Диметилфумарат Аккорд

Диметилфумарат Аккорд, капсули гастрорезистентні тверді, по 120 мг

Диметилфумарат Аккорд, капсули гастрорезистентні тверді, по 240 мг

Диметилфумарат Аккорд, капсули гастрорезистентні тверді, по 120 мг

Кожна капсула гастрорезистентна тверда, містить 120 мг диметилфумарату.

Диметилфумарат Аккорд, капсули гастрорезистентні тверді, по 240 мг

Кожна капсула гастрорезистентна тверда, містить 240 мг диметилфумарату.

Повний перелік допоміжних речовин наведено в розділі 6.1.

Капсула гастрорезистентна тверда, (гастрорезистентна капсула)

Диметилфумарат Аккорд, капсули гастрорезистентні тверді, по 120 мг

Капсули тверді желатинові, розміру «0» (приблизно 21,3 х 7,5 мм) із зеленою кришечкою та білим корпусом, з нанесеним на корпусі капсули чорним чорнилом маркуванням «HR1», що містять білі або майже білі, круглі, двоопуклі гастрорезистентні мінітаблетки без маркування з обох боків.

Диметилфумарат Аккорд, капсули гастрорезистентні тверді, по 240 мг.

Капсули тверді желатинові розміру «0», (приблизно 21,3 × 7,5 мм) із зеленою кришечкою та білим корпусом, з нанесеним чорним на корпусі капсули чорнилом маркуванням «HR2», що містять білі або майже білі, круглі, двоопуклі гастрорезистентні мінітаблетки без маркування з обох боків.

Диметилфумарат Аккорд показаний для лікування дорослих та дітей віком від 13 років з рецидивуючо-ремітуючим розсіяним склерозом (РРРС).

Лікування слід розпочинати під наглядом лікаря, який має досвід лікування розсіяного склерозу.

Дозування

Початкова доза становить 120 мг двічі надень. Через 7 днів дозу слід збільшити до рекомендованої підтримуючої дози 240 мг двічі надень (див. розділ 4.4).

Якщо пацієнт пропустив прийом дози, не слід приймати подвійну дозу. Пацієнт може прийняти пропущену дозу, тільки якщо між дозами проходить 4 години. В іншому випадку пацієнт повинен почекати до наступного запланованого прийому.

Тимчасове зменшення дози до 120 мг двічі на день може зменшити частоту виникнення припливів та шлунково-кишкових побічних реакцій. Протягом 1 місяця слід відновити рекомендовану підтримуючу дозу 240 мг двічі на день.

Диметилфумарат Аккорд слід приймати під час їжі (див. розділ 5.2). Пацієнтам, у яких можуть спостерігатися почервоніння обличчя або шлунково-кишкові побічні реакції, прийом Диметилфумарату Аккорд під час їжі може поліпшити переносимість препарату (див. розділи 4.4, 4.5 та 4.8).

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку

Клінічні дослідження Диметилфумарату Аккорд проводилися з обмеженою експозицією у пацієнтів віком від 55 років і старше і не включали достатню кількість пацієнтів віком від 65 років і старше, щоб визначити, чи відрізняється їхня реакція на препарат від реакції молодших пацієнтів (див. розділ 5.2). З огляду на механізм дії діючої речовини, теоретично немає підстав для коригування дози у літніх пацієнтів.

Порушення функції нирок та печінки

Диметилфумарат Аккорд не досліджувався у пацієнтів з порушеннями функції нирок або печінки. На основі клінічних фармакологічних досліджень коригування дози не потрібне (див. розділ 5.2). Слід дотримуватися обережності при лікуванні пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок або печінки (див. розділ 4.4).

Дозування для дорослих та дітей віком від 13 років є однаковим.

Дані щодо застосування препарату дітям віком від 10 до 12 років є обмеженими. Наявні на даний момент дані описані в розділах 4.8 та 5.1, проте рекомендації щодо дозування надати неможливо. Безпека та ефективність диметилфумарату у дітей віком до 10 років не встановлені. Даних немає.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Капсулу слід ковтати цілою. Капсулу або її вміст не слід подрібнювати, ділити, розчиняти, розсмоктувати або жувати, оскільки кишковорозчинна оболонка міні-таблетки запобігає подразненню шлунково-кишкового тракту.

Фармакокінетичний профіль 240 мг диметилфумарату двічі на день оцінювали в невеликому відкритому неконтрольованому дослідженні у пацієнтів з РРРС віком від 13 до 17 років (n = 21). Фармакокінетика диметилфумарату у цих підлітків відповідала раніше спостережуваній у дорослих пацієнтів (С_max: 2,00±1,29 мг/л; AUC_{0-12 год}: 3,62±1,16 год.мг/л, що відповідає загальній добовій AUC 7,24 год.мг/л).

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1.

Підозра або підтвердження прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатїї (ПМЛ).

Аналізи крові/лабораторні аналізи

Функція нирок

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які лікувалися диметилфумаратом, спостерігалися зміни в лабораторних показниках функції нирок (див. розділ 4.8). Клінічне значення цих змін невідоме. Оцінка функції нирок (наприклад, креатинін, азот сечовини в крові та аналіз сечі) рекомендується проводити перед початком лікування, через 3 та 6 місяців лікування, потім кожні 6–12 місяців та за клінічними показаннями.

Печінкова функція

Лікування диметилфумаратом може спричинити медикаментозне ураження печінки, включаючи підвищення рівня печінкових ферментів (≥ 3 рази вище верхньої межі норми (ВМН)) та підвищення рівня загального білірубіну (≥ 2 х ВМН). Час до появи симптомів може становити кілька днів, кілька тижнів або більше. Після припинення лікування спостерігалося зникнення побічних реакцій. Перед початком лікування та під час лікування за клінічними показаннями рекомендується проводити оцінку рівня амінотрансфераз сироватки (наприклад, аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (ACT)) та загального білірубіну.

Лімфоцити

У пацієнтів, які лікуються диметилфумаратом, може розвинутися лімфопенія (див. розділ 4.8). Перед початком лікування диметилфумаратом необхідно провести повний аналіз крові, включаючи лімфоцити. Якщо кількість лімфоцитів нижча за норму, перед початком лікування слід ретельно оцінити можливі причини. Диметилфумарат не досліджувався у пацієнтів з існуючим низьким рівнем лімфоцитів, тому при лікуванні таких пацієнтів слід дотримуватися обережності. Не слід розпочинати лікування пацієнтів з тяжкою лімфопенією (кількість лімфоцитів <0,5 х 10⁹ /л).

Після початку терапії необхідно проводити повний аналіз крові, включаючи лімфоцити, кожні 3 місяці.

Пацієнтам з лімфопенією рекомендується підвищена пильність через підвищений ризик розвитку ПМЛ, як зазначено нижче:

• Лікування слід припинити у пацієнтів із тривалою тяжкою лімфопенією (кількість лімфоцитів <0,5 х 10⁹ /л), що зберігається протягом більше 6 місяців.
• У пацієнтів із стійким помірним зниженням абсолютної кількості лімфоцитів ≥0,5 х 10⁹ /л до < 0,8 х 10⁹ /л протягом більше 6 місяців, слід переоцінити співвідношення користі та ризику лікування диметилфумаратом.
• Пацієнтам із кількістю лімфоцитів нижче нижньої межі норми (НМН), визначеної місцевим лабораторним референтним діапазоном, рекомендується регулярний моніторинг абсолютної кількості лімфоцитів. Слід враховувати додаткові фактори, які можуть ще більше збільшити індивідуальний ризик розвитку ПМЛ (див. підрозділ про ПМЛ нижче).

Кількість лімфоцитів слід контролювати до одужання (див. розділ 5.1). Після одужання та за відсутності альтернативних варіантів лікування рішення про відновлення прийому диметилфумарату після припинення лікування слід приймати на основі клінічного судження.

