Софген-В таблетки, вкриті плівковою оболонкою 400 мг + 100 мг контейнер №28

діючі речовини: софосбувір, велпатасвір;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 400 мг софосбувіру та 100 мг велпатасвіру;

допоміжні речовини: коповідон, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат;

плівкова оболонка: Opadry II Blue 85F505115 [спирт полівініловий, поліетиленгліколь, титану діоксид (E171), тальк, індигокармін (E 132), діамантовий синій FCF (E133)].

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми, синього кольору, з написом «Н» з одного боку та «S21» з іншого.

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування вірусного гепатиту С (ВГС).

Код АТХ J05A P55.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Софосбувір — пангенотипічний інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5B вірусу гепатиту С (ВГС), що є суттєво важливою для реплікації вірусу. Це нуклеотидний пролікарський препарат, який піддається внутрішньоклітинному метаболізму до утворення фармакологічно активного уридинаналогового трифосфату (GS-461203), який може включатися в РНК ВГС полімеразою NS5B і діє як термінатор синтезу ланцюга. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором полімераз ДНК та РНК людини і не є інгібітором мітохондріальної полімерази РНК.

Велпатасвір — це інгібітор ВГС, мішенню якого є білок ВГС NS5A, суттєво важливий для реплікації РНК та збирання віріонів ВГС. Дослідження селективної резистентності та перехресної резистентності in vitro вказують на те, що за своїм механізмом дія велпатасвіру спрямована проти NS5A.

Противірусна активність

Значення концентрації софосбувіру та велпатасвіру з 50% ефективністю (EC₅₀) проти повнорозмірних або химерних репліконів, що кодують послідовності NS5B та NS5A із лабораторних штамів, представлено в таблиці 1. Значення EC₅₀ для софосбувіру та велпатасвіру проти клінічних ізолятів представлено в таблиці 2.

Таблиця 1. Активність софосбувіру та велпатасвіру проти повнорозмірних або химерних лабораторних репліконів

Н/Д = немає даних.

a Середнє значення з декількох експериментів з одним лабораторним репліконом.

b Для тестування використовувалися стабільні химерні реплікони 1b, які несуть гени NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a.

c Дані з різних штамів повнорозмірних репліконів NS5A або химерних репліконів NS5A, які несуть повнорозмірні гени NS5A, що містять поліморфізми L31 або M31.

d Дані з химерного реплікона NS5A, який несе амінокислоти NS5A 9-184.

Таблиця 2. Активність софосбувіру та велпатасвіру проти перехідних репліконів, що містять NS5A або NS5B із клінічних ізолятів

Н/Д = немає даних.

Присутність 40% сироватки крові людини не впливала на активність софосбувіру проти ВГС, проте у 13 разів знижувало активність велпатасвіру проти ВГС щодо репліконів ВГС генотипу 1a.

Оцінювання софосбувіру в комбінації з велпатасвіром не продемонструвало жодного антагоністичного впливу, який полягав би у скороченні рівнів РНК ВГС у клітинах репліконів.

Резистентність

В культурах клітин

Були відібрані реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до софосбувіру в культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру пов’язувалася з первинною NS5B заміною S282T у всіх вивчених генотипах репліконів. Сайт-спрямований мутагенез заміщеного фрагменту S282T у репліконах генотипу 1–6 призвів до зниження чутливості до софосбувіру у 2–18 разів та зниження здатності до реплікації вірусу на 89–99% у порівнянні з відповідним диким типом. У біохімічних аналізах здатність активного трифосфату софосбувіру (GS-461203) інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B із генотипів 1b, 2a, 3a та 4a, що експресує заміщення S282T, була меншою в порівнянні зі здатністю інгібувати рекомбінантну полімеразу NS5B дикого типу, на що вказувало 8,5–24-кратне збільшення 50% інгібуючої концентрації (IC₅₀).

В умовах in vitro були відібрані реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до велпатасвіру в культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1a, 1b, 2a, 3a, 4a, 5a та 6a. Варіантами відібраними в положеннях, асоційованих з резистентністю NS5A, були 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 та 93. Варіантами, асоційованими з резистентністю (ВАР) та відібраними в 2 або більше генотипах, були F28S, L31I/V та Y93H. Сайт-спрямований мутагенез відомих ВАР NS5A продемонстрував, що замінами, які призводять до > 100-кратного зниження чутливості до велпатасвіру, були M28G, A92K та Y93H/N/R/W у генотипі 1a, A92K — у генотипі 1b, C92T та Y93H/N — у генотипі 2b, Y93H — у генотипі 3 та L31V і P32A/L/Q/R — у генотипі 6. Жодні окремі заміни, випробувані в генотипах 2a, 4a або 5a, не призводили до > 100-кратного зниження чутливості до велпатасвіру. Комбінації таких варіантів часто демонстрували більше зниження чутливості до велпатасвіру, ніж окремі ВАР поодинці.

У клінічних дослідженнях

Пацієнти без цирозу та пацієнти із компенсованим цирозом

У об’єднаному аналізі даних пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом, які отримували софосбувір/велпатасвір протягом 12 тижнів у ході трьох досліджень фази 3, 12 пацієнтів (2 з генотипом 1 та 10 з генотипом 3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. Ще один пацієнт з інфекцією ВГС генотипу 3 на вихідному рівні був повторно інфікований ВГС генотипу 1a за відсутності вірусологічної відповіді та був виключений з аналізу вірусологічних даних. У жодного з пацієнтів з інфекцією ВГС генотипів 2, 4, 5 або 6 не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.

Із 2 пацієнтів з інфекцією генотипу 1 із відсутністю вірусологічної відповіді у одного пацієнта був вірус із появою ВАР NS5A Y93N, а у іншого пацієнта був вірус із появою ВАР NS5A L31I/V та Y93H за відсутності вірусологічної відповіді. Обидва пацієнти мали вірусну інфекцію на вихідному рівні із ВАР NS5A. Жодних ВАР NS5B до нуклеозидних інгібіторів (НІ) у 2 пацієнтів за відсутності відповіді не спостерігалося.

Із 10 пацієнтів з інфекцією генотипу 3 та відсутністю вірусологічної відповіді зміна Y93H спостерігалася у всіх 10 пацієнтів за відсутності відповіді (у 6 поява Y93H відбулася після лікування, а у 4 пацієнтів наявність Y93H зареєстрована на вихідному рівні та після лікування). Жодних ВАР NS5B до НІ за відсутності відповіді у 10 пацієнтів не спостерігалося.

