ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Іміаар порошок для розчину для інфузій 500 мг + 500 мг, AAR Pharma FZ LLC (ОАЕ)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ІМІААР

(IMIAAR)

Склад

діючі речовини: іміпенем, циластатин;

1 флакон містить іміпенему моногрідрату у перерахуванні на іміпенем 500 мг та циластатину натрію у перерахуванні на циластатин 500 мг;

допоміжні речовини: натрію гідрокарбонат.

Лікарська форма

Порошок для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого до майже білого кольору або блідо-жовтий.

Фармакотерапевтична група

Антибактеріальні засоби для системного застосування. Іміпенем та інгібітор ферменту. Код АТХ J01D H51.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Лікарський засіб складається з двох компонентів: іміпенему і циластатину натрію — у ваговому співвідношенні 1:1.

Іміпенем, інша назва N-формамідоїл-тієнаміцин, є напівсинтетичною похідною тієнаміцину, вихідної сполуки, що продукується нитчастою бактерією Streptomyces cattleya.

Іміпенем виявляє бактерицидну активність, пригнічуючи синтез бактеріальної клітинної стінки грампозитивних та грамнегативних бактерій шляхом зв’язування з пеніцилінзв’язуючими білками (ПЗБ).

Циластатин натрію — це інгібітор, який чинить конкурентну, оборотну та специфічну дію на дегідропептидазу-I, нирковий фермент, який метаболізує та інактивує іміпенем. Він не має природної антибактеріальної активності і не впливає на антибактеріальну активність іміпенему.

Зв’язок між фармакокінетикою та фармакодинамікою (ФК/ФД)

Як і для інших бета-лактамних антибіотиків, час, протягом якого концентрація іміпенему перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію (T > МІК), є параметром, який найкраще співвідноситься з ефективністю.

Механізм резистентності

Резистентність до іміпенему може бути обумовлена такими причинами:

зниження проникності зовнішньої мембрани грамнегативних бактерій (через зменшення вироблення поринів);
зниження спорідненості іміпенему з ПЗБ;
іміпенем стійкий до гідролізу більшості бета-лактамаз, включаючи пеніцилінази та цефалоспоринази, що продукуються грампозитивними та грамнегативними бактеріями, за винятком відносно рідкісних бета-лактамаз, які гідролізують карбапенеми. Види, стійкі до інших карбапенемів, як правило, виявляють сумісну резистентність до іміпенему. Не існує перехресної резистентності на цільовому рівні між іміпенемом та хінолоновими антибіотиками, аміноглікозидами, макролідами та тетрациклінами.

Граничні величини

Європейським комітетом з визначення чутливості до антибіотиків (EUCAST) були встановлені нижчезазначені граничні величини мінімальної інгібуючої концентрації для іміпенему (МІК) (в.12.0 дійсна від 01–01–2022):

Група мікроорганізмів	Мінімальна інгібуюча концентрація (мг/л)
Група мікроорганізмів	Чутливий ≤	Резистентний >
Enterobacterales	2	4
Enterobacterales¹ (Morganella morganii, Proteus spp. та Providencia spp.)	0,001	4
Pseudomonas spp.	0,001	4
Acinetobacter spp.	2	4
Staphylococcus spp.	З огляду на дані чутливості до цефокситину
Enterococcus spp.	0,001	4
Streptococcus A, B, C, G	Виходячи з даних чутливості до бензилпеніциліну
Streptococcus pneumoniae	2	2
Стрептококи групи Viridans	2	2
Haemophilus influenzae	2	2
Moraxalla catarrhalis²	2	2
Грампозитивні анаеробні мікроорганізми, окрім Clostridioides difficile	2	4
Грамнегативні анаеробні мікроорганізми	2	4
Burkholderia pseudomallei	2	2
Граничні величини, що не пов’язані із жодним штамом³	2	4

¹Природно низька активність іміпенему проти Morganella morganii, Proteus spp. та Providencia spp. вимагає високої експозиції іміпенему.

²Нечутливі ізоляти є рідкісним явищем або про них ще не повідомлялося. Результати ідентифікації та тесту для визначення чутливості мікроорганізмів до антимікробних препаратів на будь-якому ізоляті мають бути підтверджені, а ізолят відправлений до довідкової лабораторії.

³Граничні величини, що не пов’язані із жодним штамом, було визначено, головним чином, на основі даних ФК/ФД та незалежно від розподілу певних видів за показником MIК. Ці величини призначені для використання лише для тих видів, що не зазначені в огляді граничних величин, пов’язаних зі штамами або у примітках.

Чутливість

Частота набутої резистентності може відрізнятися географічно та з часом для окремих видів, тому бажано мати місцеву інформацію про резистентність, особливо при лікуванні тяжких інфекцій. У разі необхідності слід отримати консультацію лікаря, якщо місцева частота резистентності є такою, що корисність препарату принаймні для деяких типів інфекцій викликає сумніви.

