день) шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії. Середня стаціонарна концентрація в сироватці крові оцінювалася на рівні 5,7 нг/мл з розрахунковим системним кліренсом 663,5 мл/год/кг при безперервній інфузії кладрибіну протягом 7 днів. У пацієнтів з волосатоклітинним лейкозом зв'язок між концентрацією в сироватці крові та кінцевим клінічним результатом, здається, не виявлено.

В іншому дослідженні 8 пацієнтів з гематологічними злоякісними новоутвореннями отримали двогодинну (2) інфузію кладрибіну (0,12 мг/кг). Середня концентрація кладрибіну в плазмі крові наприкінці інфузії становила 48 ± 19 нг/мл. У 5 з цих пацієнтів зникнення кладрибіну можна було описати як двофазне, так і трифазне зниження. У цих пацієнтів з нормальною функцією нирок середній термінальний період напіввиведення становив 5,4 години. Середні значення кліренсу та об'єму розподілу в стаціонарному стані становили 978 ± 422 мл/год/кг та 4,5 ± 2,8 л/кг відповідно.

Концентрація кладрибіну в плазмі крові після внутрішньовенного введення знижується багатоекспоненціально із середнім періодом напіввиведення 6,7 ± 2,5 години. Загалом, видимий об'єм розподілу кладрибіну становить приблизно 9 л/кг, що свідчить про екстенсивний розподіл у тканинах організму.

Кладрибін проникає у спинномозкову рідину. Одне повідомлення вказує на те, що концентрації становлять приблизно 25% від концентрацій у плазмі.

Кладрибін зв'язується з білками плазми приблизно на 20%.

Окрім певного розуміння механізму клітинної токсичності, жодної іншої інформації про метаболізм кладрибіну у людей немає. Повідомлялося, що в середньому 18% введеної дози не виводиться з сечею у пацієнтів із солідними пухлинами під час 5-денної безперервної внутрішньовенної інфузії кладрибіну в дозі 3,5—8,1 мг/м²/день. Вплив ниркової та печінкової недостатності на виведення кладрибіну у людей не досліджувався. 

Два одноцентрових відкриті дослідження лікарського засобу кладрибін для ін'єкцій було проведено у пацієнтів з волосатоклітинним лейкозом з ознаками активного захворювання, що потребує терапії. У дослідженні, проведеному в клініці та дослідницькому фонді Скріппса (дослідження А), 89 пацієнтів отримували один курс ін'єкцій кладрибіну, що вводився шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії протягом 7 днів у дозі 0,09 мг/кг/день. У дослідженні, проведеному в Онкологічному центрі ім. М.Д. Андерсона (дослідження В), 35 пацієнтів отримували 7-денну безперервну внутрішньовенну інфузію кладрибіну у порівнянній дозі 3,6 мг/м²/день. Повна відповідь (ПВ) вимагала очищення периферичної крові та кісткового мозку від волосатоклітин та відновлення рівня гемоглобіну до 12 г/дл, кількості тромбоцитів до 100 х 10⁹/л та абсолютної кількості нейтрофілів до 1500 х 10⁶/л. Для доброї часткової відповіді (ДЧВ) потрібні були ті ж гематологічні параметри, що й для повної відповіді, а також те, щоб у кістковому мозку залишалося менше 5% волохатих клітин. Для часткової відповіді (ЧВ) потрібно було, щоб кількість волохатих клітин у кістковому мозку зменшилася щонайменше на 50% від початкового рівня та щоб гематологічні параметри відповідали такій самій відповіді, як і для повної відповіді. Патологічний рецидив визначався як збільшення кількості волохатих клітин кісткового мозку до 25% від рівня до лікування. Клінічний рецидив визначався як рецидив цитопенін, зокрема, зниження рівня гемоглобіну ≥ 2 г/дл, абсолютної кількості нейтрофілів ≥ 25% або кількості тромбоцитів ≥ 50 000. Пацієнти, які відповідали критеріям повної відповіді, але згодом мали ознаки волохатих клітин кісткового мозку (< 25% від рівня до лікування), були перекласифіковані як пацієнти з частковою відповіддю та не вважалися такими, що мають повну відповідь з рецидивом.

Серед пацієнтів, у яких оцінювалася ефективність (N=106), використовуючи гематологічні критерії та критерії відповіді кісткового мозку, описані вище, показники повної відповіді у пацієнтів, які отримували ін'єкції кладрибіну, становили 65% та 68% для дослідження А та дослідження В відповідно, що дало загальний показник повної відповіді 66%. Загальні показники відповіді (тобто Повна плюс Хороша часткова та Часткова відповіді) становили 89% та 86% у дослідженні А та дослідженні В відповідно, що призвело до загальної частоти відповіді у 88% пацієнтів, які отримували ін'єкції кладрибіну та оцінювалися.