Пацієнти із декомпенсованим цирозом

У одному дослідженні фази 3 у пацієнтів із декомпенсованим цирозом, які отримували софосбувір/велпатасвір + рибавірин протягом 12 тижнів, 3 пацієнти (1 із вірусом генотипу 1 та 2 з вірусом генотипу 3) відповідали критеріям для аналізу резистентності через відсутність вірусологічної відповіді. У жодного пацієнта з інфекцією ВГС генотипу 2 або 4 в групі лікування софосбувіром/велпатасвіром + рибавірином протягом 12 тижнів не було зареєстровано відсутності вірусологічної відповіді.

У 1 пацієнта з інфекцією ВГС генотипу 1 та відсутністю вірусологічної відповіді не було ВАР NS5A або NS5B за відсутності відповіді.

Із 2 пацієнтів із вірусом генотипу 3 та відсутністю вірусологічної відповіді в одного відбулася поява ВАР NS5A Y93H за відсутності відповіді. Ще в одного пацієнта був вірус із заміною Y93H на вихідному рівні та відсутність вірусологічної відповіді, а також з’явилися низькі рівні (< 5%) ВАР NS5B до НІ N142T та E237G за відсутності відповіді. Дані фармакокінетики цього пацієнта були обумовлені недотриманням режиму лікування.

У цьому дослідженні у 2 пацієнтів, які отримували лікування софосбувіром/велпатасвіром протягом 12 або 24 тижнів без рибавірину, відбулася поява зміни NS5B S282T із низьким рівнем (< 5%), а також L159F.

Вплив наявності на вихідному рівні варіантів, асоційованих із резистентністю ВГС, на результати лікування

Пацієнти без цирозу та пацієнти із компенсованим цирозом

Були проведені аналізи для вивчення зв’язку між ВАР NS5A, що були наявні до вихідного рівня, і результатом лікування для пацієнтів без цирозу або з компенсованим цирозом у трьох клінічних дослідженнях фази 3 (ASTRAL-1, ASTRAL-2 та ASTRAL-3). Із 1035 пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром/велпатасвіром у трьох клінічних дослідженнях фази 3, 1023 пацієнти були включені в аналіз ВАР NS5A; 7 пацієнтів були виключені, оскільки у них не було ані досягнутої стійкої вірусологічної відповіді (СВВ12), ані відсутності вірусологічної відповіді; ще 5 пацієнтів були виключені через неможливість секвенування гена NS5A. В об’єднаному аналізі даних досліджень фази 3 вірус у 380 з 1023 (37%) пацієнтів характеризувався наявністю ВАР NS5A на вихідному рівні. Пацієнти з інфекцією ВГС генотипу 2, 4 та 6 мали вищу наявність ВАР NS5A (70%, 63% та 52% відповідно) у порівнянні з пацієнтами, інфікованими ВГС генотипу 1 (23%), генотипу 3 (16%) та генотипу 5 (18%).

ВАР на вихідному рівні не мали значного впливу на частоту СВВ12 у пацієнтів з інфекцією ВГС генотипу 1, 2, 4, 5 та 6, що коротко викладено у таблиці 3. Пацієнти з інфекцією генотипу 3 із ВАР NS5A Y93H на вихідному рівні мали меншу частоту СВВ12, ніж пацієнти без заміни Y93H, після лікування софосбувіром/велпатасвіром протягом 12 тижнів, що коротко викладено в таблиці 4. У дослідженні ASTRAL-3 ВАР Y93H був виявлений на вихідному рівні в 9% пацієнтів, які отримували лікування софосбувіром/велпатасвіром.

Таблиця 3. СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A на вихідному рівні або без за генотипом ВГС (дослідження ASTRAL-1, ASTRAL-2 та ASTRAL-3)

Таблиця 4. СВВ12 у пацієнтів із Y93H на вихідному рівні та без, граничне значення 1% (популяція аналізу резистентності), дослідження ASTRAL 3

ВАР NS5B до НІ S282T не був виявлений на вихідному рівні в послідовності NS5B у жодного з пацієнтів у дослідженнях фази 3. СВВ12 була досягнута у всіх 77 пацієнтів, у яких на вихідному рівні були ВАР NS5B до НІ, включаючи N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I та S282G+V321I.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом (клас B за класифікацією Чайлда — П’ю — Туркотта)

Проведено аналізи для вивчення зв’язку між ВАР NS5A, що були наявні до вихідного рівня, і результатом лікування для пацієнтів із декомпенсованим цирозом в одному дослідженні фази 3 (ASTRAL-4). Із 87 пацієнтів, які проходили лікування софосбувіром/велпатасвіром + рибавірином, 85 пацієнтів були включені в аналіз ВАР NS5A; 2 пацієнти були виключені, оскільки у них не було ані досягнутої СВВ12, ані відсутності вірусологічної відповіді. Серед пацієнтів, які отримували лікування софосбувіром/велпатасвіром + рибавірином протягом 12 тижнів, у 29% (25 з 85) пацієнтів на вихідному рівні була вірусна інфекція з ВАР NS5A: 29% (19 з 66), 75% (3 з 4), 15% (2 з 13) та 50% (1 з 2) пацієнтів із ВГС генотипу 1, 2, 3 та 4 відповідно.

СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A або без ВАР NS5A на вихідному рівні в групі лікування софосбувіром/велпатасвіром + рибавірином протягом 12 тижнів для цього дослідження показано в таблиці 5.

Таблиця 5. СВВ12 у пацієнтів із ВАР NS5A або без ВАР NS5A на вихідному рівні за генотипом ВГС (дослідження ASTRAL-4)

У одного пацієнта з вірусом генотипу 3, у якого були наявні на вихідному рівні ВАР NS5A та у якого не була досягнута СВВ12, на вихідному рівні була заміна NS5A Y93H; дані фармакокінетики цього пацієнта були обумовлені недотриманням режиму лікування.

У трьох пацієнтів у групі лікування софосбувіром/велпатасвіром + рибавірином протягом 12 тижнів на вихідному рівні були ВАР NS5B до НІ (N142T і L159F), у всіх трьох пацієнтів було досягнуто СВВ12.