Зазвичай чутливі види

Грампозитивні аеробні мікроорганізми

Enterococcus faecalis

Staphylococcus aureus (чутливий до метициліну)*

Staphylococcus коагулазонегативний (чутливий до метициліну)

Streptococcus agalactiae

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes

група Streptococcus viridans

Грамнегативні аеробні мікроорганізми

Citrobacter freundii

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Klebsiella aerogenes (раніше Enterobacter aerogenes)

Moraxella catarrhalis

Serratia spp., у тому числі S. marcescens

Грампозитивні анаеробні мікроорганізми

Clostridium perfringens**

Peptostreptococcus spp.**

Грамнегативні анаеробні мікроорганізми

Bacteroides fragilis

група Bacteroides fragilis

Fusobacterium spp.

Porphyromonas asaccharolytica

Prevotella spp.

Veillonella spp.

Види, для яких набута резистентність може бути проблематичною

Грамнегативні аеробні мікроорганізми

Комплекс Acinetobacter calcoaceticus baumannii

Pseudomonas aeruginosa.

Природно резистентні види

Грампозитивні аеробні мікроорганізми

Enterococcus faecium

Грамнегативні аеробні мікроорганізми

Деякі штами комплексу Burkholderia cepacia

Legionella spp.

Stenotrophomonas maltophilia (раніше Xanthomonas maltophilia, раніше Pseudomonas maltophilia)

Інші

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Ureoplasma urealyticum

* Усі стафілококи, стійкі до метициліну, стійкі до іміпенему/циластатину.

** Використовуються за EUCAST граничні величини, що не пов’язані зі штамом.

Фармакокінетика.

Іміпенем

Всмоктування

У здорових добровольців після внутрішньовенної інфузії препарату ІМІААР у дозі 500 мг/500 мг тривалістю понад 20 хв зафіксовано досягнення рівня іміпенему у плазмі крові в межах від 12 до 20 мкг/мл для дози 250 мг/250 мг, від 21 до 58 мкг/мл — для дози 500 мг/ 500 мг і від 41 до 83 мкг/мл — для дози 1000 мг/1000 мг. Середній піковий рівень іміпенему в плазмі крові після введення доз 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг і 1000 мг/1000 мг становив 17, 39 і 66 мкг/мл відповідно. Рівень іміпенему в плазмі крові знизився до менше 1 мкг/мл через 4–6 годин.

Розподіл

Зв’язування іміпенему з протеїнами сироватки крові людини становить приблизно 20%.

Метаболізм

При застосуванні окремо іміпенем метаболізується в нирках дегідропептидазою-І. Індивідуальне відновлення в сечі становило від 5 до 40%, в середньому у кількох дослідженнях — 15–20%.

Циластатин — специфічний інгібітор ензиму дегідропептидази-І, він ефективно пригнічує метаболізм іміпенему, тому супутнє застосування іміпенему і циластатину дає змогу досягти терапевтичного антибактеріального рівня іміпенему в сечі і плазмі крові.

Виведення

Період напіввиведення іміпенему із плазми крові становив 1 годину. Приблизно 70% застосованого антибіотика виявляли в незміненому вигляді в сечі протягом 10 годин, і подальшого виведення іміпенему із сечею не спостерігалося. Концентрація іміпенему в сечі протягом періоду до 8 годин після введення препарату ІМІААР у дозі 500 мг/500 мг перевищує 10 мкг/мл. Залишок введеної дози виводився з сечею у вигляді антибактеріально неактивних метаболітів, а елімінація іміпенему з калом була практично нульовою.

При застосуванні препарату ІМІААР за схемою кожні 6 годин не спостерігалося накопичення іміпенему в плазмі крові або сечі у пацієнтів з нормальною функцією нирок.

Циластатин

Всмоктування

Піковий рівень циластатину в плазмі крові після 20-хвилинної внутрішньовенної інфузії препарату ІМІААР становив від 21 до 26 мкг/мл для дози 250 мг/250 мг, від 21 до 55 мкг/мл для дози 500 мг/500 мг і від 56 до 88 мкг/мл для дози 1000 мг/1000 мг. Середній піковий рівень циластатину в плазмі крові після введення доз 250 мг/250 мг, 500 мг/500 мг і 1000 мг/1000 мг становив 22, 42 і 72 мкг/мл відповідно.

Розподіл

Зв’язування циластатину з протеїнами сироватки крові людини становить приблизно 40%.

Метаболізм та виведення

Період напіввиведення циластатину із плазми крові становить приблизно 1 годину. Приблизно 70–80% дози циластатину протягом 10 годин після застосування препарату ІМІААР виводиться із сечею у незміненому вигляді. Після цього циластатин не виявлявся в сечі. Приблизно 10% виявляли у вигляді метаболіту N-ацетилу, який чинить пригнічувальну дію щодо дегідропептидази, порівнянну з такою циластатину. Активність дегідропептидази-I в нирках відновлювалася до нормальних показників незабаром після елімінації циластатину з кровотоку.