Використовуючи аналіз наміру лікувати (N=123) та додатково вимагаючи відсутності ознак спленомегалії як критерію для повної відповіді (тобто відсутність пальпованої селезінки при фізикальному огляді та ≤ 13 см на КТ), повні показники відповіді для дослідження А та дослідження В становили 54% та 53% відповідно, що дає загальний показник повної відповіді 54%. Загальні показники відповіді (повна відповідь + повна первинна ремісія + часткова відповідь) становили 90% та 85% для досліджень А та В відповідно, що дає загальний показник відповіді 89%.

РІВЕНЬ ВІДПОВІДІ НА ЛІКУВАННЯ КЛАДРИБІНОМ У ПАЦІЄНТІВ НА ВОЛОСАТОКЛІТИННИЙ ЛЕЙКЕМІЮ

У цих дослідженнях 60% пацієнтів не отримували попередньої хіміотерапії для лікування волосатоклітинного лейкозу або перенесли спленектомію як єдине, попереднє лікування та отримували кладрибін як терапію першої лінії. Решта 40% пацієнтів отримували кладрибін як терапію другої лінії, попередньо лікуючись іншими препаратами, включаючи α-інтерферон та/або дезоксикоформіцин. Загальний рівень відповіді для пацієнтів без попередньої хіміотерапії становив 92% порівняно з 84% для пацієнтів, які отримували раніше лікування. Кладрибін активний у пацієнтів, які отримували раніше лікування; однак ретроспективний аналіз показує, що загальний рівень відповіді знижується у пацієнтів, які раніше отримували спленектомію або дезоксикоформіцин, та у пацієнтів, рефрактерних до α-інтерферону.

ЗАГАЛЬНІ ПОКАЗНИКИ ВІДПОВІДІ (ПВ + ХЧВ + ЧВ) ЛІКУВАННЯ КЛАДРИБІНОМ У ПАЦІЄНТІВ З ВОЛОСАТОКЛІТИННОЮ ЛЕЙКЕМІЄЮ

БВ = Без відповіді

* Р<0.05

Після оборотного зниження, нормалізація показників периферичної крові (гемоглобін >12,0 г/дл, тромбоцити >100 х 10⁹/л, абсолютна кількість нейтрофілів (ANC) >1500 х 10⁶/л) було досягнуто у 92% пацієнтів, яких можна було оцінити. Медіана часу до нормалізації периферичних показників становила 9 тижнів від початку лікування (діапазон: від 2 до 72). Медіана часу до нормалізації кількості тромбоцитів становила два тижні, медіана часу до нормалізації абсолютної кількості нейтрофілів (АКН) — 5 тижнів, а медіана часу до нормалізації гемоглобіну — 8 тижнів. З нормалізацією кількості тромбоцитів та гемоглобіну потреба в переливанні тромбоцитів та еритроцитів була скасована після 1 -го та 2-го місяців відповідно у пацієнтів з повного відповіддю. Відновлення тромбоцитів може бути затриманим у меншості пацієнтів з тяжкою початковою тромбоцитопенією. Відповідно до нормалізації ANC, тенденція до зниження частоти інфекцій спостерігалася після третього місяця порівняно з місяцями, що безпосередньо передували терапії кладрибіном. (див. також ПОПЕРЕДЖЕННЯ, ЗАСТЕРЕЖЕННЯ та ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ)

ЛІКУВАННЯ КЛАДРИБІНОМ У ПАЦІЄНТІВ НА ВОЛОСАТОКЛІТИННУ ЛЕЙКЕМІЮ ЧАС ДО НОРМАЛІЗАЦІЇ ПЕРИФЕРИЧНОЇ СИСТЕМИ АНАЛІЗУ КРОВІ

*День 1 = Перший день інфузії

Для пацієнтів, які досягли повної відповіді, медіана часу до відповіді (тобто відсутність волосистих клітин у кістковому мозку та периферичній крові разом з нормалізацією параметрів периферичної крові), виміряна від початку лікування, становила приблизно 4 місяці. Оскільки аспірація та біопсія кісткового мозку часто не проводилися під час нормалізації периферичної крові, медіана часу до повної відповіді може бути фактично коротшою, ніж та, що була зафіксована. На момент припинення збору даних медіана тривалості повної відповіді була більше 8 місяців і коливалася до 25+ місяців. Серед 93 пацієнтів, які відповіли на лікування, у семи на момент припинення збору даних спостерігалися ознаки прогресування захворювання. У чотирьох з цих пацієнтів захворювання обмежувалося кістковим мозком без аномалій периферичної крові (патологічна прогресія), тоді як у трьох пацієнтів також спостерігалися аномалії периферичної крові (клінічна прогресія). Семеро пацієнтів, які не відповіли на перший курс кладрибіну, отримали другий курс терапії. У п'яти пацієнтів, які мали адекватне подальше спостереження, додаткові курси, здається, не покращили їхню загальну відповідь.

Лікарський засіб Кладрибіну розчин для ін’єкції, USP, показана для лікування активного волосатоклітинного лейкозу як визначається клінічно значущою анемією, нейтропенією, тромбоцитопенією або симптомами, пов'язаними із захворюванням.

Лікарський засіб Кладрибіну розчин для ін’єкцій, USP, протипоказаний пацієнтам з підвищеною чутливістю до цього препарату або будь-якого з його компонентів.