Перехресна резистентність

Дані досліджень in vitro вказують, що більшість ВАР NS5A, які призводять до резистентності до ледіпасвіру та даклатасвіру, залишалися чутливими до велпатасвіру. Велпатасвір зберігає повну активність проти асоційованого із резистентністю до софосбувіру заміщення S282T у NS5B, тоді як усі асоційовані із резистентністю до велпатасвіру заміщення у NS5A повністю чутливі до софосбувіру. Софосбувір та велпатасвір були повністю активними проти заміщень, асоційованих із резистентністю до інших класів противірусних препаратів прямої дії з відмінними механізмами дії, наприклад до ненуклеозидних інгібіторів NS5B та інгібіторів протеази NS3. Ефективність софосбувіру/велпатасвіру не оцінювали у пацієнтів, в яких попереднє лікування за іншими схемами, що включали інгібітор NS5A, не дало відповіді.

Педіатрична популяція

Європейське агентство з лікарських засобів надало відстрочення для виконання зобов’язання подати результати досліджень застосування софосбувіру/велпатасвіру в одній або декількох підгрупах педіатричної популяції при лікуванні хронічного гепатиту C (щодо застосування педіатричним пацієнтам див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти літнього віку

Клінічні дослідження софосбувіру/велпатасвіру включали 156 пацієнтів віком від 65 (12% загальної кількості пацієнтів у клінічних дослідженнях фази 3). Частота відповіді, що спостерігалася у пацієнтів віком ≥ 65 років, була такою самою, як і у пацієнтів віком < 65 років в усіх групах лікування.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Фармакокінетичні властивості софосбувіру, GS-331007 і велпатасвіру оцінювалися в здорових дорослих добровольців та у пацієнтів із хронічним гепатитом C. Після перорального прийому лікарського засобу софосбувір/велпатасвір софосбувір швидко абсорбувався, а медіанна пікова концентрація в плазмі спостерігалася через 1 годину після прийому. Медіанна пікова концентрація в плазмі GS-331007 спостерігалася через 3 години після прийому. Медіанна пікова концентрація велпатасвіру спостерігалася через 3 години після прийому.

На основі аналізу фармакокінетики в популяції пацієнтів з інфекцією ВГС середнє значення площі під фармакокінетичною кривою в рівноважному стані AUC_0–24 для софосбувіру (n = 982), GS-331007 (n = 1428) та велпатасвіру (n = 1425) становило 1260, 13970 та 2970 нг×год/мл відповідно. Значення C_max в рівноважному стані для софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру становило 566, 868 та 259 нг/мл відповідно. Значення AUC_0–24 та C_max для софосбувіру і GS-331007 були однаковими в здорових дорослих добровольців та пацієнтів із ВГС. У порівнянні зі здоровими добровольцями (n = 331) значення AUC_0–24 та C_max для велпатасвіру були нижче відповідно на 37% та 41% у ВГС-інфікованих пацієнтів.

Вплив прийому їжі

У порівнянні із застосуванням натще застосування разової дози софосбувіру/велпатасвіру з їжею із середнім вмістом жиру (~600 ккал, 30% жиру) або високим вмістом жиру (~800 ккал, 50% жиру) призводило до підвищення на 34% і 21% відповідно значення AUC_0–inf та на 31% і 5% відповідно значення C_max для велпатасвіру. Середній або високий вміст жиру в їжі підвищував значення AUC_0–inf софосбувіру на 60% та 78% відповідно, але суттєво не впливав на значення C_max софосбувіру. Середній або високий вміст жиру в їжі не змінював значення AUC_0–inf GS-331007, але призводив до зменшення на 25% та 37% відповідно значення C_max. Частота відповіді в дослідженнях фази 3 була однаковою у ВГС-інфікованих пацієнтів, які отримували софосбувір/велпатасвір разом із їжею або без їжі. Лікарський засіб Софген-В можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл

Софосбувір приблизно на 61–65% зв’язується з білками плазми крові людини, і зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні 1–20 мкг/мл. Зв’язування GS-331007 з білками плазми крові людини було мінімальним. Після разового прийому здоровими добровольцями 400 мг [¹⁴C]-софосбувіру співвідношення [¹⁴C]-радіоактивних сполук у крові і плазмі становило приблизно 0,7.

Велпатасвір на > 99,5% зв’язується з білками плазми крові людини, і зв’язування не залежить від концентрації препарату в діапазоні 0,09–1,8 мкг/мл. Після разового прийому здоровими добровольцями 100 мг [¹⁴C]-велпатасвіру співвідношення [¹⁴C]-радіоактивних сполук у крові та плазмі становило від 0,52 до 0,67.

Біотрансформація

Софосбувір активно метаболізується в печінці, утворюючи фармакологічно активний нуклеозидний аналог трифосфат GS-461203. Шлях метаболічної активації включає послідовний гідроліз фрагмента молекули ефіру карбонової кислоти, каталізований катепсином людини A (CatA) або карбоксилестеразою 1 (CES1), та розщеплення фосфорамідату нуклеотидзв’язуючим білком 1 із гістидиновими тріадами (HINT1) із подальшою фосфориляцією шляхом біосинтезу піримідинового нуклеотиду. Дефосфорилювання приводить до утворення нуклеозидного метаболіту GS-331007, який не піддається ефективному зворотному фосфорилюванню та якому бракує дії проти ВГС in vitro. Софосбувір та GS-331007 не є субстратами або інгібіторами ферментів UGT1A1 або CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2D6. Після разового прийому [¹⁴C]-софосбувіру у дозі 400 мг на GS-331007 припадало приблизно > 90% загальної системної експозиції.

Велпатасвір є субстратом CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4 із повільним обміном. Після разового прийому [¹⁴C]-велпатасвіру у дозі 100 мг більшість (> 98%) радіоактивних сполук в плазмі припадала на вихідний препарат. Метаболітами, визначеними в плазмі крові людини, були моногідроксильні та деметильовані похідні велпатасвіру. Незмінений велпатасвір є основною сполукою, що виділяється з калом.

Виведення

Після разового перорального прийому [¹⁴C]-софосбувіру у дозі 400 мг середнє загальне виведення [¹⁴C]-радіоактивних сполук становило більше 92%: приблизно 80%, 14% та 2,5% виведення з сечею, калом та видихуваним повітрям відповідно. Основна частина дози софосбувіру, що виводилася з сечею, була у формі GS-331007 (78%), тоді як 3,5% виводилось у вигляді софосбувіру. Такі дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення GS-331007. Медіанний термінальний період напіввиведення софосбувіру та GS-331007 після прийому софосбувіру/велпатасвіру становив 0,5 та 25 годин відповідно.