Магнітно-резонансна томографія (МРТ)

Перед початком лікування диметилфумаратом слід провести базове МРТ (зазвичай протягом З місяців) для встановлення вихідних показників. Необхідність подальшого MPT-обстеження слід розглядати відповідно до національних та місцевих рекомендацій. MPT-обстеження може розглядатися як частина підвищеної пильності у пацієнтів, які вважаються такими, що мають підвищений ризик розвитку ПМЛ. У разі клінічної підозри на ПМЛ слід негайно провести МРТ з діагностичною метою.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Про випадки ПМЛ повідомлялося у пацієнтів, які лікувалися диметилфумаратом (див. розділ 4.8). ПМЛ — це опортуністична інфекція, спричинена вірусом Джона-Каннінгема (JCV), яка може бути летальною або призвести до тяжкої інвалідності.

Випадки ПМЛ спостерігалися при застосуванні диметилфумарату та інших лікарських засобів, що містять фумарати, у пацієнтів з лімфопенією (кількість лімфоцитів нижче нижньої межі норми). Тривала помірна або тяжка лімфопенія, здається, збільшує ризик розвитку ПМЛ при застосуванні диметилфумарату, проте ризик не можна виключати у пацієнтів з легкою лімфопенією.

Додатковими факторами, які можуть сприяти підвищенню ризику розвитку ПМЛ на тлі лімфопенії, є:

• тривалість терапії диметилфумаратом. Випадки ПМЛ спостерігалися приблизно через 1–5 років лікування, хоча точний зв’язок із тривалістю лікування невідомий.
• значне зниження кількості CD4+ та особливо, CD8+ Т-клітин, які відіграють важливу роль в імунологічному захисті (див. розділ 4.8), та 
• попередня імуносупресивна або імуномодулююча терапія (див. нижче).

Лікарі повинні обстежити своїх пацієнтів, щоб визначити, чи є симптоми ознакою неврологічної дисфункції, і якщо так, то чи є ці симптоми типовими для розсіяного склерозу (PC) або, можливо, вказують на ПМЛ.

При перших ознаках або симптомах, що вказують на ПМЛ, слід припинити застосування диметилфумарату та провести відповідні діагностичні обстеження, включаючи визначення ДНК вірусу Джона Каннінгема у спинномозковій рідині (СМР) методом кількісної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР). Симптоми ПМЛ можуть бути схожими на рецидив PC. Типові симптоми, пов'язані з ПМЛ, є різноманітними, прогресують протягом днів або тижнів і включають прогресуючу слабкість однієї сторони тіла або незграбність кінцівок, порушення зору та зміни в мисленні, пам'яті та орієнтації, що призводять до сплутаності свідомості та змін особистості. Лікарі повинні бути особливо уважними до симптомів, що вказують на ПМЛ, які пацієнт може не помічати. Пацієнтам також слід порадити повідомити свого партнера або доглядачів про своє лікування, оскільки вони можуть помітити симптоми, яких пацієнт не усвідомлює.

ПМЛ може виникнути тільки за наявності інфекції JCV. Слід враховувати, що вплив лімфопенії на точність тестування сироваткових антитіл до JCV не вивчався у пацієнтів, які лікувалися диметилфумаратом. Слід також зазначити, що негативний результат тесту на антитіла до JCV (за наявності нормальної кількості лімфоцитів) не виключає можливості подальшого зараження JCV.

Якщо у пацієнта розвивається ПМЛ, диметилфумарат необхідно назавжди відмінити.

Попереднє лікування імуносупресивпими або імуномодулюючими препаратами

Не проводилося досліджень з оцінки ефективності та безпеки диметилфумарату при переведенні пацієнтів з інших модифікуючих терапій на диметилфумарат. Можливий вплив попередньої імуносупресивної терапії на розвиток ПМЛ у пацієнтів, які лікуються диметилфумаратом.

Випадки ПМЛ були зареєстровані у пацієнтів, які раніше лікувалися наталізумабом, для якого ПМЛ є встановленим ризиком. Лікарі повинні знати, що випадки ПМЛ, що виникають після недавнього припинення лікування наталізумабом, можуть не супроводжуватися лімфопенією.

Крім того, більшість підтверджених випадків ПМЛ при застосуванні диметилфумарату спостерігалися у пацієнтів, які раніше отримували імуномодулюючу терапію.

При переведенні пацієнтів з іншої терапії, що модифікує перебіг захворювання, на диметилфумарат, слід враховувати період напіввиведення та механізм дії іншої терапії, щоб уникнути адитивного імунного ефекту і одночасно зменшити ризик реактивації PC. Перед початком лікування диметилфумаратом та регулярно під час лікування рекомендується проводити загальний аналіз крові (див. розділ «Аналізи крові/лабораторні аналізи» вище).

Тяжке порушення функції нирок або печінки

Диметилфумарат не досліджувався у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок або печінки, тому слід дотримуватися обережності при призначенні цього препарату таким пацієнтам (див. розділ 4.2).

Тяжке активне захворювання шлунково-кишкового тракту

Диметилфумарат не досліджувався у пацієнтів із тяжким активним захворюванням шлунково-кишкового тракту, тому слід дотримуватися обережності при застосуванні препарату у таких пацієнтів.

Припливи

У клінічних випробуваннях 34% пацієнтів, які лікувалися диметилфумаратом, відчували припливи.

У більшості пацієнтів, які відчували припливи, вони були легкими або помірними за тяжкістю. Дані досліджень на здорових добровольцях свідчать про те, що припливи, пов'язані з прийомом диметилфумарату, ймовірно, опосередковуються простагландинами. Короткий курс лікування 75 мг ацетилсаліцилової кислоти без кишковорозчинної оболонки може бути корисним для пацієнтів, які страждають від нестерпних припливів (див. розділ 4.5). У двох дослідженнях на здорових добровольцях частота та тяжкість припливів протягом періоду прийому препарату зменшилися.

У клінічних випробуваннях 3 пацієнти з загальної кількості 2560 пацієнтів, які лікувалися диметилфумаратом, відчували серйозні симптоми почервоніння, які, ймовірно, були гіперчутливістю або анафілактоїдними реакціями. Ці побічні реакції не були небезпечними для життя, але призвели до госпіталізації. Лікарі, які призначають препарат, та пацієнти повинні бути готові до такої можливості у разі виникнення серйозних реакцій почервоніння (див. розділи 4.2, 4.5 та 4.8).

Анафілактичні реакції

Після виведення препарату на ринок були зареєстровані випадки анафілаксії/анафілактоїдної реакції після застосування диметилфумарату (див. розділ 4.8). Симптоми можуть включати диспное, гіпоксію, гіпотензію, ангіоневротичний набряк, висип або кропив’янку. Механізм анафілаксії, спричиненої диметилфумаратом, невідомий. Реакції зазвичай виникають після першого прийому, але можуть також виникнути в будь-який момент під час лікування і бути серйозними та небезпечними для життя. Пацієнтів слід поінформувати про необхідність припинення прийому диметилфумарату та негайного звернення за медичною допомогою у разі появи ознак або симптомів анафілаксії. Лікування не слід поновлювати (див. розділ 4.8).

Інфекції

У фазі 3 плацебо-контрольованих досліджень частота інфекцій (60% проти 58%) та серйозних інфекцій (2% проти 2%) була подібною у пацієнтів, які отримували диметилфумарат або плацебо, відповідно. Однак, через імуномодулюючі властивості диметилфумарату (див. розділ 5.1), якщо у пацієнта розвивається серйозна інфекція, слід розглянути можливість припинення лікування диметилфумаратом та переоцінити переваги та ризики перед поновленням терапії. Пацієнтів, які отримують диметилфумарат, слід проінструктувати повідомляти лікаря про симптоми інфекцій. Пацієнти з серйозними інфекціями не повинні розпочинати лікування диметилфумаратом до повного вилікування інфекції (інфекцій).

Не було виявлено збільшення частоти серйозних інфекцій у пацієнтів з кількістю лімфоцитів <0,8х10⁹ /л або <0,5x10⁹ /л (див. розділ 4.8). Якщо терапія продовжується при наявності помірної до тяжкої тривалої лімфопенії, не можна виключити ризик опортуністичної інфекції, включаючи ПМЛ (див. розділ 4.4, підрозділ «ПМЛ»).