Через підвищений ризик інфекції при імуносупресії хіміотерапією, включаючи кладрибін, рекомендується не вводити живі атенуйовані вакцини пацієнтам, які отримують ін'єкції кладрибіну.

У пацієнтів, які отримували кладрибін, особливо у високих дозах, часто спостерігалося тяжке пригнічення кісткового мозку, включаючи нейтропенію, анемію та тромбоцитопенію. На початку лікування у більшості пацієнтів у клінічних дослідженнях спостерігалися гематологічні порушення як прояв активного волосатоклітинного лейкозу. Після лікування кладрибіном подальші гематологічні порушення спостерігалися до початку відновлення показників периферичної крові. Протягом перших двох тижнів після початку лікування середня кількість тромбоцитів, абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) та концентрація гемоглобіну знижувалися, а згодом збільшувалися з нормалізацією середніх показників до 12- го, 5-го та 8-го тижня відповідно. Мієлосупресивний вплив кладрибіну був найбільш помітним протягом першого місяця після лікування. Сорок чотири відсотки (44%) пацієнтів отримували переливання еритроцитів, а 14% — переливання тромбоцитів протягом 1-го місяця. Рекомендується ретельний гематологічний моніторинг, особливо протягом перших 4–8 тижнів після лікування ін'єкцією кладрибіну (див. ЗАСТЕРЕЖЕННЯ).

Лихоманка (Т ≥ 100°F) була пов'язана із застосуванням кладрибіну приблизно у двох третин пацієнтів (131/196) протягом першого місяця терапії. Практично всі ці пацієнти отримували емпіричне лікування парентеральними антибіотиками. Загалом, у 47% (93/196) усіх пацієнтів була лихоманка на тлі нейтропенії (АКН ≤ 1000), включаючи 62 пацієнтів (32%) з тяжкою нейтропенією (тобто АКН ≤ 500).

У дослідженні фази І, що використовувало кладрибін у високих дозах (у 4–9 разів перевищували рекомендовану дозу для лікування волосатоклітинного лейкозу) як частину режиму підготовки до трансплантації кісткового мозку, який також включав високі дози циклофосфаміду та опромінення всього тіла, спостерігалася гостра нефротоксичність та нейротоксичність із затримкою початку. Тридцять один (31) пацієнт із групи низького ризику з рецидивом гострого лейкозу, стійкого до лікарських засобів (29 випадків) або неходжкінської лімфомою (2 випадки), отримував кладрибін протягом 7–14 днів до трансплантації кісткового мозку. Під час інфузії у 8 пацієнтів спостерігалися шлунково-кишкові симптоми. Хоча кістковий мозок спочатку був очищений від усіх гемопоетичних елементів, включаючи пухлинні клітини, лейкемія зрештою рецидивувала у всіх пацієнтів, які отримували лікування. Протягом 7–13 днів після початку лікування кладрибіном у 6 пацієнтів (19%) розвинулися прояви ниркової дисфункції (наприклад, ацидоз, анурія, підвищений рівень креатиніну в сироватці крові тощо), а 5 потребували діалізу. Кілька з цих пацієнтів також отримували інші препарати з відомим нефротоксичним потенціалом. Ниркова дисфункція була оборотною у 2 з цих пацієнтів. У 4 пацієнтів, у яких функція нирок не відновилася на момент смерті, було проведено розтин; у 2 з них було відзначено ознаки пошкодження канальців. Одинадцять (11) пацієнтів (35%) відчули неврологічну токсичність із затримкою початку. У більшості випадків це характеризувалося прогресуючою незворотною руховою слабкістю (парапарез/квадрипарез) верхніх та/або нижніх кінцівок, вперше виявлений через 35–84 дні після початку терапії високими дозами кладрибіну. Неінвазивне тестування (електроміографія та дослідження нервової провідності) відповідало демієлінізуючому захворюванню. Також спостерігалася тяжка неврологічна токсичність при застосуванні високих доз іншого препарату цього класу.

Аксональна периферична полінейропатія спостерігалася в дослідженні з підвищенням дози при найвищих рівнях дози (приблизно в 4 рази перевищуючи рекомендовану дозу для лікування волосатоклітинного лейкозу) у пацієнтів, які не отримували циклофосфамід або опромінення всього тіла. Рідко повідомлялося про випадки тяжкої неврологічної токсичності після лікування стандартними режимами дозування кладрибіну.

У пацієнтів з волосатоклітинним лейкозом, які отримували рекомендований режим лікування (0,09 мг/кг/день протягом 7 днів поспіль), не було повідомлень про нефрологічну токсичність.

Повідомлялося про серйозні (наприклад, респіраторні інфекції, пневмонія та вірусні інфекції шкіри), включаючи летальні інфекції (наприклад, сепсис) (див. ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

Зі 196 пацієнтів з волосатоклітинним лейкозом, які брали участь у двох дослідженнях, було 8 смертей після лікування. З них 6 мали інфекційну етіологію, включаючи 3 пневмонії, і 2 випадки сталися протягом першого місяця після терапії кладрибіном. З 8 смертей 6 сталися у пацієнтів, які раніше отримували лікування та були резистентними до α-інтерферону.