Після разового перорального прийому [¹⁴C]-велпатасвіру у дозі 100 мг середнє загальне виведення [¹⁴C]-радіоактивних сполук становило 95%: приблизно 94% та 0,4% виведення з калом та сечею відповідно. Незмінений велпатасвір був основною сполукою у складі калу і становив в середньому 77% прийнятої дози; моногідроксильований велпатасвір становив 5,9%, а деметильований велпатасвір становив 3,0%. Ці дані вказують на те, що екскреція вихідного препарату з жовчю була головним шляхом виведення велпатасвіру. Медіанний термінальний період напіввиведення велпатасвіру після прийому софосбувіру/велпатасвіру становив приблизно 15 годин.

Лінійність/нелінійність

Значення AUC велпатасвіру зростає майже пропорційно дозі в діапазоні доз 25–150 мг. Значення AUC софосбувіру та GS-331007 майже пропорційні дозам в діапазоні доз 200–1200 мг.

Потенційна взаємодія in vitro між лікарськими засобами софосбувіру/велпатасвіру

Софосбувір і велпатасвір є субстратами препаратів-транспортерів P-глікопротеїну та протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), а GS-331007 не є таким субстратом. Велпатасвір також є субстратом OATP1B. В умовах in vitro спостерігався повільний метаболічний обмін велпатасвіру ізоферментами CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4.

Велпатасвір є інгібітором транспортерів P-глікопротеїну, BCRP, OATP1B1 та OATP1B3, отже, його участь у лікарській взаємодії з такими транспортерами в основному обмежується процесом абсорбції. При клінічно значимих концентраціях у плазмі велпатасвір не є інгібітором печінкових транспортерів: помпи, що експортує жовчні кислоти (BSEP), білка-котранспортера натрій-таурохолату (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 або транспортера органічних катіонів (OCT) 1; ниркових транспортерів: OCT2, OAT1, OAT3, протеїну, що пов’язується з множинною лікарською резистентністю, 2 (MRP2) або протеїну множинної резистентності та виведення токсинів (MATE) 1, а також ізоферментів CYP чи ферментів уридин-глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1.

Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами транспортерів P-глікопротеїну, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 та OCT1. GS-331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Фармакокінетика в окремих популяціях.

Расова приналежність і стать

Жодних клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей відповідно до расової приналежності і статі пацієнта не було виявлено для софосбувіру, GS-331007 або велпатасвіру.

Пацієнти літнього віку

Аналіз фармакокінетики в популяції пацієнтів, інфікованих ВГС, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (18–82 роки) вік не мав клінічного ефекту на експозицію софосбувіру, GS-331007 або велпатасвіру.

Порушення функції нирок

Вплив різних ступенів порушення функції нирок на експозицію компонентів софосбувіру/велпатасвіру порівняно з такою у суб’єктів з нормальною функцією нирок наведено в таблиці 6 та описано нижче.

Таблиця 6. Вплив різних ступенів порушення функції нирок на експозицію (AUC) софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру порівняно з такою у суб’єктів з нормальною функцією нирок

Фармакокінетика софосбувіру досліджувалась у пацієнтів, не інфікованих ВГС, із порушенням функції нирок легкого (рШКФ [розрахункова швидкість клубочкової фільтрації] ≥ 50 та < 80 мл/хв/1,73 м²), середнього (рШКФ ≥ 30 та < 50 мл/хв/1,73 м²) та тяжкого ступеня (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²), а також у пацієнтів із термінальною хронічною нирковою недостатністю (ТХНН), яка потребує гемодіалізу, після прийому однієї дози софосбувіру 400 мг порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ > 80 мл/хв/1,73 м²). GS-331007 ефективно виводився під час гемодіалізу із коефіцієнтом вилучення приблизно 53%. Під час 4-годинної процедури гемодіалізу після разового прийому софосбувіру у дозі 400 мг було виведено 18% прийнятої дози.

У ВГС-інфікованих пацієнтів із вираженим порушенням функції нирок, які отримували софосбувір 200 мг з рибавірином (n = 10) або софосбувір 400 мг з рибавірином (n = 10) протягом 24 тижнів, або ледіпасвір/софосбувір 90/400 мг (n = 18) протягом 12 тижнів, фармакокінетика софосбувіру та GS-331007 відповідали тим, що спостерігалися у пацієнтів, не інфікованих ВГС, з порушеннями функції нирок тяжкого ступеня.

Фармакокінетика велпатасвіру вивчалася після застосуванням разової дози 100 мг велпатасвіру в пацієнтів, не інфікованих ВГС, з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (рШКФ < 30 мл/хв за формулою Кокрофта — Голта).

Фармакокінетику софосбувіру, GS-331007 та велпатасвіру вивчали у ВГС-інфікованих хворих із термінальною хронічною нирковою недостатністю (ТХНН), які потребують гемодіалізу, при лікуванні софосбувіром/велпатасвіром (n = 59) протягом 12 тижнів порівняно з такою у пацієнтів без порушень функції нирок у фазі 2/3 досліджень софосбувіру/велпатасвіру.

Порушення функції печінки

Фармакокінетику софосбувіру вивчали після 7-денного застосування софосбувіру у дозі 400 мг у пацієнтів, інфікованих ВГС, з порушенням функції печінки середнього або тяжкого ступеня (клас B та C за класифікацією Чайлда — П’ю — Туркотта). У порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки, значення AUC_0–24 софосбувіру було на 126% та 143% вище при порушенні функції печінки середнього або тяжкого ступеня, тоді як значення AUC_0–24 GS-331007 було на 18% та 9% вище відповідно. Аналіз фармакокінетики в популяції інфікованих ВГС пацієнтів вказував на те, що цироз (включаючи декомпенсований цироз) не мав клінічного впливу на експозицію софосбувіру та GS-331007.

Фармакокінетику велпатасвіру вивчали після застосуванням разової дози 100 мг велпатасвіру в пацієнтів, не інфікованих ВГС, із порушенням функції печінки середнього або тяжкого ступеня (клас B та C за класифікацією Чайлда — П’ю — Туркотта). У порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки, загальна експозиція велпатасвіру в плазмі (AUC_inf) була однаковою в пацієнтів із порушенням функції печінки середнього або тяжкого ступеня. Аналіз фармакокінетики в популяції інфікованих ВГС пацієнтів вказував на те, що цироз (включаючи декомпенсований цироз) не мав значного клінічного впливу на експозицію велпатасвіру (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Маса тіла

Маса тіла не має клінічно значимого впливу на експозицію софосбувіру або велпатасвіру згідно з аналізом фармакокінетики в популяції.