Інфекції, спричинені вірусом оперізуючого лишаю

Були зареєстровані випадки оперізуючого лишаю при застосуванні диметилфумарату (див. розділ 4.8). Більшість випадків були несерйозними, проте були зареєстровані серйозні випадки, включаючи дисемінований оперізуючий лишай, оперізуючий лишай ока, оперізуючий лишай вуха, неврологічну інфекцію оперізуючого лишаю, менінгоенцефаліт оперізуючого лишаю та менінгомієліт оперізуючого лишаю. Ці побічні реакції можуть виникнути в будь-який момент під час лікування. Пацієнтів слід спостерігати на предмет ознак і симптомів оперізуючого лишаю, особливо у випадках, коли повідомляється про супутню лімфоцитопенію. У разі виникнення оперізуючого лишаю слід призначити відповідне лікування. Пацієнтам із серйозними інфекціями слід розглянути можливість відміни лікування до повного одужання (див. розділ 4.8).

Початок лікування

Лікування слід розпочинати поступово, щоб зменшити частоту виникнення почервоніння та шлунково-кишкових побічних реакцій (див. розділ 4.2).

Синдром Фанконі

Були зареєстровані випадки синдрому Фанконі при застосуванні лікарського засобу, що містить диметилфумарат у комбінації з іншими ефірами фумарової кислоти. Для запобігання розвитку ниркової недостатності та остеомаляції важливе значення має раннє діагностування синдрому Фанконі та припинення лікування диметилфумаратом, оскільки цей синдром зазвичай є оборотним. Найважливішими ознаками є протеїнурія, глюкозурія (при нормальному рівні цукру в крові), гіпераміноацидурія та фосфатурія (можливо, одночасно з гіпофосфатемією). Прогресування може супроводжуватися такими симптомами, як поліурія, полідипсія та проксимальна м’язова слабкість. У рідкісних випадках може розвинутися гіпофосфатемічна остеомаляція з нелокалізованим болем у кістках, підвищеним рівнем лужної фосфатази в сироватці крові та стресовими переломами. Важливо, що синдром Фанконі може розвинутися без підвищення рівня креатиніну або зниження швидкості клубочкової фільтрації. У разі неясних симптомів слід враховувати можливість розвитку синдрому Фанконі та провести відповідні обстеження.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить натрію менше 1 ммоль (23 мг) на капсулу, тобто практично «не містить натрію».

Протипухлинні, імуносупресивні або кортикостероїдні терапії

Диметилфумарат не досліджувався у поєднанні з протипухлинною або імуносупресивною терапією, тому слід дотримуватися обережності під час одночасного застосування. У клінічних дослідженнях розсіяного склерозу одночасне лікування рецидивів коротким курсом внутрішньовенних кортикостероїдів не було пов'язане з клінічно значущим збільшенням інфекцій.

Вакцини

Під час терапії диметилфумаратом можна розглянути можливість одночасного застосування неживих вакцин відповідно до національних календарів щеплень. У клінічному дослідженні, в якому взяли участь 71 пацієнт з РРРС, пацієнти, які приймали диметилфумарат у дозі 240 мг двічі на день протягом щонайменше 6 місяців (n = 38) або непегільований інтерферон протягом щонайменше З місяців (n = 33), продемонстрували порівнянну імунну відповідь (визначену як ≥2-кратне збільшення титру від до вакцинації до після вакцинації) до анатоксину правця (регаль-антиген) та кон'югованої полісахаридної вакцини проти менінгококу С (неоантиген), тоді як імунна відповідь на різні серотипи некон'югованої 23 валентної полісахаридної вакцини проти пневмококу (Т- клітинно-незалежний антиген) варіювалася в обох групах лікування. Позитивна імунна відповідь, визначена як ≥4-кратне збільшення титру антитіл до трьох вакцин, була досягнута меншою кількістю пацієнтів в обох групах лікування. Були відмічені невеликі числові відмінності у відповіді на анатоксин правця та полісахарид пневмококу серотипу 3 на користь непегільованого інтерферону.

Клінічні дані щодо ефективності та безпеки живих аттенуйованих вакцин у пацієнтів, які приймають диметилфумарат, відсутні. Живі вакцини можуть нести підвищений ризик клінічної інфекції і не повинні призначатися пацієнтам, які лікуються диметилфумаратом, за винятком випадків, коли цей потенційний ризик вважається меншим, ніж ризик для пацієнта від відмови від вакцинації.

Інші похідні фумарової кислота

Під час лікування диметилфумаратом слід уникати одночасного застосування інших похідних фумарової кислоти (місцевих або системних).

У людей диметилфумарат інтенсивно метаболізується естеразами, перш ніж потрапляє в системний кровообіг, а подальший метаболізм відбувається через цикл трикарбонових кислот без участі системи цитохрому Р450 (CYP). Потенційні ризики взаємодії не були виявлені в дослідженнях інгібування та індукції CYP in vitro, дослідженні р-глікопротеїну або дослідженнях зв'язування диметилфумарату та монометилфумарату (первинного метаболіту диметилфумарату) з білками.

Вплив інших речовин на диметилфумарат

Засоби, що часто застосовуються у пацієнтів з розсіяним склерозом, — внутрішньом'язовий інтерферон бета-1α та глатирамер ацетат — були клінічно протестовані на потенційну взаємодію з диметилфумаратом і не змінили фармакокінетичний профіль диметилфумарату.

Дані досліджень на здорових добровольцях свідчать про те, що почервоніння, пов'язане з диметилфумаратом, ймовірно, опосередковується простагландинами. У двох дослідженнях на здорових добровольцях введення 325 мг (або еквівалентної дози) ацетилсаліцилової кислоти без кишковорозчинної оболонки за 30 хвилин до прийому диметилфумарату протягом 4 днів і 4 тижнів відповідно не змінило фармакокінетичний профіль диметилфумарату. Перед одночасним застосуванням диметилфумарату та ацетилсаліцилової кислоти у пацієнтів з РРРС слід врахувати потенційні ризики, пов’язані з терапією ацетилсаліциловою кислотою. Тривале (> 4 тижні) безперервне застосування ацетилсаліцилової кислоти не досліджувалося (див. розділи 4.4 та 4.8).

Одночасна терапія нефротоксичними лікарськими засобами (такими як аміноглікозиди, діуретики, нестероїдні протизапальні препарати або літій) можуть збільшити ймовірність розвитку побічних реакцій з боку нирок (наприклад, протеїнурія, див. розділ 4.8) у пацієнтів, які приймають диметилфумарат (див. розділ 4.4 «Аналізи крові/лабораторні аналізи»).

Вживання помірної кількості алкоголю не змінювало експозицію диметилфумарату і не було пов’язане з підвищенням частоти побічних реакцій. Слід уникати вживання великої кількості міцних алкогольних напоїв (з вмістом алкоголю понад 30% об’ємних) протягом години після прийому диметилфумарату, оскільки алкоголь може призвести до підвищення частоти побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту.

Вплив диметилфумарату на інші речовини

Дослідження індукції CYP in vitro не виявили взаємодії між диметилфумаратом та оральними контрацептивами. У дослідженні in vivo одночасне застосування диметилфумарату з комбінованим оральним контрацептивом (норгестимат та етинілестрадіол) не спричинило жодних істотних змін у рівні експозиції орального контрацептиву.

Дослідження взаємодії з оральними контрацептивами, що містять інші прогестагени, не проводилися, проте вплив диметилфумарату на їх експозицію не очікується.

Діти

Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.

Вагітність

Дані щодо застосування диметилфумарату у вагітних жінок відсутні або обмежені. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. розділ 5.3). Диметилфумарат не рекомендується застосовувати під час вагітності та у жінок репродуктивного віку, які не використовують відповідні засоби контрацепції (див. розділ 4.5). Диметилфумарат слід застосовувати під час вагітності лише у разі нагальної потреби та якщо потенційна користь переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи диметилфумарат або його метаболіти виділяються з грудним молоком. Не можна виключити ризик для новонароджених/немовлят. Необхідно прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або припинення терапії диметилфумаратом, враховуючи користь грудного вигодовування для дитини та користь терапії для жінки.

Фертильність

Даних про вплив диметилфумарату на фертильність людини немає. Дані доклінічних досліджень не вказують на те, що диметилфумарат може бути пов'язаний із підвищеним ризиком зниження фертильності (див. розділ 5.3).

Диметилфумарат не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.