Бензиловий спирт входить до складу рекомендованого розріджувача для 7-денного інфузійного розчину. Повідомлялося, що бензиловий спирт пов’язаний із летальним «синдромом задишки» у недоношених дітей (див. ДОЗУВАННЯ ТА СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ).

Категорія вагітності D

Кладрибін може завдати шкоди плоду при застосуванні вагітним жінці. Хоча немає доказів тератогенної дії кладрибіну на людей, повідомлялося про тератогенну дію інших препаратів, що пригнічують синтез ДНК, на людей. Кладрибін є тератогенним для тварин. Порадьте жінкам репродуктивного віку використовувати високоефективну контрацепцію під час лікування кладрибіном. Якщо кладрибін застосовується під час вагітності або якщо пцієнтка завагітніє під час прийому цього препарату, її слід поінформувати про потенційну небезпеку для плода.

Кладрибін є тератогенним для мишей та кроликів, і, отже, може завдати шкоди плоду при введенні вагітній жінці. Значне збільшення варіацій розвитку плода спостерігалося у мишей, які отримували 1,5 мг/кг/день (4,5 мг/м²), а збільшення резорбції, зменшення розміру посліду та збільшення кількості вад розвитку плода спостерігалися при отримуванні мишами 3,0 мг/кг/день (9 мг/м²). У кроликів, які отримували 3,0 мг/кг/день (33,0 мг/м²), спостерігалася загибель плода та вади розвитку. Жодного впливу на плод не спостерігалося ні у мишей при дозі 0,5 мг/кг/день (1,5 мг/м²), ні у кроликів при дозі 1,0 мг/кг/день (11,0 мг/м²).

Загальне

Лікарський засіб Кладрибін розчин для ін’єкцій є потужним протипухлинним засобом із потенційно значними токсичними побічними ефектами. Його слід вводити лише під наглядом лікаря, який має досвід застосування хіміотерапевтичних засобів для лікування раку. Пацієнтам, які проходять терапію, слід ретельно спостерігати за пацієнтами щодо ознак гематологічної та негематологічної токсичності. Рекомендується періодична оцінка показників периферичної крові, особливо протягом перших 4–8 тижнів після лікування, для виявлення розвитку анемії, нейтропенії та тромбоцитопенії, а також для раннього виявлення будь-яких потенційних наслідків (наприклад, інфекції або кровотечі). Як і при застосуванні інших потужних хіміотерапевтичних засобів, також рекомендується моніторинг функції нирок та печінки, особливо у пацієнтів з супутньою дисфункцією нирок або печінки (див. ПОПЕРЕДЖЕННЯ та ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

Лихоманка була частим побічним ефектом, що спостерігався протягом першого місяця дослідження. Оскільки більшість випадків лихоманки виникали у пацієнтів з нейтропенією, пацієнти повинні перебувати під пильним наглядом протягом першого місяця лікування, а емпіричне лікування антибіотиками слід розпочинати за клінічними показаннями. Хоча у 69% пацієнтів розвинулася лихоманка, менше 1/3 випадків лихоманки були пов'язані з документованою інфекцією. Враховуючи відомі мієлосупресивні ефекти кладрибіну, лікарі повинні ретельно оцінювати ризики та переваги застосування цього препарату пацієнтам з активними інфекціями (див. ПОПЕРЕДЖЕННЯ та ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

Даних щодо дозування пацієнтам з нирковою або печінковою недостатністю недостатньо. Описано випадки розвитку гострої ниркової недостатності у деяких пацієнтів, які отримували високі дози кладрибіну. До отримання додаткової інформації рекомендується обережність при застосуванні препарату пацієнтам з відомою або підозрюваною нирковою або печінковою недостатністю (див. ПОПЕРЕДЖЕННЯ).

У пацієнтів з іншими гематологічними злоякісними новоутвореннями з високим пухлинним навантаженням, які отримували кладрибін, повідомлялося про рідкісні випадки синдрому лізису пухлини.

Перед введенням, лікарський засіб Кладрибін розчин для ін’єкцій необхідно розводити у спеціально відведених розчинах для внутрішньовенного введення (див. ДОЗУВАННЯ ТА СПОСІБ ЗАСТОСУВАННЯ).

Лабораторні тести

Під час та після лікування слід регулярно контролювати гематологічний профіль пацієнта, щоб визначити ступінь пригнічення гемопоезу. У клінічних дослідженнях після оборотного зниження кількості всіх клітин середня кількість тромбоцитів досягала 100 х 10⁹/л до 12-го дня середня абсолютна кількість нейтрофілів досягла 1500 х 10⁶/л до 5-го тижня, а середній рівень гемоглобіну досяг 12 г/дл до 8-го тижня. Після нормалізації периферичних показників слід провести аспірацію кісткового мозку та біопсію для підтвердження відповіді на лікування кладрибіном. Фебрильні явища слід досліджувати за допомогою відповідних лабораторних та радіологічних досліджень. Періодичну оцінку функції нирок та печінки слід проводити за клінічними показаннями.