Педіатрична популяція

Фармакокінетика софосбувіру, GS-331007 і велпатасвіру у дітей не досліджувалась (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Лікарський засіб Софген-В показаний для лікування хронічного вірусного гепатиту C (ВГС) у дорослих (див. розділи «Спосіб застосування та дози», «Особливості застосування» і «Фармакодинаміка»).

Гіперчутливість до діючих речовин або до будь-якої з допоміжних речовин, зазначених у розділі «Склад».

Застосування із активними індукторами P-глікопротеїну та CYP

Протипоказаний одночасний прийом лікарських засобів, які є активними індукторами P-глікопротеїну та/або цитохрому P450 (CYP) (карбамазепін, фенобарбітал, фенітоїн, рифампіцин, рифабутин та препарати звіробою), оскільки це може значно знизити концентрації софосбувіру та велпатасвіру в плазмі і призвести до втрати ефективності лікарського засобу Софген-В (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Оскільки лікарський засіб Софген-В містить софосбувір і велпатасвір, будь-які взаємодії, що були встановлені для цих активних речовин окремо, можливі в разі застосування лікарського засобу Софген-В.

Потенційний вплив лікарського засобу Софген-В на інші лікарські засоби

Велпатасвір є інгібітором транспортерів лікарських препаратів: P-глікопротеїну, протеїну резистентності раку молочної залози (BCRP), транспортного поліпептиду органічних аніонів (OATP) 1B1 та OATP1B3. Одночасне застосування лікарського засобу Софген-В з препаратами, які є субстратами таких транспортерів, може збільшувати експозицію цих препаратів. Приклади взаємодії з чутливими субстратами P-глікопротеїну (дигоксину), BCRP (розувастатину) та OATP (правастатину) див. у таблиці 7.

Потенційний вплив інших лікарських засобів на препарат Софген-В

Софосбувір та велпатасвір є субстратами транспортерів P-глікопротеїну та BCRP. Велпатасвір також є субстратом транспортера лікарських препаратів OATP1B. В умовах in vitro спостерігався повільний метаболічний обмін велпатасвіру ізоферментами CYP2B6, CYP2C8 та CYP3A4. Лікарські засоби, які є індукторами P-глікопротеїну та/або CYP2B6, CYP2C8 чи CYP3A4 активної дії (наприклад карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн, рифампіцин, рифабутин, препарати звіробою), можуть знижувати концентрації софосбувіру або велпатасвіру в плазмі, призводячи до зменшення терапевтичного ефекту софосбувіру/велпатасвіру. Одночасне застосування таких препаратів з лікарським засобом Софген-В протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Лікарські засоби, які є індукторами P-глікопротеїну та/або CYP помірної дії (наприклад ефавіренз, модафініл, окскарбазепін або рифапентин), можуть знижувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру в плазмі, що призводить до зменшення терапевтичного ефекту лікарського засобу Софген-В. Одночасне застосування таких препаратів з лікарським засобом Софген-В не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Одночасне застосування із лікарськими засобами, які інгібують P-глікопротеїн або BCRP, може підвищувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру в плазмі. Лікарські засоби, які інгібують OATP, CYP2B6, CYP2C8 або CYP3A4, можуть підвищувати концентрацію велпатасвіру в плазмі. Клінічно значимі взаємодії медичних препаратів із лікарським засобом Софген-В, опосередковані інгібіторами P-глікопротеїну, BCRP, OATP або CYP450, не очікуються; лікарський засіб Софген-В можна застосовувати одночасно з інгібіторами P-глікопротеїну, BCRP, OATP та CYP.

Пацієнти, що отримують антагоністи вітаміну К

Оскільки функція печінки може змінитись під час застосування лікарського засобу Софген-В, рекомендується вести ретельний моніторинг значень міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) у таких пацієнтів.

Вплив противірусних засобів прямої дії на лікарські засоби, які метаболізуються в печінці

На фармакокінетику лікарських засобів, які метаболізуються в печінці (наприклад, імуносупресивні засоби, такі як інгібітори кальциневрину), можуть впливати зміни функціонування печінки під час терапії противірусними засобами прямої дії, пов’язані з кліренсом ВГС.

Взаємодія лікарського засобу Софген-В з іншими лікарськими засобами

У таблиці 7 наводиться список встановлених або потенційних клінічно значимих взаємодій лікарських засобів (де 90% довірчий інтервал [ДІ] співвідношення середнього геометричного, розрахованого методом найменших квадратів, знаходився в межах «↔», підвищився «↑» або знизився «↓» в заданих межах взаємодії). Описані взаємодії лікарських засобів базуються на дослідженнях, проведених із софосбувіром/велпатасвіром або велпатасвіром і софосбувіром як окремими речовинами, або є прогнозованими взаємодіями лікарських засобів, можливими для софосбувіру/велпатасвіру. Таблиця не є всеохоплюючою.

Таблиця 7. Взаємодія лікарського засобу Софген-В з іншими лікарськими засобами

a Середнє співвідношення (90% ДІ) фармакокінетики препаратів, що застосовуються одночасно, для досліджуваних лікарських засобів окремо або в комбінації. Немає впливу = 1,00.

b Всі дослідження взаємодії, проведені за участю здорових добровольців.

c Приймається як Софген-В.

d Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 70–143%.

e Ці лікарські засоби належать до класу, де можна спрогнозувати схожу взаємодію.

f Межа біоеквівалентності/еквівалентності 80–125%.

g Межі відсутності фармакокінетичної взаємодії 50–200%.

Препарати без клінічно значущих взаємодій зі софосбувіром / велпатасвіром

На основі досліджень взаємодії лікарських засобів, проведених із софосбувіром або велпатасвіром, клінічно значущих лікарських взаємодій не спостерігалося або не очікується з такими лікарськими засобами:

Софосбувір / велпатасвір: атазанавір / ритонавір, бупренорфін / налоксон, циклоспорин, дарунавір/ритонавір, долутегравір, елвітегравір / кобіцистат / емтрицитабін / тенофовіру алафенамід, емтрицитабін, метадон, налтрексон або ралтегравірин.