Фармакокінетика в особливих групах пацієнтів

Ниркова недостатність

Після одноразової внутрішньовенної дози лікарського засобу 250 мг/250 мг площа під кривою «концентрація — час» (AUC) для іміпенему збільшилася відповідно в 1,1, 1,9 та 2,7 раза у пацієнтів з незначною (кліренс креатиніну (CrCL) 50–80 мл/хв/1,73 м²), помірною (CrCL 30–< 50 мл/хв/1,73 м²) та тяжкою (CrCL < 30 мл/хв/1,73 м²) нирковою недостатністю порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (CrCL > 80 мл/хв/1,73 м²), а AUC для циластатину збільшилася в 1,6, 2 та 6,2 раза у пацієнтів з незначною, помірною та тяжкою нирковою недостатністю відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Після одноразової внутрішньовенної дози лікарського засобу 250 мг/250 мг, застосованої через 24 години після гемодіалізу AUC для іміпенему та циластатину була більшою у 3,7 та 16,4 раза відповідно порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Після внутрішньовенного введення лікарського засобу виведення із сечею, нирковий кліренс та плазмовий кліренс іміпенему та циластатину зменшуються зі зниженням функції нирок. Коригування дози необхідне для пацієнтів із порушеннями функції нирок (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Печінкова недостатність

Фармакокінетика іміпенему у пацієнтів з печінковою недостатністю не встановлювалася. Через обмежений обсяг печінкового метаболізму іміпенему очікується, що печінкова недостатність не впливатиме на його фармакокінетику. Тому не рекомендоване коригування дози для пацієнтів з печінковою недостатністю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Середній кліренс та об’єм розподілу для іміпенему були приблизно на 45% вищими у дітей (віком від 3 місяців до 14 років) порівняно з дорослими. AUC для іміпенему після застосування дози іміпенему/циластатину 15/15 мг/кг маси тіла у дітей була приблизно на 30% вищою, ніж експозиція у дорослих, що одержували дозу 500 мг/500 мг. При більш високій дозі експозиція після застосування 25/25 мг/кг іміпенему/циластатину дітям була на 9% вищою порівняно з експозицією у дорослих, які одержували дозу 1000 мг/1000 мг.

Пацієнти літнього віку

У здорових добровольців літнього віку (віком від 65 до 75 років з нормальною функцією нирок для їхнього віку) фармакокінетика одноразової внутрішньовенної дози препарату ІМІААР 500 мг/500 мг, яку вводили протягом 20 хвилин, узгоджувалася з очікуваними результатами у пацієнтів з незначною нирковою недостатністю, для яких будь-які зміни дози вважаються непотрібними. Середні величини напіввиведення іміпенему та циластатину з плазми крові становили відповідно 91 ± 7 хвилин та 69 ± 15 хвилин. Багаторазове дозування не впливало на фармакокінетику іміпенему чи циластатину, і не спостерігалося будь-якого накопичення іміпенему/циластатину (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Доклінічні дані з безпеки

У доклінічних даних не було виявлено особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакологічної безпеки, досліджень токсичності при введенні повторних доз і генотоксичності.

Дослідження на тваринах показали, що токсичність іміпенему як окремої речовини була обмежена впливом на нирки. Одночасне застосування циластатину з іміпенемом у співвідношенні 1:1 запобігало нефротоксичній дії іміпенему у кроликів і макак. Наявні дані свідчать про те, що циластатин запобігає нефротоксичності, перешкоджаючи проникненню іміпенему в клітини канальців.

Тератологічне дослідження на вагітних крабоїдних макаках, які отримували іміпенем-циластатин натрію в дозах 40/40 мг/кг/день (болюсна внутрішньовенна ін’єкція), призвело до розвитку ознак токсичності у матері, включаючи блювання, відсутність апетиту, втрату маси тіла, діарею, аборт і смерть у деяких випадках. Коли дози іміпенему-циластатину натрію (приблизно 100/100 мг/кг/день або приблизно в 3 рази вищі за звичайну рекомендовану добову внутрішньовенну дозу для людини) вводили вагітним крабоїдним макакам зі швидкістю внутрішньовенної інфузії, яка імітує клінічне застосування у людини, було виявлено мінімальну непереносимість (іноді блювання), відсутність смертності, відсутність ознак тератогенності, але збільшення випадків втрати ембріона порівняно з контрольними групами (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Довгострокові дослідження на тваринах для оцінки канцерогенного потенціалу іміпенему-циластатину не проводились.