Короткий опис профілю безпеки

Найпоширенішими побічними реакціями є припливи (35%) та шлунково-кишкові розлади (тобто діарея (14%), нудота (12%), біль у животі (10%), біль у верхній частині живота (10%)). Припливи та шлунково-кишкові розлади, як правило, починаються на початку лікування (переважно протягом першого місяця), і у пацієнтів, які відчувають припливи та шлунково-кишкові розлади, ці явища можуть періодично повторюватися протягом усього лікування диметилфумаратом. Найчастішими побічними реакціями, що призводять до припинення лікування, є припливи (3%) та шлунково-кишкові розлади (4%).

У фазі 2 та 3 плацебо-контрольованих та неконтрольованих клінічних дослідженнях загалом 2513 пацієнтів отримували диметилфумарат протягом періоду до 12 років із загальною експозицією, еквівалентною 11 318 людино-років. Всього 1169 пацієнтів отримували лікування диметилфумаратом протягом щонайменше 5 років, а 426 пацієнтів отримували лікування диметилфумаратом протягом щонайменше 10 років. Досвід неконтрольованих клінічних досліджень відповідає досвіду плацебо-контрольованих клінічних досліджень.

Табличний перелік побічних реакцій

Побічні реакції, що виникли під час клінічних досліджень, досліджень безпеки після реєстрації та спонтанних повідомлень, наведено в таблиці нижче.

Побічні реакції представлені як переважні терміни MedDRA в Системі MedDRA за класами органів. Частота виникнення побічних реакцій, наведених нижче, виражена відповідно до таких категорій:

Дуже часто (≥1/10)

Часто (≥1/100 до <1/10)

Нечасто (≥ 1/1 000 до <1/100)

Рідко (≥1/10 000 до <1/1000)

Дуже рідко (<1/10 000)

Частота невідома (частоту неможливо оцінити на основі наявних даних)

Опис окремих побічних реакцій

Припливи

У плацебо-контрольованих дослідженнях частота почервоніння (34% проти 4%) та припливів (7% проти 2%) була вищою у пацієнтів, які отримували диметилфумарат, порівняно з плацебо, відповідно. Припливи зазвичай описуються як припливи або гарячі припливи, але можуть включати й інші симптоми (наприклад, відчуття тепла, почервоніння, свербіж та печіння). Припливи, як правило, починаються на початку лікування (переважно протягом першого місяця), і у пацієнтів, які відчувають припливи, ці явища можуть періодично повторюватися протягом усього лікування диметилфумаратом. У більшості пацієнтів, які відчували припливи, вони були легкими або помірними за тяжкістю. Загалом 3% пацієнтів, які лікувалися диметилфумаратом, припинили лікування через почервоніння. Частота серйозного почервоніння, яке може характеризуватися генералізованою еритемою, висипом та/або свербінням, спостерігалася у менше ніж 1% пацієнтів, які лікувалися диметилфумаратом (див. розділи 4.2, 4.4 та 4.5).

Шлунково-кишкові побічні реакції

Частота шлунково-кишкових побічних реакцій (наприклад, діарея [14% проти 10%], нудота [12% проти 9%], біль у верхній частині живота [10% проти 6%], біль у животі [9% проти 4%], блювання [8% проти 5%]) та диспепсія [5% проти 3%]) була підвищеною у пацієнтів, які отримували диметилфумарат, порівняно з плацебо. Шлунково-кишкові побічні ефекти, як правило, починаються на початку лікування (переважно протягом першого місяця), і у пацієнтів, які відчувають шлунково-кишкові побічні реакції, ці побічні ефекти можуть періодично повторюватися протягом усього лікування диметилфумаратом. У більшості пацієнтів, які відчували шлунково-кишкові побічні ефекти, вони були легкими або помірними за тяжкістю. Чотири відсотки (4%) пацієнтів, які лікувалися диметилфумаратом, припинили лікування через побічні реакції з боку шлунково- кишкового тракту. Частота серйозних шлунково-кишкових побічних ефектів, включаючи гастроентерит і гастрит, спостерігалася у 1% пацієнтів, які лікувалися диметилфумаратом (див. розділ 4.2).

Функція печінки

На основі даних плацебо-контрольованих досліджень, у більшості пацієнтів з підвищенням рівня печінкових трансаміназ його значення було <3 рази вище ВМН. Підвищена частота підвищення рівня печінкових трансаміназ у пацієнтів, які отримували диметилфумарат, порівняно з плацебо, спостерігалася переважно протягом перших 6 місяців лікування.

Підвищення рівня аланінамінотрансферази та аспартатамінотрансферази ≥3 рази вище верхньої межі норми, відповідно, спостерігалося у 5% та 2% пацієнтів, які отримували плацебо, та у 6% та 2% пацієнтів, які отримували диметилфумарат. Припинення лікування через підвищення рівня печінкових трансаміназ становило <1% і було подібним у пацієнтів, які отримували диметилфумарат або плацебо. Підвищення рівня трансаміназ ≥3 рази вище ВМН з супутнім підвищенням рівня загального білірубіну >2 рази вище ВМН не спостерігалося в плацебоконтрольованих дослідженнях.

Підвищення рівня печінкових ферментів та випадки медикаментозного ураження печінки (підвищення рівня трансаміназ ≥3 рази вище ВМН з супутнім підвищенням рівня загального білірубіну >2 рази вище ВМН) були зареєстровані в післяреєстраційному досвіді після застосування диметилфумарату, які зникли після припинення лікування.

Лімфопенія

У плацебо-контрольованих дослідженнях більшість пацієнтів (>98%) мали нормальний рівень лімфоцитів до початку лікування. Після лікування диметилфумаратом середній рівень лімфоцитів знизився протягом першого року, а потім стабілізувався. В середньому рівень лімфоцитів знизився приблизно на 30% від вихідного значення. Середній і медіанний рівні лімфоцитів залишалися в межах норми.

Рівень лімфоцитів <0,5x10⁹ /л спостерігався у <1% пацієнтів, які отримували плацебо, та у 6% пацієнтів, які отримували диметилфумарат. Рівень лімфоцитів <0,2x10⁹ /л спостерігався у 1 пацієнта, який отримував диметилфумарат, та у жодного пацієнта, який отримував плацебо.

У клінічних дослідженнях (як контрольованих, так і неконтрольованих) 41% пацієнтів, які лікувалися диметилфумаратом, мали лімфопенію (визначену в цих дослідженнях як <0,91x10⁹ /л). Легка лімфопенія (кількість ≥0,8x10⁹ /л і <0,91 х10⁹ /л) спостерігалася у 28% пацієнтів; помірна лімфопенія (кількість ≥0,5x10⁹ /л і <0,8х10⁹ /л), що зберігалася протягом щонайменше шести місяців, спостерігалася у 11% пацієнтів; тяжка лімфопенія (кількість <0,5x10⁹ /л), що зберігалася протягом щонайменше шести місяців, спостерігалася у 2% пацієнтів. У групі з тяжкою лімфопенією більшість показників лімфоцитів залишалися <0,5x10⁹ /л при продовженні терапії.

Крім того, в неконтрольованому проспективному післяреєстраційному дослідженні на 48-му тижні лікування диметилфумаратом (n=185) кількість CD4+ Т-клітин була помірним (кількість ≥0,2х10⁹ /л до <0,4х10⁹ /л) або значно (<0,2х10⁹ /л) у 37% або 6% пацієнтів відповідно, тоді як CD8+ Т-клітини частіше знижувалися у 59% пацієнтів до кількості <0,2x10⁹ /л і у 25% пацієнтів до кількості <0, 1х10⁹ /л. У контрольованих та неконтрольованих клінічних дослідженнях пацієнти, які припинили терапію диметилфумаратом із кількістю лімфоцитів нижче нижньої межі норми (НМН), перебували під наглядом з метою відновлення кількості лімфоцитів до НМН (див. розділ 5.1).

Прогресуюча мулътифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

Були зареєстровані випадки інфікування вірусом Джона Каннінгема (JCV), що викликає ПМЛ, при застосуванні диметилфумарату (див. розділ 4.4). ПМЛ може бути летальною або призвести до тяжкої інвалідності. В одному з клінічних випробуваннях у одного пацієнта, який приймав диметилфумарат, розвинулася ПМЛ на тлі тривалої тяжкої лімфопенії (кількість лімфоцитів переважно <0,5x10⁹ /л протягом 3,5 років) із летальним результатом. Після виходу препарату на ринок ПМЛ також виникала при помірній та легкій лімфопенії (>0,5x10⁹ /л до < НМН, згідно з визначенням місцевого лабораторного референтного діапазону).

