ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Оксалак концентрат для приготування розчину для інфузій 5 мг/мл, Accord Healthcare Polska (Польща)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

ОКСАЛАК

(OXALAC)

Склад

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл концентрату містить 5 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: вода для ін’єкцій.

Лікарська форма

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозорий безбарвний розчин у флаконі з прозорого скла. При візуальному огляді розчин має бути практично вільним від видимих механічних включень.

Фармакотерапевтична група

Антинеопластичні засоби. Сполуки платини. Оксаліплатин.

Код АТХ L01X A03.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Оксаліплатин — протипухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платини, в яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатом.

Оксаліплатин є єдиним енантіомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N'] оксалато (2-)-O,O') платини.

Оксаліплатин проявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях пухлин, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.

У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалась синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo.

Дослідження механізму дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, які утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних містків з’єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичного та протипухлинного ефектів.

Ефективність оксаліплатину (у дозуванні 85 мг/м²кожні 2 тижні) у комбінації з 5- фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком продемонстрована у процесі 3 клінічних досліджень:

− у рамках дослідження ЕFС2962 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) терапії першого вибору, в якому 420 пацієнтів були рандомізовані на 2 групи: ті, хто отримував тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=210), і ті, хто отримував комбінацію оксаліплатину з 5- ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=210);

− у рамках дослідження ЕFС4584 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) за участю 821 пацієнта, який раніше отримував протипухлинне лікування комбінацією іринотекану (СРТ-11) і 5-ФУ/ФК та який був несприйнятливий до нього. Пацієнти були рандомізовані на 3 групи: тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), тільки оксаліплатин (N=275) і комбінація оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=271);

− у рамках дослідження ЕFС2964 було проведено дослідження (II фаза) без контрольної групи за участю пацієнтів, які раніше отримували протипухлинне лікування тільки 5- ФУ/ФК та були несприйнятливі до нього, в якому вони отримували терапію комбінацією оксаліплатин і 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=57).

Два рандомізованих клінічних дослідження EFC2962 з участю пацієнтів, які отримували терапію першої лінії, та EFC4584, у якому брали участь пацієнти, які проходили попереднє лікування, продемонстрували значно вище процентне співвідношення терапевтичної відповіді та подовжене виживання без прогресування захворювання (PFS − progression free survival)/час до прогресування захворювання (TTP − time to progression) порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК.

У процесі дослідження EFC4584, до якого залучались пацієнти, які проходили попереднє лікування та були несприйнятливі до нього, різниця показника середнього загального виживання (OS — overall survival) між комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК не досягла статистично достовірного рівня.

Таблиця 1

Частота виникнення терапевтичної відповіді при застосуванні схеми FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Частота виникнення терапевтичної відповіді% (ДІ=95%) Незалежний радіологічний контроль Аналіз даних усіх пацієнтів, залучених у дослідження (ІТТ-аналіз)	LV5FU2	FOLFOX4	Монотерапія оксаліплатином
Терапія першого вибору EFC2962	22 (16–27)	49 (42–56)	NA*
Відповідь оцінювалася кожні 8 тижнів	Критерій P=0,0001
Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC4584 (нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)	0,7 (0,0–2,7)	11,1 (7,6–15,5)	1,1 (0,2–3,2)
Відповідь оцінювалася кожні 6 тижнів	Критерій P < 0,0001
Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC2964 (нечутливі до 5-ФУ/ФК) Відповідь оцінювалася кожні 12 тижнів	NA*	23 (13–36)	NA*

* NA — не застосовується.

Таблиця 2

Медіана виживання без прогресування захворювання (ВБП) /медіана часу до прогресування (ЧДП): схема FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Медіана ВБП/ЧДП (місяці)

(ДІ=95%)

Незалежний радіологічний контроль

Аналіз даних усіх пацієнтів, залучених у дослідження (ІТТ-аналіз)

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапія оксаліплатином

Терапія першого вибору

EFC2962 (ВБП)

6,0

(5,5–6,5)

8,2

(7,2–8,8)

NA*

Логранговий критерій

Р=0,0003

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC4584 (TTP)

(нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)

2,6

(1,8–2,9)

5,3

(4,7–6,1)

2,1

(1,6–2,7)

Логранговий критерій

Р< 0,0001

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC2964

(нечутливі до 5-ФУ/ФК)

NA*

5,1

(3,1–5,7)

NA*

* NA — не застосовується.