Клінічні характеристики

Показання

Лікарський засіб показаний для лікування таких інфекцій у дорослих та дітей віком від 1 року (див. розділи «Фармакологічні властивості» та «Особливості застосування»):

ускладнені внутрішньочеревні інфекції;
тяжка пневмонія, включаючи лікарняну та вентиляторасоційовану пневмонію;
інтранатальні та післяпологові інфекції;
ускладнені інфекції сечовивідних шляхів;
ускладнені інфекції шкіри та м’яких тканин.

Лікарський засіб можна застосовувати при лікуванні пацієнтів з нейтропенією, що супроводжується гарячкою, імовірною причиною виникнення якої є бактеріальна інфекція.

Лікування пацієнтів з бактеріємією, що асоційована або імовірно асоційована з будь-якою з вищевказаних інфекцій.

Необхідно враховувати офіційні рекомендації щодо належного застосування антибактеріальних засобів.

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь-якого іншого компонента препарату, інших препаратів карбапенему, гострі прояви підвищеної чутливості (наприклад, анафілактичні реакції, реакції шкіри тяжкого ступеня) до інших b-лактамних антибіотиків (наприклад, до пеніциліну або цефалоспоринів).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У хворих, які застосовували ганцикловір разом з лікарським засобом для внутрішньовенного застосування, відмічались генералізовані судоми. Ці препарати можна застосовувати сумісно тільки у разі, коли очікувана користь від застосування переважає можливий ризик.

Повідомлялося про зниження рівня вальпроєвої кислоти у плазмі крові до показників, що можуть бути нижчі терапевтичних рівнів, при сумісному застосуванні з карбапенемами. Зниження рівня вальпроєвої кислоти може призводити до неналежного протисудомного контролю, тому не рекомендується одночасне застосування іміпенему та вальпроєвої кислоти/ натрію вальпроату, також слід розглянути можливість призначення альтернативної терапії антибактеріальними або протисудомними лікарськими засобами (див. розділ «Особливості застосування»).

Пероральні антикоагулянти

Одночасне застосування антибіотиків з варфарином може збільшити його антикоагуляційні ефекти.

Було отримано багато звітів щодо збільшення антикоагуляційних ефектів пероральних антикоагулянтів, включаючи варфарин, у пацієнтів при одночасному прийомі з антибіотиками. Ризик може змінюватися залежно від типу інфекції, віку та загального статусу пацієнта, тому важко оцінити роль антибіотика у збільшенні міжнародного нормалізованого відношення (INR). Рекомендується проводити частий моніторинг INR під час та після супутнього застосування антибіотиків з пероральним засобом проти зсідання крові.

Супутнє застосування препарату ІМІААР та пробенециду призводило до мінімального збільшення концентрації іміпенему у плазмі та періоду напіввиведення іміпенему з плазми. Виведення з сечею активного (незасвоєного) іміпенему зменшувалося приблизно до 60% дози, коли лікарський засіб застосовували з пробенецидом. Супутнє застосування препарату ІМІААР та пробенециду подвоювало рівень циластатину у плазмі крові та період напіввиведення циластатину, але не мало ніякого впливу на виведення циластатину із сечею.

Діти

Дослідження взаємодії проводили лише за участю дорослих.

Особливості застосування

Загальні рекомендації

Під час вибору іміпенему/циластатину для лікування окремого пацієнта слід зважити доцільність застосування карбапенемного антибактеріального препарату, беручи до уваги такі фактори: тяжкість інфекції, поширеність резистентності до інших відповідних антибактеріальних засобів та ризик вибору його для лікування інфекцій, викликаних резистентними до карбапенему бактеріями.

Реакції гіперчутливості

Повідомлялося про виникнення тяжких, іноді з летальним наслідком, реакцій гіперчутливості (включаючи анафілаксію) у пацієнтів при застосуванні b-лактамних антибіотиків. Найвірогідніше такі реакції можуть виникнути у осіб з чутливістю до численних алергенів в анамнезі. Перед початком терапії препаратом слід ретельно вивчити анамнез хворого на наявність реакції гіперчутливості до карбапенемів, пеніцилінів, цефалоспоринів, інших b-лактамних антибіотиків та інших алергенів (див. розділ «Протипоказання»). Якщо під час застосування препарату розвинулася алергічна реакція, препарат слід негайно відмінити. Серйозні анафілактичні реакції вимагають невідкладної терапії.

Функція печінки

Під час лікування іміпенемом/циластатином слід ретельно контролювати функції печінки через ризик печінкової токсичності (збільшення рівня трансаміназ, печінкова недостатність і фульмінантний гепатит).

Застосування пацієнтам із захворюваннями печінки: пацієнтам з існуючими раніше захворюваннями печінки потрібно контролювати функції печінки під час лікування іміпенемом/циластатином. Немає потреби в коригуванні дози (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гематологічні дослідження

Під час лікування іміпенемом/циластатином можлива позитивна пряма або непряма проба Кумбса.