Софосбувір: етинілестрадіол / норгестимат або такролімус.

Велпатасвір: етинілестрадіол / норгестимат, кетоконазол або правастатин.

Лікарський засіб Софген-В не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, які містять софосбувір.

Тяжка брадикардія і блокада серця

Загрозливі для життя випадки тяжкої брадикардії і блокади серця спостерігалися при застосуванні софосбувіру у комбінації з аміодароном. Брадикардія, як правило, виникала протягом періоду від декількох годин до декількох днів, але також спостерігалися випадки з більш пізнім часом виникнення, здебільшого впродовж 2 тижнів після початку лікування вірусного гепатиту С.

Аміодарон слід застосовувати пацієнтам, які отримують лікарський засіб Софген-В, тільки якщо альтернативні антиаритмічні терапії є непереносимими або протипоказані.

Якщо існує необхідність супутнього застосування аміодарону, рекомендується, щоб пацієнти проходили моніторинг серця в стаціонарі протягом перших 48 годин одночасного прийому, після чого слід проводити амбулаторний або самостійний контроль частоти серцебиття щодня протягом принаймні перших 2 тижнів лікування.

Через довгий період напіввиведення аміодарону належне спостереження необхідне для пацієнтів, які припинили прийом аміодарону впродовж останніх декількох місяців і розпочинають прийом лікарського засобу Софген-В.

Всіх пацієнтів у разі одночасного або недавнього застосування аміодарону слід попередити про симптоми брадикардії та блокади серця, а також порекомендувати негайно звернутися по медичну допомогу при появі таких симптомів.

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту С або вірусом гепатиту В (ВГС/ВГВ)

Про випадки реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), деякі з яких є летальними, повідомлялося під час або після лікування противірусними засобами прямої дії. Обстеження на вірус гепатиту В (ВГВ) слід проводити у всіх пацієнтів до початку лікування. Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту В або вірусом гепатиту С (ВГВ/ВГС), мають ризик реактивації вірусу гепатиту В (ВГВ), і тому вони мають бути під контролем відповідно до сучасних клінічних рекомендацій.

Пацієнти, в яких лікування з інгібітором NS5A не дало результатів

Клінічних даних на підтримку ефективності застосування софосбувіру/велпатасвіру пацієнтам, в яких лікування з іншим інгібітор NS5A не дало результатів, немає. Проте можливість застосування лікарського засобу Софген-В + рибавірину протягом 24 тижнів можна розглянути для пацієнтів, в яких лікування з інгібітором NS5A не дало результатів або які, як вважається, належать до групи високого ризику прогресування захворювання та для яких немає альтернативних варіантів лікування.

Порушення функції нирок

Дані щодо безпеки для пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м²) та ТХНН, що вимагає гемодіалізу обмежені. Софген-В можна застосовувати цим пацієнтам без коригування дози, якщо немає альтернативного лікування (див. розділи «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»). Якщо лікарський засіб Софген-В призначають в комбінації з рибавірином, див. також інструкцію для застосування рибавірину пацієнтам, в яких кліренс креатиніну становить < 50 мл/хв (див. розділ «Фармакокінетика»).

Застосування з індукторами P-глікопротеїну та/або CYP помірної активності

Лікарські засоби, які є індукторами P-глікопротеїну та/або CYP середньої дії (наприклад ефавіренз, модафініл, окскарбазепін або рифапентин), можуть знижувати концентрацію софосбувіру або велпатасвіру в плазмі, що призводить до зниження терапевтичного ефекту лікарського засобу Софген-В. Супутній прийом таких препаратів разом із лікарським засобом Софген-В не рекомендується (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування із певними антиретровірусними схемами лікування ВІЛ-інфекції

Лікарський засіб Софген-В продемонстрував здатність збільшувати експозицію тенофовіру, особливо в разі застосування разом із схемами лікування ВІЛ, що включають тенофовіру дизопроксилу фумарат і фармакокінетичний підсилювач (ритонавір або кобіцистат). Безпека тенофовіру дизопроксилу фумарату на тлі застосування лікарського засобу Софген-В та фармакокінетичного підсилювача не встановлена. Слід розглянути потенційні ризики і переваги, пов’язані із супутнім прийомом лікарського засобу Софген-В з таблеткою, що у фіксованій дозі містить комбінацію елвітегравіру / кобіцистату / емтрицитабіну / тенофовіру дизопроксилу фумарату або з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у поєднанні з підсиленим інгібітором протеази ВІЛ (наприклад атазанавір або дарунавір), особливо в пацієнтів із підвищеним ризиком порушення ниркової функції. Пацієнти, які отримують лікарський засіб Софген-В одночасно з елвітегравіром / кобіцистатом / емтрицитабіном / тенофовіру дизопроксилу фумаратом або з тенофовіру дизопроксилу фумаратом у поєднанні з підсиленим інгібітором протеази ВІЛ, повинні перебувати під спостереженням щодо виникнення небажаних реакцій, пов’язаних із прийомом тенофовіру. Рекомендації щодо спостереження за функцією нирок див. в інструкції для медичного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, емтрицитабіну / тенофовіру дизопроксилу фумарату або елвітегравіру / кобіцистату / емтрицитабіну / тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Застосування хворим на цукровий діабет

У хворих на цукровий діабет можливий вплив на контроль рівня глюкози, що може призвести до симптоматичної гіпоглікемії після початку застосування противірусних засобів для лікування вірусного гепатиту С (ВГС). Рівень глюкози у хворих на цукровий діабет, які розпочинають противірусну терапію прямої дії, слід ретельно контролювати, особливо протягом перших 3 місяців, а їхні антидіабетичні препарати змінювати за необхідності. Лікар, що відповідає за антидіабетичну допомогу пацієнту, повинен бути поінформований про початок противірусної терапії прямої дії.

Цироз класу C за класифікацією Чайлда — П’ю — Туркотта

Безпеку та ефективність застосування софосбувіру/велпатасвіру пацієнтам із цирозом класу C за класифікацією Чайлда — П’ю — Туркотта не оцінювали (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Пацієнти з трансплантованою печінкою

Безпеку та ефективність застосування софосбувіру/велпатасвіру при лікуванні інфекції ВГС у пацієнтів з трансплантованою печінкою не оцінювали. Лікування лікарським засобом Софген-В згідно з рекомендованим дозуванням (див. розділ «Спосіб застосування та дози») потрібно призначати на основі оцінки потенційної користі і ризиків для кожного окремого пацієнта.