Таблиця 3

Медіана загального виживання (ЗВ): порівняння схеми FOLFOX4 зі схемою LV5FU2

Медіана ЗВ, місяці (ДІ=95%)

Аналіз даних усіх пацієнтів, залучених у дослідження

ІТТ-аналіз)

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапія оксаліплатином

Терапія першого вибору

EFC2962

14,7

(13,0–18,2)

16,2

(14,7–18,2)

NA*

Логранговий критерій

Р=0,12

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC4584

(нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)

8,8

(7,3–9,3)

9,9

(9,1–10,5)

8,1

(7,2–8,7)

Логранговий критерій

Р=0,09

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC2964

NA*

10,8

(9,3–12,8)

NA*

* NA — не застосовується.

Серед пацієнтів, які мали симптоми захворювання на початку дослідження та які раніше отримували протипухлинні препарати (ЕFС4584), достовірно позитивна динаміка симптомів спостерігалася більшою мірою в групі, яка отримувала оксаліплатин з 5-ФУ/ФК, ніж у групі, яка отримувала лікування тільки 5-ФУ/ФК (27,7% порівняно з 14,6% р≤0,0033).

У пацієнтів, які не отримували попереднього лікування (EFC2962), не спостерігалось статистично значущої різниці між 2 групами за жодним з показників якості життя.

Проте показники якості життя, що визначають загальний стан здоров’я та наявність або відсутність болю, загалом були кращими в контрольній групі та гіршими у групі пацієнтів, які отримували оксаліплатин, через нудоту та блювання.

При призначенні ад’ювантної терапії під час порівняльного дослідження III фази MOSAIC (EFC3313) 2246 пацієнтів були рандомізовані у групи (899 пацієнтів із II стадією захворювання (Duke’s B2) та 1347 пацієнтів із III стадією захворювання (Duke’s C) для виконання повної резекції первинної пухлини колоректального раку та подальшої терапії 5- ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 (B2/C)=448/675) або лікування комбінацією оксаліплатину та 5- ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C)=451/672).

Таблиця 4

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* для усієї популяції пацієнтів

Лікувальна група	LV5FU2	FOLFOX4
Відсоток пацієнтів із 3-річним виживанням без рецидиву захворювання (ДІ=95%)	73,3 (70,6–75,9)	78,7 (76,2–81,1)
Співвідношення ризиків (ДІ=95%)	0,76 (0,64–0,89)
Стратифікований логранговий критерій	P=0,0008

* Медіана подальшого спостереження після завершення лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

Дослідження продемонструвало загальну значну перевагу щодо 3-річного виживання без рецидиву захворювання (disease free survival) комбінованої терапії оксаліплатином та 5- ФУ/ФК (FOLFOX4) порівняно з терапією 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблиця 5

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* залежно від стадії хвороби

Стадія хвороби

Стадія ІІ

(В2 за класифікацією Duke’s)

Стадія ІІІ

(С за класифікацією Duke’s)

Лікувальна група

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Відсоток пацієнтів із

3-річним виживанням без рецидиву захворювання

(ДІ=95%)

84,3

(80,9–87,7)

87,4

(84,3–90,5)

65,8

(62,2–69,5)

72,8

(69,4–76,2)

Співвідношення ризиків

(ДІ=95%)

0,79

(0,57–1,09)

0,75

(0,62–0,90)

Логранговий критерій

P=0,151

P=0,002

* Медіана подальшого спостереження після завершенні лікування становила 44,2 місяця (за всіма пацієнтами спостерігали впродовж щонайменше 3 років після завершення лікування).

Загальне виживання (ITT-аналіз). На час проведення аналізу 3-річного виживання без рецидиву захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC, 85,1% пацієнтів залишилися живими у терапевтичній групі FOLFOX4 порівняно з 83,8% пацієнтів у терапевтичній групі LV5FU2. Це свідчить про загальне зменшення ризику летальності на 10% на користь FOLFOX4, що не досягало статистично значущої різниці (співвідношення ризиків — 0,90).

Цифрові значення дорівнювали 92,2% порівняно з 92,4% у підгрупі пацієнтів із захворюванням II стадії (B2 за класифікацією Duke’s) (співвідношення ризиків = 1,01) та 80,4% порівняно з 78,1% у підгрупі пацієнтів із захворюванням IIІ стадії (C за класифікацією Duke’s) (співвідношення ризиків — 0,87) для режимів лікування FOLFOX4 та LV5FU2 відповідно.