Антибактеріальний спектр

Перед будь-яким емпіричним лікуванням слід враховувати антибактеріальний спектр іміпенему/циластатину, особливо при станах, що становлять загрозу для життя пацієнта. Крім того, слід дотримуватися обережності через обмежену чутливість певних патогенів (асоційованих, наприклад, з бактеріальними інфекціями шкіри та м’яких тканин) до іміпенему/циластатину. Застосування іміпенему/циластатину є доцільним для лікування цих типів інфекцій, якщо конкретний патоген був уже задокументований і відомий як чутливий або коли існують дуже серйозні підстави вважати, що найбільш імовірний патоген (-и) є придатним (-и) для такого лікування. Супутнє застосування даного засобу проти стійкого до метициліну Staphylococcus aureus (MRSA) може бути показане, коли підозрюється або доведена участь MRSA-інфекцій при затверджених показаннях. Супутнє застосування аміноглікозиду може бути показане, коли підозрюється або доведена участь інфекцій Pseudomonas aeruginosa при затверджених показаннях (див. розділ «Показання»).

Взаємодія з вальпроєвою кислотою

Не рекомендується одночасне застосування іміпенему/циластатину та вальпроєвої кислоти/ натрію вальпроату (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Clostridioides difficile

При застосуванні іміпенему/циластатину, як і майже всіх інших антибіотиків, повідомлялося про розвиток антибіотикасоційованого коліту та псевдомембранозного коліту, тяжкість перебігу яких може коливатися від легкої форми до такої, що загрожує життю хворого. Важливо розглядати можливість цього діагнозу у пацієнтів, у яких під час або після застосування іміпенему/циластатину виникла діарея (див. розділ «Побічні реакції»). Слід розглядати можливість припинення терапії іміпенемом/циластатином і застосування специфічного лікування Clostridioides difficile. Не слід призначати лікарські засоби, які інгібують перистальтику.

Менінгіт

Лікарський засіб не рекомендований для лікування менінгіту.

Порушення функції нирок

Іміпенем та циластатин накопичуються у пацієнтів зі зниженою функцією нирок. Якщо дозу не відкореговано з урахуванням функції нирок, можуть виникати побічні реакції з боку ЦНС (див. розділ «Спосіб застосування та дози» та підрозділ «Центральна нервова система» нижче).

Центральна нервова система

Повідомлялося про такі побічні ефекти з боку ЦНС, як міоклонія, сплутаність свідомості або судоми, особливо у тих випадках, коли були перевищені рекомендовані дози залежно від функції нирок та маси тіла. Зазвичай подібні розлади відмічалися у пацієнтів з ураженням ЦНС (наприклад, травми головного мозку або напади судом в анамнезі) та/або у пацієнтів з порушеною функцією нирок, у яких можлива кумуляція препарату в організмі. У зв’язку з цим, особливо для подібних хворих, вкрай необхідно суворо дотримуватися рекомендованих доз та лікувального режиму (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Терапію протисудомними препаратами потрібно продовжити хворим із судомами в анамнезі.

Особливо уважно слід ставитися до неврологічних симптомів або судом у дітей з відомими факторами ризику судом та до дітей, які отримують супутнє лікування лікарськими препаратами для зниження інтенсивності судом.

Якщо в процесі лікування препаратом виникають фокальний тремор, міоклонія або судомні напади, пацієнти повинні пройти неврологічне обстеження з призначенням протисудомної терапії, якщо до цього вона не була призначена. Якщо симптоми порушень з боку ЦНС зберігаються, то дозу препарату ІМІААР потрібно зменшити або зовсім відмінити препарат.

Лікарський засіб не показаний для лікування пацієнтів із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв, за винятком тих випадків, коли через 48 годин буде проведено гемодіаліз. Для пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі, лікарський засіб ІМІААР рекомендується тільки тоді, коли позитивні результати лікування перевищують потенційний ризик розвитку судом (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Оскільки недостатньо клінічних даних, не рекомендовано застосовувати лікарський засіб ІМІААР дітям віком до 1 року та дітям із порушеннями функції нирок (креатинін сироватки крові > 2 мг/дл).

Натрій

Лікарський засіб містить 37,6 мг натрію (1,6 ммоль) на флакон, що еквівалентно 1,9% максимальної добової дози натрію для дорослої людини, яка становить 2 г згідно з рекомендаціями ВООЗ.

Це слід враховувати при застосовуванні його пацієнтам, які перебувають на контрольованій натрієвій дієті.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність.

Адекватні і добре контрольовані дослідження застосування лікарського засобу вагітним жінкам не проводилися.

У процесі досліджень на вагітних мавпах було виявлено репродуктивну токсичність (див. розділ «Фармакологічні властивості»). Потенційний ризик для людини невідомий.

Застосовувати лікарський засіб під час вагітності можна тільки у разі, якщо очікувана користь для вагітної перевищує можливий ризик для плода.