У декількох випадках ПМЛ з визначенням підгруп Т-клітин на момент діагностики ПМЛ було виявлено, що кількість CD8+ Т-клітин знизилася до <0,1х10⁹ /л, тоді як зниження кількості CD4+ Т- клітин було змінним (від <0,05 до 0,5x10⁹ /л) і більше корелювало із загальною тяжкістю лімфопенії (9 /л до < НМН). Як наслідок, у цих пацієнтів спостерігалося підвищення співвідношення CD4+/CD8+.

Тривала помірна до тяжкої лімфопенія, здається, збільшує ризик розвитку ПМЛ при застосуванні диметилфумарату, однак ПМЛ також спостерігалася у пацієнтів з легкою лімфопенією. Крім того, більшість випадків ПМЛ після виведення препарату на ринок спостерігалася у пацієнтів віком >50 років.

Інфекції оперізуючого лишаю

При застосуванні диметилфумарату повідомлялося про випадки інфекцій оперізуючого лишаю. У довгостроковому дослідженні, в якому брали участь 1736 пацієнтів з розсіяним склерозом, приблизно 5% пацієнтів мали один або кілька випадків оперізуючого лишаю, з яких 42% були легкими, 55% — помірними і 3% — тяжкими. Час до появи перших симптомів після прийому першої дози диметилфумарату становив приблизно від 3 місяців до 10 років. Чотири пацієнти мали серйозні випадки, які всі були вирішені. Більшість пацієнтів, включаючи тих, які мали серйозну інфекцію оперізуючого лишаю, мали кількість лімфоцитів вище нижньої межі норми. У більшості пацієнтів з одночасним рівнем лімфоцитів нижче нижньої межі норми лімфопенія була оцінена як помірна або тяжка. У післяреєстраційному періоді більшість випадків інфекції оперізуючого лишаю були нетяжкими і вирішилися після лікування. Доступні обмежені дані щодо абсолютного рівня лімфоцитів (ALC) у пацієнтів з інфекцією оперізуючого лишаю в післяреєстраційному періоді. Однак, за повідомленнями, у більшості пацієнтів спостерігалася помірна (≥0,5x10⁹ /л до 0,8x10⁹ /л) або тяжка (<0,5x10⁹ /л до 0,2x10⁹ /л) лімфопенія (див. розділ 4.4).

Лабораторні відхилення

У плацебо-контрольованих дослідженнях рівень кетонів у сечі (1+ або вище) був вищим у пацієнтів, які отримували диметилфумарат (45%), порівняно з плацебо (10%). У клінічних дослідженнях не було виявлено небажаних клінічних наслідків.

Рівень 1,25-дигідроксивітаміну D знизився у пацієнтів, які отримували диметилфумарат, порівняно з плацебо (середнє відсоткове зниження від вихідного рівня через 2 роки становило 25% проти 15% відповідно), а рівень паратиреоїдного гормону (ПТГ) підвищився у пацієнтів, які отримували диметилфумарат, порівняно з плацебо (середнє відсоткове підвищення від вихідного рівня через 2 роки становило 29% проти 15% відповідно).

Середні значення обох параметрів залишалися в межах норми.

Протягом перших 2 місяців терапії спостерігалося тимчасове підвищення середньої кількості еозинофілів.

Педіатрична популяція

У 96-тижневому відкритому, рандомізованому, активно контрольованому дослідженні педіатричних пацієнтів з РРРС (n=7 віком від 10 до менше 13 років та n=71 віком від 13 до менше 18 років) отримували 120 мг двічі на день протягом 7 днів, а потім 240 мг двічі на день протягом решти курсу лікування; профіль безпеки у педіатричних пацієнтів був подібним до того, що раніше спостерігався у дорослих пацієнтів.

Дизайн педіатричних клінічних випробувань відрізнявся від дизайну клінічних випробувань з плацебо-контролем у дорослих. Тому не можна виключити вплив дизайну клінічного дослідження на кількісні відмінності в побічних ефектах між педіатричною та дорослою популяціями. Шлунково-кишкові розлади, а також розлади дихання, грудної клітки та середостіння, а також побічні ефекти у вигляді головного болю та дисменореї частіше повідомлялися (≥10%) у педіатричній популяції, ніж у дорослій популяції. Ці побічні ефекти повідомлялися у педіатричних пацієнтів у таких відсотках:

Ці побічні ефекти були зареєстровані у таких відсотках у педіатричних пацієнтів:

• Головний біль спостерігався у 28% пацієнтів, які лікувалися диметилфумаратом, проти 36% пацієнтів, які лікувалися інтерфероном бета-1а.
• Про розлади шлунково-кишкового тракту повідомлялося у 74% пацієнтів, які лікувалися диметилфумаратом, проти 31% пацієнтів, які лікувалися інтерфероном бета-1а. Серед них найчастіше повідомлялося про біль у животі та блювання при лікуванні диметилфумаратом.
• Розлади дихання, грудної клітки та середостіння спостерігалися у 32% пацієнтів, які лікувалися диметилфумаратом, проти 11% пацієнтів, які лікувалися інтерфероном бета- 1а. Серед них найчастіше повідомлялося про біль у ротоглотці та кашель при лікуванні диметилфумаратом.
• Дисменорея спостерігалася у 17% пацієнтів, які отримували диметилфумарат, проти 7% пацієнтів, які отримували інтерферон бета-1а.

У невеликому 24-тижневому відкритому неконтрольованому дослідженні у педіатричних пацієнтів з РРРС віком від 13 до 17 років (120 мг двічі на день протягом 7 днів, а потім 240 мг двічі на день протягом решти лікування; n = 22), за яким послідувало 96-тижневе продовження дослідження (240 мг двічі на день; n=20), профіль безпеки був схожим до того, що спостерігався у дорослих пацієнтів.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користь/ ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень, зазначену в Додатку V.

Були зареєстровані випадки передозування диметилфумаратом. Симптоми, описані в цих випадках, відповідали відомому профілю безпеки диметилфумарату. Невідомі терапевтичні заходи для посилення елімінації диметилфумарату, а також невідомий антидот. У разі передозування рекомендується розпочати симптоматичне підтримуюче лікування відповідно до клінічних показань.

Фармакотерапевтична група: Імуносупресанти, інші імуносупресанти, код АТС: L04AX07

Механізм дії

Механізм, за допомогою якого диметилфумарат чинить терапевтичну дію при розсіяному склерозі, до кінця не з'ясований. Доклінічні дослідження показують, що фармакодинамічні реакції диметилфумарату, як видається, опосередковуються переважно через активацію транскрипційного шляху ядерного фактора (еритроїдного походження 2) 2 (Nrf2). Було показано, що диметилфумарат регулює вгору Nrf2-залежні антиоксидантні гени у пацієнтів (наприклад, NAD(P)H дегідрогеназа, хінон 1; [NQO1]).

Фармакодинамічні ефекти

Вплив на імунну систему

У доклінічних та клінічних дослідженнях диметилфумарат продемонстрував протизапальні та імуномодулюючі властивості. Диметилфумарат та монометилфумарат, основний метаболіт диметилфумарату, значно зменшували активацію імунних клітин та подальше вивільнення прозапальних цитокінів у відповідь на запальні подразники в доклінічних моделях. У клінічних дослідженнях з пацієнтами, хворими на псоріаз, диметилфумарат впливав на фенотипи лімфоцитів шляхом зниження профілів прозапальних цитокінів (ТН1, ТН17) і зміщення в бік протизапальної продукції (ТН2). Диметилфумарат продемонстрував терапевтичну активність у багатьох моделях запальних і нейрозапальних уражень. У дослідженнях фази 3 у пацієнтів з розсіяним склерозом (DEFINE, CONFIRM та ENDORSE) після лікування диметилфумаратом середня кількість лімфоцитів зменшилася в середньому приблизно на 30% від вихідного значення протягом першого року з подальшим стабілізацією. У цих дослідженнях пацієнти, які припинили лікування з кількістю лімфоцитів нижче нижньої межі норми (НМН, 0,9 х 10⁹ /л ), перебували під наглядом з метою відновлення кількості лімфоцитів до нижньої межі норми (НМН).