Немає відомих лікарських взаємодій з ін'єкціями кладрибіну. Слід бути обережним, якщо ін'єкції кладрибіну вводять до, після або разом з іншими препаратами, що, як відомо, викликають імуносупресію або мієлосупресію. (див. ПОПЕРЕДЖЕННЯ).

Канцерогенез

Дослідження канцерогенності кладрибіну на тваринах не проводилися. Однак його канцерогенний потенціал не можна виключити на основі доведеної генотоксичності кладрибіну.

Мутагенез

Як і очікувалося для сполук цього класу, дія кладрибіну призводить до пошкодження ДНК. У культурі клітин ссавців кладрибін спричиняв накопичення розривів ланцюга ДНК. Кладрибін також був включений до ДНК клітин лімфобластного лейкозу людини. Кладрибін не був мутагенним у пробірці (тести на мутації генів клітин яєчників Еймса та китайського хом'яка) та не індукували позаплановий синтез ДНК у первинних культурах гепатоцитів щурів. Однак кладрибін був кластогенним яку пробірці (хромосомні аберації в клітинах яєчників китайського хом'яка) та в природних умовах (мікроядерний тест кісткового мозку миші).

Погіршення фертильності

Вплив на фертильність людини невідомий. При внутрішньовенному введенні макакам Cynomolgus кладрибін, як було показано, викликає пригнічення швидко відновлюваних клітин, включаючи клітини яєчок.

Вагітність

Категорія вагітності D (див. ПОПЕРЕДЖЕННЯ).

Годуючі матері

Невідомо, чи цей препарат виділяється з грудним молоком. Оскільки багато препаратів виділяються з грудним молоком, а також через потенційну можливість серйозних побічних реакцій у немовлят, що перебувають на грудному вигодовуванні, від кладрибіну, слід прийняти рішення про припинення годування груддю чи припинення прийому препарату, враховуючи важливість препарату для матері.

Педіатричне застосування

Безпека та ефективність застосування препарату дітям не встановлені. У дослідженні фази І за участю пацієнтів віком від 1 до 21 року з рецидивуючим гострим лейкозом кладрибін вводили шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії в дозах від 3 до 10,7 мг/м²/добу протягом 5 днів (від половини до подвійної дози, рекомендованої при волосатоклітинному лейкозі). У цьому дослідженні токсичністю, що лімітувала дозу, була тяжка мієлосупресія з вираженою нейтропенією та тромбоцитопенією. При найвищій дозі (10,7 мг/м²/день), у 3 з 7 пацієнтів розвинулася незворотна мієлосупресія та фатальні системні бактеріальні або грибкові інфекції. У цьому дослідженні не було відзначено жодних унікальних токсичних ефектів.(1)(див. ПОПЕРЕДЖЕННЯ та ПОБІЧНІ РЕАКЦІЇ).

Геріатричне використання

Клінічні дослідження кладрибіну не включали достатню кількість учасників віком 65 років і старше, щоб визначити, чи реагують вони інакше, ніж молодші пацієнти. Інші повідомлення про клінічний досвід не виявили відмінностей у реакції між літніми та молодшими пацієнтами. Загалом, вибір дози для літніх пацієнтів повинен бути обережним, враховуючи більшу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, а також супутніх захворювань або іншої медикаментозної терапії у літніх пацієнтів.

Досвід клінічних випробувань

Побічні реакції на препарат, про які повідомляли ≥1% пацієнтів з ГКЛ, які отримували кладрибін, зазначені в клінічному наборі даних про ГКЛ (дослідження К90–091 та L91–048, n=576), наведено в таблиці нижче.

Побічні реакції на препарат у ≥ 1% пацієнтів, які отримували лікування Кладрибіном у ГКЛ клінічних випробуваннях

* Задишка включає задишку, задишку при фізичному навантаженні та хрипи

** Біль у животі включає дискомфорт у животі, біль у животі та біль у животі (внизу та угорі)

*** Висип включає еритему, висип та висип (макулярний, макуло-папульозний, папульозний, сверблячий, пустульозний та еритематозний)

**** Біль включає біль, біль у спині, біль у грудях, біль при артриті, біль у кістках та біль у кінцівках

***** Реакція у місці введення включає реакцію у місці введення, реакція в місці встановлення катетера (целюліт, еритема, крововилив та біль) та реакція в місці інфузії (еритема, набряк та біль)

Наведені нижче дані щодо безпеки базуються на даних 196 пацієнтів з волосатоклітинним лейкозом: початкова когорта з 124 пацієнтів плюс додаткові 72 пацієнти, зареєстровані в тих самих двох центрах після початкового завершення набору. У перший місяць клінічних випробувань волосатоклітииного лейкозу тяжка нейтропенія була відзначена у 70% пацієнтів, лихоманка — у 69%, а інфекція була задокументована у 28%. Більшість негематологічних побічних ефектів були легкими або помірними за тяжкістю.