Період годування груддю.

Іміпенем та циластатин екскретуються в невеликих кількостях у грудне молоко. Тому малоймовірно, що немовля, яке перебуває на грудному вигодовуванні, отримає значні кількості препарату. У разі необхідності застосування препарату слід зважити користь від годування груддю для дитини та потенційний ризик, пов’язаний із застосуванням препарату, для дитини.

Фертильність.

Відсутні дані щодо потенційного впливу лікування іміпенемом/циластатином на чоловічу або жіночу фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дослідження впливу лікарського засобу на здатність керувати автотранспортом та іншими механізмами не проводили. Однак деякі побічні реакції (такі як галюцинації, сонливість, запаморочення та вертиго), пов’язані із застосуванням препарату, можуть впливати на здатність деяких пацієнтів керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Рекомендації доз для препарату стосуються кількості іміпенему/циластатину, яку слід застосовувати.

Добову дозу препарату визначають, беручи до уваги тип та ступінь тяжкості інфекції, виділеного патогену (-ів); дозу розподіляти на декілька рівних введень, враховуючи стан функції нирок і масу тіла.

Дорослі та підлітки

Рекомендований режим дозування для пацієнтів з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну ≥ 90 мл/хв):

500 мг/500 мг через кожні 6 годин або
1000 мг/1000 мг через кожні 8 годин або через кожні 6 годин.

Для лікування інфекцій, встановленою або імовірною причиною яких є менш чутливі види бактерій (такі як Pseudomonas aeruginosa), та тяжких інфекцій (наприклад, у нейтропенічних пацієнтів з гарячкою) рекомендується застосування дози 1000 мг/1000 мг через кожні 6 годин.

Дозу слід знижувати, якщо кліренс креатиніну < 90 мл/хв (див. таблицю 1).

Максимальна добова доза не повинна перевищувати 4000 мг/4000 мг на добу.

Дорослі пацієнти із порушеннями функції нирок

Щоб визначити знижену дозу для дорослих пацієнтів із порушеннями функції нирок, необхідно:

1. Визначити загальну добову дозу (тобто 2000/2000, 3000/3000 або 4000/4000 мг), яку зазвичай застосовують пацієнтам з нормальною функцією нирок.

2. Підібрати необхідний режим введення зниженої дози (див. таблицю 1) відповідно до кліренсу креатиніну пацієнта та тривалість проведення інфузії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Таблиця 1

Кліренс креатиніну (мл/хв)

Загальна добова доза 2000 мг

Загальна добова доза 3000 мг

Загальна добова доза 4000 мг

≥ 90

(норма)

500

кожні 6 годин

1000

кожні 8 годин

1000

кожні 6 годин

знижена доза (мг) для пацієнтів із порушеннями функції нирок

< 90 — ≥ 60

400

кожні 6 годин

500

кожні 6 годин

750

кожні 8 годин

< 60 — ≥ 30

300

кожні 6 годин

500

кожні 8 годин

500

кожні 6 годин

< 30 — ≥ 15

200

кожні 6 годин

500

кожні 12 годин

500

кожні 12 годин

Пацієнти із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв

Препарат не слід призначати пацієнтам із кліренсом креатиніну < 15 мл/хв, якщо протягом найближчих 48 годин їм не проводитимуть гемодіаліз.

Гемодіаліз

При лікуванні пацієнтів, у яких кліренс креатиніну < 15 мл/хв і які перебувають на гемодіалізі, слід застосовувати дози, рекомендовані пацієнтам із кліренсом креатиніну 15–29 мл/хв (див. таблицю 1).

Іміпенем та циластатин виводяться під час проведення гемодіалізу. Пацієнту необхідно ввести лікарський засіб одразу ж після сеансу гемодіалізу і надалі вводити кожні 12 годин після його завершення. Пацієнти, які перебувають на гемодіалізі, а особливо ті, у яких основним захворюванням є захворювання ЦНС, потребують уважного нагляду; призначати лікарський засіб таким пацієнтам рекомендується тільки за умови, що очікуваний ефект переважає можливий ризик виникнення судом (див. розділ «Особливості застосування»).

На даний час існує недостатньо даних щодо застосування препарату пацієнтам, які перебувають на перитонеальному діалізі, тому не рекомендується застосовувати його для лікування цієї категорії пацієнтів.

Печінкова недостатність

Коригування дози для пацієнтів з порушеннями функції печінки не потрібне (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Пацієнти літнього віку

Коригування дози для пацієнтів літнього віку з нормальною функцією нирок не потрібне (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Діти віком від 1 року

Для дітей віком від 1 року рекомендована доза становить 15/15 або 25/25 мг/кг/доза через кожні 6 годин.