На рисунку 1 показано частку пацієнтів, які, за оцінками, досягли НМН за методом Каплана-Мейєра без тривалої тяжкої лімфопенії. Базовий рівень відновлення (БРВ) визначався як останній абсолютний рівень лімфоцитів під час лікування перед припиненням лікування. Оцінена частка пацієнтів, які відновилися до НМН (ALC ≥ 0,9 х 10⁹ /л) на 12-му та 24-му тижні, які мали легку, помірну або тяжку лімфопенію на рівні базового показника відновлення, наведено в таблиці 1, таблиці 2 та таблиці 3 з 95% точковими довірчими інтервалами. Стандартна похибка оцінювача функції виживання Каплана-Мейєра обчислюється за формулою Грінвуда.

Рисунок 1: Метод Каплана-Мейєра; частка пацієнтів, які відновили НМН до ≥ 910 клітин/мм³ (0,9 х ю⁹ /л) від базового рівня відновлення (БРВ)

Примітка: 500 клітин/мм³, 800 клітин/мм³, 910 клітин/мм³ відповідають 0,5 х 10⁹ /л, 0,8 х Ю⁹ /л та 0,9 х Ю⁹ /л відповідно.

Таблиця 1: Метод Каплана-Мейєра; частка пацієнтів, які, за оцінками, досягнуть НМН, легкої лімфопенії на базовому рівні відновлення (БРВ), за винятком пацієнтів із тривалою тяжкою лімфопенією

^аПацієнти з АКЛ < 0,9 × 10⁹ /л і ≥ 0,8 х10⁹ /л на базовий рівень відновлення, за винятком пацієнтів з тривалою тяжкою лімфопенією.

Таблиця 2: Метод Каплана-Мейєра; частка пацієнтів, які, за оцінками, досягнуть НМН, помірну лімфопенію на момент відновлення базового рівня (БРВ), за винятком пацієнтів із тривалою тяжкою лімфопенією

^а Пацієнти з АКЛ < 0,8 × 10⁹ /л і ≥ 0,5 х 10⁹ /л на базовий рівень відновлення, за винятком пацієнтів з тривалою тяжкою лімфопенією.

Таблиця 3: Метод Каплана-Мейєра; частка пацієнтів, які, за оцінками, досягнуть НМН, тяжка лімфопенія на момент відновлення базового рівня (БРВ), за винятком пацієнтів із тривалою тяжкою лімфопенією

^аПацієнти з АКЛ < 0,5 х 10⁹ /л на базовий рівень відновлення, за винятком пацієнтів з тривалою тяжкою лімфопенією.

Клінічна ефективність та безпека

Було проведено два 2-річні рандомізовані подвійні сліпі плацебо-контрольовані дослідження (DEFINE з 1234 пацієнтами та CONFIRM з 1417 пацієнтами) пацієнтів з РРРС. Пацієнти з прогресуючими формами PC не брали участі в цих дослідженнях.

Ефективність (див. таблицю 4) та безпека були продемонстровані у пацієнтів з балами за розширеною шкалою інвалідності (EDSS) від 0 до 5 включно, які перенесли принаймні 1 рецидив протягом року до рандомізації або у яких за 6 тижнів до рандомізації МРТ головного мозку виявило принаймні одне ураження, що підсилювалося гадолінієм (Gd+). Дослідження CONFIRM містило сліпий для оцінювача (тобто лікар/дослідник, який оцінював відповідь на лікування в дослідженні, не знав, яке саме лікування отримував пацієнт) референтний компаратор глатирамеру ацетату.

У дослідженні DEFINE пацієнти мали такі середні вихідні характеристики: вік 39 років, тривалість захворювання 7,0 років, бал за шкалою EDSS 2,0. Крім того, 16% пацієнтів мали бал за шкалою EDSS ≥ 3,5, 28% мали ≥ 2 рецидиви протягом попереднього року, а 42% раніше отримували інші затверджені методи лікування PC. У когорті МРТ 36% пацієнтів, які брали участь у дослідженні, мали ураження Gd+ на початковому етапі (середня кількість уражень Gd+ 1,4).

У дослідженні CONFIRM пацієнти мали такі середні вихідні характеристики: вік 37 років, тривалість захворювання 6,0 років, бал за шкалою EDSS 2,5. Крім того, 17% пацієнтів мали бал за шкалою EDSS ≥ 3,5, 32% мали ≥2 рецидиви за попередній рік, а 30% раніше отримували інші затверджені методи лікування PC. У когорті МРТ 45% пацієнтів, які брали участь у дослідженні, мали Gd+ ураження на початковому етапі (середня кількість Gd+ уражень становила 2,4).

У порівнянні з плацебо, пацієнти, які отримували диметилфумарат, мали клінічно значуще та статистично значуще зниження за первинною кінцевою точкою в дослідженні DEFINE, часткою пацієнтів, у яких відбувся рецидив через 2 роки; та за первинною кінцевою точкою в дослідженні CONFIRM, річною частотою рецидивів (ARR) через 2 роки.

Таблиця 4: Клінічні та МРТ кінцеві точки для досліджень DEFINE та CONFIRM

^а Усі аналізи клінічних кінцевих точок були проведені за принципом наміру лікування; ^ь Для аналізу МРТ використовувалася когорта МРТ

*3начення Р < 0,05; **3начення Р < 0,01; ***3начення Р < 0,0001; #статистично не значуще

У продовженні відкритого неконтрольованого 8-річному дослідженні (ENDORSE) взяли участь 1736 пацієнтів з РРРС, які відповідали критеріям відбору з основних досліджень (DEFINE та CONFIRM). Основною метою дослідження була оцінка довгострокової безпеки диметилфумарату у пацієнтів з РРРС. З 1736 пацієнтів приблизно половина (909, 52%) отримували лікування протягом 6 років або довше. 501 пацієнт отримував безперервне лікування диметилфумаратом у дозі 240 мг двічі на день протягом усіх 3 досліджень, а 249 пацієнтів, які раніше отримували плацебо в дослідженнях DEFINE та CONFIRM, отримували лікування диметилфумаратом у дозі 240 мг двічі на день у дослідженні ENDORSE. Пацієнти, які отримували лікування двічі на день безперервно, лікувалися протягом 12 років.

Під час дослідження ENDORSE більше половини всіх пацієнтів, які отримували диметилфумарат у дозі 240 мг двічі на день, не мали рецидиву. Для пацієнтів, які безперервно отримували лікування двічі на день у всіх 3 дослідженнях, скоригована річна частота рецидивів становила 0,187 (95% ДІ: 0,156, 0,224) у дослідженнях DEFINE та CONFIRM і 0,141 (95% ДІ: 0,119, 0,167) у дослідженні ENDORSE. Для пацієнтів, які раніше отримували плацебо, скоригована річна частота рецидивів знизилась з 0,330 (95% ДІ: 0,266, 0,408) у дослідженнях DEFINE та CONFIRM до 0,149 (95% ДІ: 0,116, 0,190) у дослідженні ENDORSE.

У дослідженні ENDORSE у більшості пацієнтів (> 75%) не було підтверджено прогресування інвалідності (виміряне як 6-ти місячне стійке прогресування інвалідності). Об'єднані результати трьох досліджень продемонстрували, що у пацієнтів, які отримували диметилфумарат, спостерігалися стабільні та низькі показники підтвердженого прогресування інвалідності з незначним підвищенням середніх балів за шкалою EDSS у дослідженні ENDORSE. Оцінки за даними МРТ (до 6-го року, включаючи 752 пацієнтів, які раніше були включені в МРТ-когорту досліджень DEFINE та CONFIRM, показали, що у більшості пацієнтів (приблизно 90%) не було уражень, що підсилюються Gd. Протягом 6 років середня скоригована кількість нових або нещодавно збільшених уражень Т2 та нових уражень ТІ залишалася низькою.