Мієлосупресія часто спостерігалася протягом першого місяця після початку лікування. Нейтропенія (АНЧ < 500 х 10⁶/л) спостерігалася у 70% пацієнтів порівняно з 26%, у яких вона була присутня спочатку. Тяжка анемія (гемоглобін < 8,5 г/дл) розвинулася у 37% пацієнтів порівняно з 10% спочатку, а тромбоцитопенія (тромбоцити < 20 х 10⁹/л) розвинувся у 12% пацієнтів порівняно з 4%, у яких він був відзначений спочатку.

Протягом першого місяця у 54 зі 196 пацієнтів (28%) спостерігалися документально підтверджені ознаки інфекції. Серйозні інфекції (наприклад, сепсис, пневмонія) були зареєстровані у 6% усіх пацієнтів; решта були легкими або середнього ступеня тяжкості. Кілька смертей були пов'язані з інфекцією та/або ускладненнями, пов'язаними з основним захворюванням. Протягом другого місяця загальний рівень документально підтверджених інфекцій становив 6%; ці інфекції були легкими або середнього ступеня тяжкості, і лщдїїих тяжких системних інфекцій не спостерігалося. Після третього місяця щомісячна частота інфекцій була або меншою, або дорівнювала показнику місяців, що безпосередньо передували терапії кладрибіном.

Протягом першого місяця у 11% пацієнтів спостерігалася сильна лихоманка (тобто ≥104°F). Документовані інфекції були відзначені менш ніж у третині випадків лихоманки. Зі 196 пацієнтів, які брали участь у дослідженні, у 19 було відзначено документовану інфекцію протягом місяця до лікування. Протягом місяця після лікування було зареєстровано 54 епізоди документованої інфекції: 23 (42%) були бактеріальними, 11 (20%) — вірусними та 11 (20%) — грибковими. Сім (7) з 8 задокументованих епізодів оперізувального герпесу сталися протягом місяця після лікування. Чотирнадцять (14) з 16 задокументованих епізодів грибкових інфекцій сталися протягом перших двох місяців після лікування. Практично всі ці пацієнти отримували емпіричне лікування антибіотиками, (див. ПОПЕРЕДЖЕННЯ та ЗАСТЕРЕЖЕННЯ)

Аналіз субпопуляцій лімфоцитів показує, що лікування кладрибіном пов'язане з тривалим зниженням кількості CD4. До лікування середня кількість CD4 становила 766/мкл. Середній найнижчий рівень кількості CD4, який спостерігався через 4–6 місяців після лікування, становив 272/мкл. Через п’ятнадцять (15) місяців після лікування середня кількість CD4 залишалася нижче 500/мкл. Кількість CD8 мала подібну поведінку, хоча через 9 місяців спостерігалося збільшення. Клінічне значення тривалої лімфопенії CD4 неясне.

Ще однією подією з невідомим клінічним значенням є спостереження тривалої гіпоцелюлярності кісткового мозку. Клітинність кісткового мозку < 35% була відзначена через 4 місяці у 42 зі 124 пацієнтів (34%), які отримували лікування у двох ключових дослідженнях. Ця гіпоцелюлярність відзначалася аж до 1010-го дня. Невідомо, чи є гіпоцелюлярність результатом фіброзу кісткового мозку, пов'язаного із захворюванням, чи це результат токсичності кладрибіну. Очевидного клінічного впливу на показники периферичної крові не спостерігалося.

Переважна більшість висипань були легкими. Більшість епізодів нудоти були легкими, не супроводжувалися блюванням і не потребували лікування протиблювотними засобами. У пацієнтів, яким потрібні протиблювотні засоби, нудоту легко контролювали, найчастіше за допомогою хлорпромазину.

При застосуванні в інших клінічних умовах повідомлялося про такі побічні реакції: бактеріемія, целюліт, локалізована інфекція, пневмонія, анемія, тромбоцитопенія (з кровотечею або петехіями), флебіт, пурпура, крепітація, локалізований набряк та набряк.

Опис побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням високих доз у пацієнтів з неволосоклітинним лейкозом, див. у розділі ПОПЕРЕДЖЕННЯ.

Пост маркетинговий досвід

З моменту появи препарату на ринку було зареєстровано наступні додаткові побічні реакції. Ці побічні реакції спостерігалися переважно у пацієнтів, які отримували кілька курсів ін'єкцій кладрибіну:

Інфекції та зараження: Септичний шок. У гострій фазі лікування виникали опортуністичні інфекції.

Розпади кровоносної та лімфатичної системи: Пригнічення кісткового мозку з тривалою панцитопенією, включаючи деякі повідомлення про апластичну анемію; гемолітична анемія (включаючи аутоімунну гемолітичну анемію), про яку повідомлялося у пацієнтів з лімфоїдними злоякісними новоутвореннями, що виникала протягом перших кількох тижнів після лікування. Повідомлялося про рідкісні випадки мієлодиспластичного синдрому.

Розлади імунної системи: Гіперчутливість.

Порушення обміну речовин та харчування: Синдром лізису пухлин.

Психіатричні розлади: Сплутаність свідомості (включаючи дезорієнтацію).

Гепатобіліарні розлади: Оборотне, зазвичай незначне підвищення рівня білірубіну (рідко) та трансаміназ.