Люди, які вживають ін’єкційні наркотики, включно з тими, хто проходить допоміжне медикаментозне лікування (ДМЛ) від розладу, пов’язаного зі застосуванням опіоїдів

На основі даних фази 2 дослідження SIMPLIFY, безпека та ефективність застосування софосбувіру/велпатасвіру пацієнтам, які самостійно повідомляли про вживання ін’єкційних наркотиків, у тому числі тим, хто одночасно отримував ДМЛ, були подібними до відомого профілю безпеки та ефективності. Не рекомендується коригувати дозування лікарського засобу Софген-В для пацієнтів, які вживають ін’єкційні наркотики, включаючи ті, що на ДМЛ розладу, пов’язаного із вживанням опіоїдів.

Вагітність

Інформації щодо застосування софосбувіру, велпатасвіру або лікарського засобу софосбувір/велпатасвір вагітним жінкам немає або вона обмежена (менше 300 випадків вагітності).

Софосбувір

Дослідження на тваринах не вказували на прямі або непрямі токсичні впливи на репродуктивну систему.

Було неможливо повністю оцінити граничні значення експозиції софосбувіру в щурів у порівнянні з експозицією в людей при застосуванні у рекомендованій клінічній дозі.

Велпатасвір

Дослідження на тваринах не виявили токсичного впливу на репродуктивну систему.

Як запобіжний захід, застосування лікарського засобу Софген-В не рекомендується протягом вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи софосбувір, метаболіти софосбувіру або велпатасвір виводяться разом з грудним молоком людини.

Доступні дані фармакокінетики у тварин показали виведення велпатасвіру та метаболітів софосбувіру в грудне молоко.

Ризик для новонароджених/немовлят виключати не можна. Тому лікарський засіб Софген-В не слід застосовувати жінкам, які годують груддю.

Репродуктивна функція

Дані щодо впливу софосбувіру/велпатасвіру на репродуктивну функцію людей недоступні. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив софосбувіру та велпатасвіру на репродуктивну функцію.

Якщо рибавірин застосовують одночасно з лікарським засобом Софген-В, докладні рекомендації стосовно вагітності, контрацепції та годування груддю див. в інструкції для медичного застосування рибавірину.

Софген-В не впливає або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Лікування лікарським засобом Софген-В повинно розпочинатись та контролюватись лікарем, який має досвід лікування пацієнтів з інфекцією ВГС.

Дозування

Рекомендована доза лікарського засобу Софген-В становить одну таблетку, яку приймають перорально один раз на добу з їжею або без їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Таблиця 8. Рекомендоване лікування та його тривалість для всіх генотипів ВГС

У разі застосування в комбінації з рибавірином див. також інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Наведені нижче дози рекомендуються, якщо рибавірин ділиться на дві дози на добу та приймається разом із їжею.

Таблиця 9. Рекомендації щодо доз рибавірину в разі застосування з лікарським засобом Софген-В пацієнтам з декомпенсованим цирозом

Рекомендована доза рибавірину для пацієнтів з інфекцією генотипу 3 з компенсованим цирозом (до або після трансплантації) становить 1000/1200 мг (1000 мг для пацієнтів з масою тіла < 75 кг та 1200 мг для пацієнтів з масою тіла ≥ 75 кг).

Щодо модифікацій доз рибавірину див. інструкцію для медичного застосування рибавірину.

У разі блювання впродовж 3 годин після прийому лікарського засобу пацієнтам слід прийняти додаткову таблетку лікарського засобу Софген-В. Якщо блювання відбудеться більше ніж через 3 години після прийому лікарського засобу, прийом додаткової дози лікарського засобу Софген-В не потрібен (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Якщо прийом дози лікарського засобу Софген-В був пропущений і з часу звичайного прийому пройшло не більше 18 годин, пацієнтам слід надати інструкції якнайшвидше прийняти таблетку, а потім прийняти наступну дозу у звичайний час. Якщо пройшло більше 18 годин, пацієнтам слід зачекати та прийняти наступну дозу лікарського засобу Софген-В у звичайний час. Пацієнтам не слід приймати подвійну дозу лікарського засобу Софген-В.

Пацієнти, в яких терапія інгібітором NS5A не дала результатів

Можна розглянути застосування лікарського засобу Софген-В + рибавірину протягом 24 тижнів (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти літнього віку

Коригування дози для пацієнтів літнього віку не потрібне (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Коригування дози лікарського засобу Софген-В не потрібне для пацієнтів із порушенням функції нирок легкого або середнього ступеня тяжкості. Дані щодо пацієнтів із порушенням функції нирок тяжкого ступеня (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] < 30 мл/хв/1,73 м²) та ТХНН, що вимагає гемодіалізу, обмежені. Софген-В можна застосовувати цим пацієнтам без коригування дози, якщо немає альтернативного лікування (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції печінки

Коригування дози лікарського засобу Софген-В не потрібне для пацієнтів із порушенням функції печінки легкого, середнього та тяжкого ступеня (клас A, B або C за класифікацією Чайлда — П’ю — Туркотта) (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпеку та ефективність застосування лікарського засобу Софген-В оцінювали за участю пацієнтів із цирозом класу B за класифікацією Чайлда — П’ю — Туркотта, але не пацієнтів із цирозом класу C (див. розділи «Особливості застосування», «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу софосбувір/велпатасвір дітям і підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Даних немає.

Спосіб застосування

Для перорального застосування.

Пацієнтам слід ковтати таблетку цілою, застосовуючи разом з їжею або без їжі (див. розділ «Фармакокінетика»). Через гіркий смак рекомендується не розжовувати та не розкришувати вкриту плівковою оболонкою таблетку.

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу софосбувір/велпатасвір дітям і підліткам (віком до 18 років) не встановлені. Даних немає.

Найбільша задокументована доза софосбувіру та велпатасвіру становила разову дозу 1200 мг та разову дозу 500 мг відповідно. У цих дослідженнях у здорових добровольців жодних несприятливих ефектів не спостерігалося з такими рівнями дози, а небажані явища були подібними за частотою випадків і ступенем тяжкості до зареєстрованих у групах плацебо. Ефекти в разі більших доз/експозицій невідомі.