Ефективність у пацієнтів з високою активністю захворювання:

У дослідженнях DEFINE та CONFIRM було виявлено стабільний ефект лікування на рецидиви у підгрупі пацієнтів з високою активністю захворювання, тоді як ефект на час до 3-місячного стійкого прогресування інвалідності не був чітко встановлений. Згідно з дизайном досліджень, висока активність захворювання була визначена наступним чином:

• Пацієнти з 2 або більше рецидивами протягом одного року та з одним або більше вогнищами, що підсилюються Gd, на МРТ головного мозку (n = 42 в DEFINE; n = 51 в CONFIRM) або
• Пацієнти, які не відповіли на повний та адекватний курс (принаймні один рік лікування) бета-інтерфероном, мали принаймні 1 рецидив протягом попереднього року під час терапії та принаймні 9 гіперінтенсивних уражень Т2 на МРТ черепа або принаймні 1 ураження з контрастуванням Gd, або пацієнти, у яких частота рецидивів протягом попереднього року залишилася незмінною або збільшилася порівняно з попереднім 2 роки (n=177 у DEFINE; n=141 у CONFIRM).

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність диметилфумарату у дітей з РРРС оцінювалася в рандомізованому, відкритому, активно контрольованому (інтерферон бета-1a) паралельному груповому дослідженні у пацієнтів з РРРС віком від 10 до 18 років. Сто п'ятдесят пацієнтів були рандомізовані для отримання диметилфумарату (240 мг двічі на день перорально) або інтерферону бета-1а (30 мкг внутрішньом'язово раз на тиждень) протягом 96 тижнів. Первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів без нових або нещодавно збільшених гіперінтенсивних уражень Т2 на МРТ головного мозку на 96-му тижні. Основною вторинною кінцевою точкою була кількість нових або нещодавно збільшених гіперінтенсивних уражень Т2 на МРТ головного мозку на 96-му тижні. Наведено описові статистичні дані, оскільки попередньо не було заплановано підтверджувальної гіпотези для первинної кінцевої точки.

Частка пацієнтів у популяції ITT без нових або нещодавно збільшених уражень Т2 на МРТ на 96-му тижні порівняно з вихідним рівнем становила 12,8% для диметилфумарату проти 2,8% у групі інтерферону бета-1а. Середня кількість нових або нещодавно збільшених уражень Т2 на 96-му тижні порівняно з вихідним рівнем, скоригована з урахуванням вихідної кількості уражень Т2 та віку (популяція ITT, за винятком пацієнтів без MPT-вимірювань), становила 12,4 для диметилфумарату та 32,6 для інтерферону бета-1а.

Імовірність клінічного рецидиву становила 34% у групі диметилфумарату та 48% у групі інтерферону бета-1а на кінець 96-тижневого відкритого періоду дослідження.

Профіль безпеки у педіатричних пацієнтів (віком від 13 до 18 років), які отримували диметилфумарат, якісно відповідав профілю, раніше спостереженому у дорослих пацієнтів (див. розділ 4.8).

Диметилфумарат, що вводиться перорально, піддається швидкому пресистемному гідролізу під дією естераз і перетворюється на свій первинний метаболіт, монометилфумарат, який також є активним. Диметилфумарат не піддається кількісному визначенню в плазмі після перорального введення диметилфумарату. Тому всі фармакокінетичні аналізи, пов'язані з диметилфумаратом, проводилися з використанням концентрацій монометилфумарату в плазмі. Фармакокінетичні дані були отримані у пацієнтів з розсіяним склерозом та здорових добровольців.

Абсорбція

Т_max монометилфумарату становить від 2 до 2,5 годин. Оскільки тверді капсули диметилфумарату, стійкі до дії шлункового соку, містять міні-таблетки, захищені кишковорозчинною оболонкою, абсорбція починається тільки після того, як вони залишають шлунок (зазвичай менше ніж за 1 годину). Після прийому 240 мг двічі на день під час їжі середній піковий рівень (С_max) становив 1,72 мг/л, а загальна площа під кривою (AUC) експозиції становила 8,02 год.мг/л у пацієнтів з розсіяним склерозом. Загалом, С_max та AUC збільшувалися приблизно пропорційно до дози в досліджуваному діапазоні доз (від 120 мг до 360 мг). У пацієнтів з розсіяним склерозом дві дози по 240 мг вводили з інтервалом 4 години в рамках режиму дозування тричі на день. Це призвело до мінімального накопичення експозиції, що спричинило збільшення середнього значення С_max на 12% порівняно з дозуванням двічі на день (1,72 мг/л для дозування двічі на день порівняно з 1,93 мг/л для дозування тричі на день) без наслідків для безпеки.

Харчування не має клінічно значущого впливу на експозицію диметилфумарату. Однак диметилфумарат слід приймати під час їжі через поліпшену переносимість щодо почервоніння або шлунково-кишкових побічних ефектів (див. розділ 4.2).

Розподіл

Видимий об'єм розподілу після перорального прийому 240 мг диметилфумарату коливається від 60 до 90 л. Зв'язування монометилфумарату з білками плазми крові людини зазвичай становить від 27% до 40%.

Біотрансформація

У людей диметилфумарат інтенсивно метаболізується, при цьому менше 0,1% дози виводиться з сечею у вигляді незміненого диметилфумарату. Спочатку він метаболізується естеразами, які широко поширені в шлунково-кишковому тракті, крові та тканинах, перш ніж потрапити в системний кровообіг. Подальший метаболізм відбувається через цикл трикарбонових кислот без участі системи цитохрому Р450 (CYP). Дослідження одноразової дози 240 мг 14С-диметилфумарату виявило глюкозу як основний метаболіт у плазмі крові людини. Інші циркулюючі метаболіти включали фумарову кислоту, лимонну кислоту та монометилфумарат. Подальший метаболізм фумарової кислоти відбувається через цикл трикарбонових кислот, причому основним шляхом виведення є видихання СО2.

Виведення

Виведення СО2 є основним шляхом елімінації диметилфумарату, що становить 60% дози. Елімінація нирками та фекаліями є вторинними шляхами елімінації, що становлять відповідно 15,5% та 0,9% дози.

Термінальний період напіввиведення монометилфумарату є коротким (приблизно 1 година), і через 24 години у більшості осіб в крові не виявляється циркулюючий монометилфумарат. Накопичення диметилфумарату або монометилфумарату не відбувається при багаторазовому прийомі диметилфумарату в терапевтичних дозах.

Лінійність

Експозиція диметилфумарату збільшується приблизно пропорційно дози при одноразовому та багаторазовому прийомі в досліджуваному діапазоні доз від 120 мг до 360 мг.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

За результатами аналізу дисперсії (ANOVA), маса тіла є основною коваріатою експозиції (за С_max та AUC) у пацієнтів з РРРС, але не впливає на показники безпеки та ефективності, оцінені в клінічних дослідженнях.

Стать та вік не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику диметилфумарату. Фармакокінетика у пацієнтів віком 65 років і старше не досліджувалася.

Порушення функції нирок

Оскільки нирковий шлях є вторинним шляхом виведення диметилфумарату, що становить менше 16% від введеної дози, оцінка фармакокінетики у осіб з нирковою недостатністю не проводилася.

Печінкова недостатність

Оскільки диметилфумарат і монометилфумарат метаболізуються естеразами без участі системи CYP450, оцінка фармакокінетики у осіб з печінковою недостатністю не проводилася.

Побічні реакції, описані в розділах «Токсикологія» та «Репродуктивна токсичність» нижче, не спостерігалися в клінічних дослідженнях, але були виявлені у тварин при рівнях експозиції, подібних до клінічних рівнів експозиції.

Генотоксичність

Диметилфумарат і монометилфумарат дали негативні результати в серії тестів in vitro (Ames, хромосомна аберація в клітинах ссавців). Диметилфумарат дав негативний результат в тесті на мікроядра in vivo у щурів.

Канцерогенез

Дослідження канцерогенності диметилфумарату проводилися протягом 2 років на мишах і щурах. Диметилфумарат вводили перорально в дозах 25,75,200 і 400 мг/кг/день мишам і в дозах 25, 50,100 і 150 мг/кг/день щурам.