Розлади нервової системи: Зниження рівня свідомості, неврологічна токсичність (включаючи периферичну сенсорну нейропатію, моторну нейропатію (параліч), полінейропатію, парапарез); проте про випадки тяжкої нейротоксичності після лікування стандартними режимами дозування кладрибіну повідомлялося рідко.

Захворювання очей: Кон'юнктивіт.

Респіраторні, торакальні та медіастинальні розлади: Інфільтрати в легенях (включаючи інфільтрацію легень, інтерстиціальне захворювання легень, пневмоніт та легеневий фіброз); у більшості випадків було виявлено інфекційну етіологію.

Розлади шкіри та тканин: Кропив'янка, гіпереозинофілія; синдром Стівенса-Джонсона. В окремих випадках повідомлялося про токсичний епідермальний некроліз у пацієнтів, які отримували або нещодавно отримували лікування іншими препаратами (наприклад, алопуринолом або антибіотиками), що, як відомо, спричиняють ці синдроми.

Розлади нирок та сечовивідних шляхів: Ниркова недостатність (включаючи гостру ниркову недостатність, порушення функції нирок).

Високі дози кладрибіну пов'язані з: незворотною неврологічною токсичністю (парапарез/ квадрипарез), гострою нефротоксичністю та тяжким пригніченням кісткового мозку, що призводить до нейтропенії, анемії та тромбоцитопенії (див. ПОПЕРЕДЖЕННЯ). Специфічного антидоту від передозування не існує. Лікування передозування полягає у припиненні прийому кладрибіну, ретельному спостереженні та відповідних підтримуючих заходах. Невідомо, чи можна препарат вивести з кровообігу за допомогою діалізу або гемофільтрації.

Звичайна доза

Рекомендована доза та схема для лікарського засобу Кладрибін розчин для ін'єкцій, USP для активного волосатоклітинного лейкозу, передбачає одноразовий курс безперервної інфузії протягом 7 днів поспіль у дозі 0,09 мг/кг/день. Відхилення від цього режиму дозування не рекомендуються. Якщо пацієнт не реагує на початковий курс лікарського засобу Кладрибін розчин для ін'єкцій, USP для волосатоклітинного лейкозу, малоймовірно, що додаткові курси принесуть йому користь. Лікарям слід розглянути можливість відтермінування або припинення прийому препарату, якщо виникне нейротоксичність або ниркова токсичність (див. ПОПЕРЕДЖЕННЯ).

Специфічні фактори ризику, що сприяють підвищеній токсичності кладрибіну, не визначені. З огляду на відому токсичність препаратів цього класу, було б доцільно обережно застосовувати препарат пацієнтам з відомою або підозрюваною нирковою недостатністю або тяжким порушенням функції кісткового мозку будь-якої етіології. Пацієнтів слід ретельно контролювати щодо гематологічної та негематологічної токсичності (див. ПОПЕРЕДЖЕННЯ та ЗАСТЕРЕЖЕННЯ).

Приготування та введення внутрішньовенних розчинів

Лікарський засіб Кладрибін розчин для ін'єкцій, USP, необхідно розводити призначеним розчинником перед введення. Оскільки лікарський засіб не містить жодних антимікробних консервантів чи бактеріостатичних засобів, під час приготування розчинів для ін'єкцій кладрибіну необхідно дотримуватися асептичної техніки та належних запобіжних заходів щодо навколишнього середовища.

Для приготування разової добової дози:

Лікарський засіб Кладрибін розчин для ін'єкцій, USP, слід пропускати через стерильний одноразовий гідрофільний фільтр для шприца з розміром пор 0,22 мкм перед введенням в інфузійний пакет, перед кожною щоденною інфузією. Додайте розраховану дозу (0,09 мг/кг або 0,09 мл/кг) ін’єкції кладрибіну, USP, через стерильний фільтр до інфузійного пакета, що містить 500 мл 0,9% розчину натрію хлориду для ін’єкцій, USP. Вводьте безперервно протягом 24 годин. Повторюйте щодня протягом 7 днів поспіль. Використання 5% декстрози як розчинника не рекомендується через посилену деградацію кладрибіну. Суміші лікарського засобу Кладрибін розчин для ін'єкцій, USP, хімічно та фізично стабільні протягом щонайменше 24 годин за кімнатної температури під нормальним кімнатним флуоресцентним освітленням у Baxter Vіаfех.®ПВХ-ємності для інфузій. Оскільки дані щодо сумісності обмежені, рекомендується дотримуватися рекомендованих розчинників та інфузійних систем.

Для приготування 7-денної інфузії:

7-денний інфузійний розчин слід готувати лише з бактеріостатичним розчином 0,9% натрію хлориду для ін'єкцій, USP (з 0,9% бензиловим спиртом, консервантом). Щоб мінімізувати ризик забруднення мікроорганізмами, як лікарського засобу Кладрибін розчин для ін'єкцій, USP, так і розчинника слід пропускати через стерильний одноразовий гідрофільний шприцевий фільтр 0,22 мкм під час введення кожного розчину в інфузійний резервуар. Спочатку додайте розраховану дозу лікарського засобу Кладрибіну розчин для ін'єкцій, USP (7 днів х 0,09 мг/кг або мл/кг) до інфузійного резервуара через стерильний фільтр.