Для лікування інфекцій, встановленою або імовірною причиною яких є менш чутливі види бактерій (такі як Pseudomonas aeruginosa) та тяжкі інфекції (наприклад, у нейтропенічних пацієнтів з гарячкою), рекомендується застосування дози 25/25 мг/кг через кожні 6 годин.

Діти віком до 1 року

Не рекомендується застосовувати препарат дітям віком до 1 року через недостатню кількість клінічних даних.

Діти з порушеннями функції нирок

Не рекомендується застосовувати препарат дітям із порушеннями функції нирок (креатинін сироватки крові > 2 мг/дл) через недостатню кількість клінічних даних (див. розділ «Особливості застосування»).

Спосіб застосування

Перед застосуванням лікарський засіб слід відновити, а потім розвести.

Кожну дозу, що не перевищує 500 мг/500 мг препарату для внутрішньовенного застосування, слід вводити протягом 20–30 хвилин. Кожну дозу, що перевищує 500 мг/500 мг, слід вводити протягом 40–60 хвилин. Якщо у пацієнта під час інфузії з’являється нудота, необхідно зменшити швидкість введення препарату.

Приготування розчину для внутрішньовенного введення.

Лікарський засіб для внутрішньовенної інфузії випускається у вигляді стерильного порошку у флаконах, що містять 500 мг іміпенему та 500 мг циластатину.

До складу препарату як буфер входить натрію гідрокарбонат, який забезпечує отримання розчину з рН від 6,5 до 8,5. Ці зміни рН не мають істотного значення, якщо розчин готувати і зберігати згідно з наведеними вказівками. У препараті для внутрішньовенного застосування міститься 37,5 мг натрію (1,6 мг-екв.).

Стерильний порошок препарату слід розводити так, як це зазначено у таблиці 2. Отриманий розчин необхідно струшувати до утворення прозорої рідини. Варіативність кольору розчину від безбарвного до жовтого не впливає на активність препарату.

Таблиця 2

Приготування розчину препарату для внутрішньовенного введення

Доза препарату

(іміпенем/циластатин)

Потрібний об’єм розчинника (мл)

Приблизна середня концентрація препарату (мг/мл)

500/500

100

5/5

Приготування розчину препарату у флаконах об’ємом 20 мл

Вміст флакона потрібно суспендувати та довести до 100 мл відповідним розчином для інфузій.

Рекомендується додати приблизно 10 мл 0,9% розчину натрію хлориду до флакона. За виняткових обставин, коли 0,9% розчин натрію хлориду не можна застосовувати з клінічних причин, як розчинник можна застосовувати 5% глюкозу.

Добре струсити та перенести суспензію, що утворилася, до ємності з розчином для інфузій.

ПОПЕРЕДЖЕННЯ: СУСПЕНЗІЯ НЕ Є ГОТОВИМ РОЗЧИНОМ ДЛЯ ІНФУЗІЙ.

Повторити процедуру, додавши знов 10 мл розчину для інфузій, щоб увесь вміст флакона перейшов до розчину для інфузій. Суміш, що утворилася, потрібно струшувати, поки вона не стане прозорою.

Концентрація відновленого розчину після вищевказаної процедури становить приблизно 5 мг/мл іміпенему та циластатину.

Розведені розчини слід негайно застосувати. Часовий інтервал між початком відновлення та закінченням внутрішньовенної інфузії не повинен перевищувати 2 години.

Діти

Оскільки недостатньо клінічних даних, не рекомендовано застосовувати лікарський засіб дітям віком до 1 року та дітям із порушеннями функції нирок (креатинін сироватки крові > 2 мг/дл) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Передозування

Симптоми передозування, що можуть виникати, узгоджуються з профілем побічних реакцій; вони можуть включати судоми, сплутаність свідомості, тремор, нудоту, блювання, артеріальну гіпотензію, брадикардію.

Немає специфічної інформації щодо лікування при передозуванні препаратом. Препарат видаляється шляхом гемодіалізу. Однак ефективність цієї процедури при передозуванні не встановлена. Лікування симптоматичне.

Побічні реакції

У ході клінічних досліджень, до яких було включено 1723 пацієнти, які одержували внутрішньовенно іміпенем/циластатин, повідомляли про такі найпоширеніші системні побічні реакції, які, можливо, були пов’язані з лікуванням: нудота (2,0%), діарея (1,8%), блювання (1,5%), висипання (0,9%), гарячка (0,5%), артеріальна гіпотензія (0,4%), судоми (0,4%), запаморочення (0,3%), свербіж (0,3%), кропив’янка (0,2%), сонливість (0,2%); місцевими побічними реакціями були: флебіт/тромбофлебіт (3,1%), біль у місці ін’єкції (0,7%), еритема у місці ін’єкції (0,4%) та індурації вени (0,2%); також відзначалося збільшення рівнів трансаміназ і лужної фосфатази в сироватці крові.