У мишей частота випадків раку ниркових канальців збільшилася при дозі 75 мг/кг/день, що еквівалентно експозиції (AUC) рекомендованій дозі для людини. У щурів частота випадків раку ниркових канальців та аденоми лейдигових клітин яєчок збільшилася при дозі 100 мг/кг/день, що приблизно в 2 рази перевищує експозицію, рекомендовану для людини. Значення цих результатів для ризику для людини невідоме.

Частота виникнення плоскоклітинної папіломи та карциноми в негландулярній частині шлунка (передшлунку) була підвищена при експозиції, еквівалентній рекомендованій дозі для людини у мишей, та нижче експозиції, еквівалентній рекомендованій дозі для людини у щурів (на основі AUC). Передшлунок у гризунів не має аналога у людини.

Токсикологія

Неклінічні дослідження на гризунах, кролях і мавпах проводилися з використанням суспензії диметилфумарату (диметилфумарат у 0,8% гідроксипропілметилцелюлозі), що вводилася перорально за допомогою зонда. Дослідження хронічної токсичності у собак проводилося з пероральним введенням капсул диметилфумарату.

Після багаторазового перорального введення диметилфумарату мишам, щурам, собакам і мавпам були виявлені зміни в нирках. У всіх видів тварин спостерігалася регенерація епітелію ниркових канальців, що свідчить про пошкодження. У щурів, яким препарат вводили протягом усього життя (дослідження тривало 2 роки), спостерігалася гіперплазія ниркових канальців. У собак, які протягом 11 місяців щодня отримували пероральні дози диметилфумарату, при дозі, що в 3 рази перевищувала рекомендовану на основі AUC, було розраховано, що атрофія кори нирок досягла 10%.

У мавп, які отримували щоденні пероральні дози диметилфумарату протягом 12 місяців, некроз окремих клітин спостерігався при дозі, у 2 рази вищій за рекомендовану на основі AUC. Інтерстиціальний фіброз та атрофія кори спостерігалися при дозі, у 6 разів вищій за рекомендовану на основі AUC. Значення цих результатів для людей невідоме.

У яєчках у щурів і собак спостерігалася дегенерація сім'яного епітелію. Ці результати були отримані при приблизно рекомендованій дозі у щурів і в 3 рази перевищували рекомендовану дозу у собак (на основі AUC). Значення цих результатів для людини невідоме.

Результати досліджень передшлунка мишей і щурів, що тривали 3 місяці і більше, показали гіперплазію та гіперкератоз плоского епітелію, запалення, а також папілому та карциному плоских клітин. Передшлунок мишей і щурів не має аналогів у людини.

Токсичність для репродукції та розвитку

Пероральне введення диметилфумарату самцям щурів у дозах 75, 250 та 375 мг/кг/день до та під час спарювання не мало впливу на чоловічу фертильність аж до найвищої випробуваної дози (щонайменше у 2 рази перевищує рекомендовану дозу на основі AUC). Пероральне введення диметилфумарату самкам щурів у дозах 25, 100 і 250 мг/кг/день до і під час спарювання, а також продовження введення до 7-го дня вагітності, спричинило зменшення кількості стадій еструсу за 14 днів і збільшення кількості тварин із подовженим діеструсом при найвищій випробуваній дозі (в 11 разів перевищує рекомендовану дозу на основі AUC).

Однак ці зміни не вплинули на фертильність або кількість життєздатних плодів.

Було показано, що диметилфумарат проникає через плацентарну мембрану в кров плода у щурів і кроликів, причому співвідношення концентрацій у плазмі плода до концентрацій у плазмі матері становить відповідно 0,48 до 0,64 і 0,1. При будь-якій дозі диметилфумарату у щурів або кроликів не було виявлено жодних вад розвитку. Введення диметилфумарату в дозах 25, 100 і 250 мг/кг/день вагітним щурам у період органогенезу призвело до побічних ефектів у матері при дозі, що в 4 рази перевищувала рекомендовану дозу на основі AUC, а також до низької ваги плода і затримки окостеніння (плюсневих кісток і фаланг задніх кінцівок) при дозі, що в 11 разів перевищувала рекомендовану дозу на основі AUC. Зниження маси тіла плода та затримка окостеніння вважалися вторинними щодо материнської токсичності (зниження маси тіла та споживання їжі).

Пероральне введення диметилфумарату в дозах 25, 75 і 150 мг/кг/день вагітним кроликам під час органогенезу не мало впливу на розвиток ембріонів і плодів і призвело до зниження маси тіла матері при дозі, що в 7 разів перевищувала рекомендовану, та до збільшення кількості викиднів при дозі, що в 16 разів перевищувала рекомендовану, на основі AUC.

Пероральне введення диметилфумарату в дозах 25, 100 і 250 мг/кг/день щурам під час вагітності та лактації призвело до зниження маси тіла у потомства F1 та затримки статевого дозрівання у самців F1 при дозі, що в 11 разів перевищувала рекомендовану, на основі AUC. Не було виявлено впливу на фертильність потомства F1. Зниження маси тіла потомства вважалося вторинним щодо материнської токсичності.

Токсичність у молодих тварин

Два дослідження токсичності у молодих щурів з щоденним пероральним введенням диметилфумарату з 28-го дня після народження (PND) до 90–93-го дня після народження (що еквівалентно приблизно 3 рокам і старше у людей) виявили подібну токсичність для нирок і передшлунка, як і у дорослих тварин. У першому дослідженні диметилфумарат не впливав на розвиток, нейроповедінку або фертильність самців і самок при найвищій дозі 140 мг/кг/день (приблизно в 4,6 раза перевищує рекомендовану дозу для людей на основі обмежених даних AUC у педіатричних пацієнтів). Аналогічно, у другому дослідженні на молодих самцях щурів не було виявлено впливу на чоловічі репродуктивні та допоміжні органи при найвищій дозі диметилфумарату 375 мг/кг/день (приблизно в 15 разів більше передбачуваної AUC при рекомендованій педіатричній дозі). Однак у молодих самців щурів було виявлено зниження мінерального вмісту та щільності кісток у стегновій кістці та поперекових хребцях. Зміни щільності кісткової тканини також спостерігалися у молодих щурів після перорального введення дироксімелфумарату, іншого фумарового ефіру, який метаболізується до того самого активного метаболіту монометилфумарату in vivo. NOAEL для змін щільності кісткової тканини у молодих щурів приблизно в 1,5 раза перевищує передбачувану AUC при рекомендованій педіатричній дозі. Можливий зв'язок між впливом на кістки до зниження маси тіла, але не можна виключити прямий вплив. Результати дослідження кісток мають обмежене значення для дорослих пацієнтів. Значення для педіатричних пацієнтів невідоме.

Склад капсули (міні-таблетки з кишковорозчинною оболонкою)

Силіцифікована целюлоза мікрокристалічна

Тальк

Натрію кроскармелоза

Кремнію діоксид колоїдний безводний

Магнію стеарат

Сополімер метакрилової кислоти та метилметакрилату (1:1)

Триетилцитрат

Сополімер метакрилової кислоти та етилакрилату (1:1) дисперсія 30%

Склад оболонка капсули твердої:

Желатин

Титану діоксид (Е 171)

Барвник діамантовий синій FCF (Е 133)

Заліза оксид чорний (Е 172)

Заліза оксид жовтий (Е 172)

Склад чорнила чорного:

Шелак (Е 904)

Заліза оксид чорний (Е 172)

Калію гідроксид (Ет525)

Не застосовується.

З роки

Лікарський засіб не потребує спеціальних умов зберігання.

Капсули 120 мг:

14 капсул у блістері ПВХ/ПЕ/ПВДХ-Алюмінію.

14x1 капсули в перфорованих блістерах з ПВХ/ПЕ/ПВДХ-Алюмінію.

Капсули 240 мг:

56 або 168 капсул у блістерах ПВХ/ПЕ/ПВДХ-Алюмінію.

56x1 або 168x1 капсул у перфорованих блістерах з ПВХ/ПЕ/ПВДХ-Алюмінію.

Не всі розміри упаковок можуть бути представлені на ринку.

Невикористані лікарські засоби або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Аккорд Хелскеа С.Л.У.

Ворлд Трейд Сентр, Молл де Барселона, б/н, Едіфісі Ест 6-ий поверх, 08039 Барселона, Іспанія