Потім додайте розраховану кількість бактеріостатичного розчину 0,9% натрію хлориду для ін'єкцій, USP (0,9% бензиловий спирт, консервант), також через фільтр, щоб довести загальний об'єм розчину до 100 мл. Після завершення приготування розчину перекрийте лінію затискачем, від'єднайте та викиньте фільтр. За необхідності асептично відсмоктуйте бульбашки повітря з резервуара за допомогою шприца та сухого другого стерильного фільтра або стерильного вентиляційного фільтрувального блоку. Перекрийте лінію затискачем та викиньте шприц і фільтрувальний блок. Вводьте безперервно протягом 7 днів. Розчини, приготовані з бактеріостатичним розчином натрію хлориду для ін'єкцій для осіб вагою понад 85 кг, можуть мати знижену ефективність консерванту через більше розведення консерванту бензилового спирту. Добавки для 7-денної інфузії продемонстрували прийнятну хімічну та фізичну стабільність протягом щонайменше 7 днів у резервуарі SIMS Deltec MEDICATION CASSETTE™.

Оскільки дані щодо сумісності обмежені, рекомендується дотримуватися рекомендованих розчинників та інфузійннх систем. Розчини, що містять лікарський засіб Кладрибін розчин для ін’єкцій, USP, не слід змішувати з іншими внутрішньовенними препаратами чи добавками або вводити одночасно через спільну внутрішньовенну лінію, оскільки тести на сумісність не проводилися. Препарати, що містять бензиловий спирт, не слід використовувати новонародженим (див. ПОПЕРЕДЖЕННЯ).

Слід подбати про стерильність приготованих розчинів. Після розведення розчини, що містять лікарський засіб Кладрибін розчин для ін’єкцій, USP, слід вводити негайно або зберігати в холодильнику (від 2° до 8°С) не більше 8 годин до початку введення. Флакони з лікарським засобом Кладрибін розчин для ін’єкцій, USP, призначені лише для одноразового використання. Будь-яку невикористану частину слід утилізувати належним чином (див. розділ «Поводження та утилізація»).

Парентеральні лікарські засоби слід візуально перевіряти на наявність твердих частинок та зміни кольору перед введенням, якщо це дозволяють розчин та контейнер. Під час впливу низьких температур на лікарський засіб Кладрибін розчин для ін’єкцій, USP, може утворитися осад; його можна повторно розчинити, давши розчину природним чином нагрітися до кімнатної температури та енергійно струшуючи. НЕ НАГРІВАНТЕ ТА НЕ РОЗІГРІВАЙТЕ В МІКРОХВИЛЬОВІЙ ПЕЧІ.

Хімічна стабільність флаконів

При зберіганні в холодильнику за температури від 2° до 8°С (від 36° до 46°F) у захищеному від світла місці невідкриті флакони з лікарським засобом Кладрибін розчином для ін’єкцій, USP стабільні до закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

Заморожування не впливає негативно на розчин. У разі заморожування розморозте природним шляхом до кімнатної температури. НЕ нагрівайте та НЕ розігрівайте в мікрохвильовій печі. Після розморожування флакон з лікарським засобом Кладрибін розчин для ін'єкцій, USP стабільний до закінчення терміну придатності, якщо його зберігати в холодильнику. НЕ заморожуйте повторно. Після розведення розчини, що містять лікарський засіб Кладрибін розчин для ін’єкцій, USP, слід вводити негайно або зберігати в холодильнику (від 2° до 8°С) не більше 8 годин перед введенням.

Поводження та утилізація

Потенційні небезпеки, пов’язані з цитотоксичними агентами, добре відомі, тому слід вживати належних запобіжних заходів під час обробки, приготування та введення лікарського засобу Кладрибін розчин для ін’єкцій, USP. Рекомендується використовувати одноразові рукавички та захисний одяг. Якщо лікарський засіб Кладрибін розчин для ін’єкцій. USP, потрапив на шкіру або слизові оболонки, негайно промийте уражену поверхню великою кількістю води. З цього питання опубліковано кілька рекомендацій. (2–8) Немає загальної згоди щодо того, що всі процедури, рекомендовані в інструкціях, є необхідними або доречними. Зверніться до інструкцій вашого закладу та всіх чинних державних/місцевих норм щодо утилізації цитотоксичних відходів.

ЯК ПОСТАВЛЯЄТЬСЯ

Кладрибін для ін'єкцій, USP, постачається у вигляді стерильного, ізотонічного розчину без консервантів, що містить 10 мг (1 мг/мл) кладрибіну по 10 мл, заповненого у одноразові прозорі скляні флакони об'ємом 20 мл, індивідуально упаковані в коробку. NDC 42658–010–01.

Зберігати в холодильнику при температурі від 2° до 8°С (36° до 46°F). Зберігати у захищеному від світла місці.