Нижченаведені побічні реакції та частота їх виникнення визначені на основі результатів клінічних досліджень і постмаркетингового досвіду.

Всі побічні реакції були розподілені за класами систем органів і частотою: дуже часто (від > 1/10), часто (від > 1/100 до < 1/10), нечасто (від > 1/1000 до < 1/100), рідко (від > 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (від < 1/10000) та частота невідома (не можна оцінити на підставі доступних даних).

Інфекції та інвазії: рідко: псевдомембранозний коліт, кандидоз; дуже рідко: гастроентерит.

З боку системи крові та лімфатичної системи: часто: еозинофілія; нечасто: панцитопенія, нейтропенія, лейкопенія, тромбоцитопенія, тромбоцитоз; рідко: агранулоцитоз; дуже рідко: гемолітична анемія, пригнічення функції кісткового мозку.

З боку імунної системи: рідко: анафілактичні реакції.

З боку психіки: нечасто: психічні порушення, включаючи галюцинації та стани сплутаності свідомості.

З боку нервової системи: нечасто: судоми, міоклонічна активність, запаморочення, сонливість; рідко: енцефалопатія, парестезія, фокальний тремор, спотворення смаку; дуже рідко: погіршення тяжкої міастенії, головний біль; частота невідома: ажитація, дискінезія.

З боку органів слуху та лабіринту: рідко: втрата слуху; дуже рідко: вертиго, шум у вухах.

З боку серцево-судинної системи: дуже рідко: ціаноз, тахікардія, сильне серцебиття.

Судинні розлади: часто: тромбофлебіт; нечасто: артеріальна гіпотензія; дуже рідко: припливи.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже рідко: диспное, гіпервентиляція, фарингеальний біль.

З боку травного тракту: часто: діарея, блювання, нудота. Нудота та/або блювання, пов’язані з лікарським засобом, спостерігаються частіше у пацієнтів із гранулоцитопенією, ніж у пацієнтів без гранулоцитопенії, що лікувалися препаратом. Рідко: зміна кольору зубів та/або язика; дуже рідко: геморагічний коліт, біль у животі, печія, глосит, гіпертрофія сосочків язика, збільшене слиновиділення.

Гепатобіліарні порушення: рідко: печінкова недостатність, гепатит; дуже рідко: фульмінантний гепатит.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто: висипання (наприклад, екзантематозні); нечасто: кропив’янка, свербіж; рідко: токсичний епідермальний некроліз, ангіоневротичний набряк, синдром Стівенса — Джонсона, поліморфна еритема, ексфоліативний дерматит; дуже рідко: гіпергідроз, зміни структури шкіри.

З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: дуже рідко: поліартралгія, біль у торакальній ділянці хребта.

З боку нирок та сечовидільної системи: рідко: гостра ниркова недостатність, олігурія/анурія, поліурія, зміна кольору сечі (безпечна, не слід плутати з гематурією). Вплив препарату на зміну функції нирок важко оцінити, оскільки зазвичай були присутні фактори, що зумовлюють схильність до преренальної азотемії або до погіршення функції нирок.

З боку репродуктивної системи та молочних залоз: дуже рідко: генітальний свербіж.

Загальні порушення і стани у місці застосування: нечасто: гарячка, місцевий біль та індурація у місці ін’єкції, еритема в місці ін’єкції; дуже рідко: дискомфорт у ділянці грудей, астенія/слабкість.

Лабораторні показники: часто: збільшення рівня трансаміназ у сироватці крові, збільшення рівня лужної фосфатази в сироватці крові; нечасто: позитивна пряма проба Кумбса, подовження протромбінового часу, зниження гемоглобіну, збільшення рівня білірубіну в сироватці крові, збільшення рівня креатиніну в сироватці крові, збільшення рівня азоту сечовини крові.

Діти (≥ 3 місяців)

У процесі досліджень за участю 178 дітей віком > 3 місяців повідомляли про побічні реакції, цілком подібні до тих, що спостерігалися у дорослих пацієнтів.

Повідомлення про підозру на побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не заморожувати відновлений розчин.

Несумісність.

Лікарський засіб для внутрішньовенного введення хімічно несумісний з лактатами (солями молочної кислоти), тому його не слід розводити розчинниками, до складу яких вони входять. Незважаючи на це, лікарський засіб можна вводити через ту ж внутрішньовенну систему, через яку здійснюється інфузія розчинів лактату.

Лікарський засіб для внутрішньовенного введення не дозволяється змішувати з іншими лікарськими засобами, окрім тих, які зазначені в розділі «Спосіб застосування та дози».

Упаковка

По 1 флакону у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Венус Ремедіс Лімітед.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Хілл Топ Індустріал Естейт, Джармаджрі, ЕПІП Фаза-І (Екстн), Бхатолі Калан, Бадді, Дістт. Солан, Хімачал Прадеш, 173205, Індія.