Спеціальний антидот на випадок передозування лікарським засобом Софген-В відсутній. У разі передозування пацієнту необхідно перебувати під спостереженням для виявлення ознак токсичності. Лікування передозування складається із загальних підтримувальних заходів, що включають моніторинг основних показників життєдіяльності, а також спостереження за клінічним станом пацієнта. Гемодіаліз може ефективно виводити переважний циркулюючий метаболіт софосбувіру, GS-331007, із коефіцієнтом вилучення 53%. Малоймовірно, що гемодіаліз призведе до значного виведення велпатасвіру, оскільки велпатасвір здатен сильно зв’язуватися з білками плазми крові.

Досвід у клінічних дослідженнях

У клінічному дослідженні фази 3 за участю пацієнтів з інфекцією ВГС генотипу 1, 2, 3, 4, 5 або 6 частка пацієнтів, які остаточно припинили лікування через небажані явища, становила 0,2%, а частка пацієнтів, в яких спостерігалися будь-які серйозні небажані явища, становила 3,2% із пацієнтів, які отримували лікарський засіб софосбувір/велпатасвір протягом 12 тижнів. У клінічних дослідженнях головний біль, утомлюваність і нудота були найчастішими (частота випадків ≥ 10%) зареєстрованими небажаними явищами на тлі застосування лікарського засобу софосбувір/велпатасвір протягом 12 тижнів. Ці та інші небажані явища реєструвалися зі схожою частотою у пацієнтів, які отримували плацебо, та у пацієнтів, які отримували лікарський засіб софосбувір/велпатасвір у фазі 3 основних клінічних досліджень.

Побічні реакції у пацієнтів, які вживають ін’єкційні наркотики, включаючи тих, хто одержує допоміжне медикаментозне лікування (ДМЛ) розладу, пов’язаного із вживанням опіоїдів

Безпека застосування софосбувіру/велпатасвіру в осіб, які вживають ін’єкційні наркотики, базується на відкритому дослідженні фази 2 (SIMPLIFY), у якому взяли участь 103 дорослі пацієнти з хронічним інфікуванням на гепатит С 1, 2, 3 і 4 типів.

Пацієнти, які самі повідомили про вживання ін’єкційних наркотиків протягом 6 місяців до початку лікування, мали право на участь і отримували лікування софосбувіром/велпатасвіром протягом 12 тижнів. Дослідження включало підгрупу з 58 пацієнтів, які отримували ДМЛ розладу, пов’язаного із вживанням опіоїдів.

Побічні реакції, що спостерігалися від SIMPLIFY як загалом, так і в пацієнтів, які отримували ДМЛ, відповідали відомому профілю безпеки софосбувір/велпатасвір. Найпоширенішими побічними реакціями загалом були втома (18%), нудота (13%) та головний біль (11%). У жодного пацієнта не спостерігалося побічних реакцій, що призвели б до остаточного припинення лікування.

Небажані реакції, що спостерігалися при застосуванні препарату софосбувір/велпатасвір, ґрунтуються на даних з безпеки, отриманих в ході клінічних досліджень, та з досвіду постмаркетингового застосування. Усі побічні реакції представлено в таблиці 10. Побічні реакції наведено за системами органів та частотою. Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000) або дуже рідко (< 1/10000).

Таблиця 10. Побічні медикаментозні реакції, виявлені в період застосування препарату софосбувір/велпатасвір

^аПобічна реакція, виявлена шляхом постмаркетингового нагляду за препаратами, що містять софосбувір/велпатасвір.

Пацієнти з декомпенсованим цирозом печінки

Профіль безпеки лікарського засобу софосбувір/велпатасвір оцінювали в одному відкритому дослідженні, в якому пацієнти з цирозом класу B за класифікацією Чайлда — П’ю — Туркотта отримували лікарський засіб софосбувір/велпатасвір протягом 12 тижнів (n = 90), препарат софосбувір/велпатасвір + рибавірин протягом 12 тижнів (n = 87) або лікарський засіб софосбувір/велпатасвір протягом 24 тижнів (n = 90). Такі небажані явища, що спостерігалися, відповідали очікуваним клінічним ускладненням декомпенсованого захворювання печінки або відомому профілю токсичності рибавірину в пацієнтів, які отримують лікарський засіб софосбувір/велпатасвір в комбінації з рибавірином.

Із 87 пацієнтів, які проходили лікування лікарським засобом софосбувір/велпатасвір + рибавірином протягом 12 тижнів, зниження гемоглобіну до менше ніж 10 г/дл та 8,5 г/дл протягом лікування спостерігалося в 23% та 7% пацієнтів відповідно. Через небажані явища лікування рибавірином довелося припинити 15% пацієнтів, які проходили лікування лікарським засобом софосбувір/велпатасвір + рибавірином протягом 12 тижнів.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Безпека лікарського засобу софосбувір/велпатасвір була оцінена в 12-тижневому неконтрольованому дослідженні, зокрема у 59 суб’єктів із термінальною хронічною нирковою недостатністю (ТХНН), що потребує діалізу (дослідження 4062). У цих умовах експозиція метаболіту софосбувіру GS-331007 зросла в 20 разів, перевищивши рівні, коли побічні реакції спостерігались у доклінічних дослідженнях. За даними з клінічної безпеки, частота побічних явищ та смерті не була чітко підвищена від очікуваної у пацієнтів із ТХНН.

Опис окремих побічних реакцій

Серцева аритмія

Випадки брадикардії важкого ступеня тяжкості та блокади серця спостерігалися при застосуванні лікарських засобів, у складі яких є софосбувір в комбінації з аміодароном та/або іншими лікарськими засобами, що знижують частоту серцебиття (див. розділи «Особливості застосування» і «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Розлади з боку шкіри

Частота невідома: синдром Стівенса — Джонсона.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Важливо повідомляти про ймовірні побічні реакції після реєстрації лікарського засобу. Це дає змогу постійно контролювати співвідношення користі та ризиків, пов’язаних із застосуванням лікарського засобу. Працівникам сфери охорони здоров’я слід повідомляти про будь-які ймовірні побічні реакції за допомогою національної системи звітності.

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

По 28 таблеток у контейнері, по 1 контейнеру в картонній коробці.

За рецептом.

Гетеро Лабз Лімітед / Hetero Labs Limited.

Юніт-V, Блок V i V-A, TСIIC — Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 і 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Індія / Unit-V, Block V and V-A, TSIIC — Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.