Монотерапія оксаліплатином оцінювалася у дітей у процесі 2 досліджень І фази (69 пацієнтів) і 2 досліджень ІІ фази (166 пацієнтів). Лікування загалом отримали 235 дітей (віком від 7 місяців до 22 років) зі солідними пухлинами. Ефективність монотерапії оксаліплатином у дітей, які отримували лікування, не була встановлена. Набір у обидва дослідження ІІ фази було припинено у зв’язку з відсутністю терапевтичної відповіді щодо пухлин.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, тобто суміші усіх видів некон’югованої активної та неактивної платини у плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі 130 мг/м²кожні 3 тижні протягом 1–5 курсів та оксаліплатину в дозі 85 мг/м²кожні 2 тижні протягом 1–3 курсів наведена у таблиці 6.

Таблиця 6

Резюме результатів оцінювання фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину в дозі 85 мг/м²кожні 2 тижні або в дозі 130 мг/м²кожні 3 тижні

Доза

C_mаx

AUC_0–48

AUC

t_1/2α

t_1/2β

t_1/2Y

V_ss

Кліренс

мкг/мл

мкг.г/мл

мкг.г/мл

години

години

години

літри

л/г

85 мг/м²

(cереднє

стандартне відхилення)

0,814

0,193

4,19

0,647

4,68

1,40

0,43

0,35

16,8

5,74

391

406

440

199

17,4

6,35

130 мг/м²

(cереднє

стандартне відхилення)

1,21

0,10

8,20

2,40

11,9

4,60

0,28

0,06

16,3

2,90

273

19,0

582

261

10,1

3,07

Середні значення AUC_0–48та C_maxбули визначені за 3 курсом (85 мг/м²) або 5 курсом (130 мг/м²).

Середні значення AUC, V_ss та кліренсу були визначені за 1 курсом.

Значення C_mаx, AUC, AUC_0–48, V_ss та СL визначалися шляхом некомпартментного аналізу.

t_1/2α, t_1/2β, та t_1/2Y визначалися шляхом компартментного аналізу (комбіновані 1–3 курси).

Наприкінці 2-годинної інфузії 15% введеної платини знаходиться у системному кровообігу, а решта 85% швидко розподіляється у тканинах або виводиться зі сечею.

Необоротне зв’язування з еритроцитами та білками плазми крові призводить до того, що напівперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сироватки крові. Не спостерігалось кумуляції оксаліплатину в ультрафільтраті плазми крові при застосуванні як 85 мг/м²кожні 2 тижні, так і 130 мг/м²кожні 3 тижні, рівноважний стан досягався в цьому матриксі під час першого курсу лікування. Показники у різних пацієнтів та в одного й того ж пацієнта загалом відрізняються несуттєво.

Біотрансформація in vitro є результатом неензиматичної деградації та не спостерігаються ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450.

Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії. Пізніше у системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлоро-, дихлоро- та діаквопохідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон’югатами.

Платина виводиться переважно зі сечею протягом перших 48 годин після введення. До 5-ї доби приблизно 54% усієї дози виявляється в сечі та менше 3% — у фекаліях.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з нирковою недостатністю спостерігалося статистично значуще зменшення кліренсу з 17,6 ± 2,18 л/год до 9,95 ± 1,91 л/год разом зі статистично значущим зменшенням об’єму розподілу з 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Вплив тяжкої форми ниркової недостатності на кліренс платини у достатній мірі не оцінювався.

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів із різним ступенем порушення функції нирок. Оксаліплатин вводився у дозі 85 мг/м² пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією нирок (CLcr >80 мл/хв, N=12) і пацієнтам з легким (CLcr 50 — 80 мл/хв, N=13) та середнім ступенем (CLcr 30–49 мл/хв, N=11) ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м² пацієнтам з тяжким ступенем ниркової недостатності (CLcr <30 мл/хв, N=5). Медіана експозиції препарату становила 9, 4, 6 і 3 цикли відповідно, а фармакокінетичні дані під час циклу 1 були отримані у 11, 13, 10 і 4 пацієнтів відповідно.

Спостерігалося збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП) та зниження загального і ниркового кліренсу (CL) та V_ss у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, особливо у малій групі пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90% ДІ) розрахункового середнього співвідношення залежно від стану функції нирок порівняно з нормальною функцією нирок для AUC становила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) і 4,81 (3,49; 6,64) у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності відповідно.

Виведення оксаліплатину значною мірою корелює з кліренсом креатиніну. Загальний показник кліренсу платини в УФП становив 0,74 (0,59; 0,92), 0,43 (0,33; 0,55) і 0,21 (0,15; 0,29), а V_ss — 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем ниркової недостатності. Таким чином, загальний кліренс з організму платини в УФП зменшився на 26% при легкому, на 57% при середньому, на 79% при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Нирковий кліренс платини в УФП зменшився у пацієнтів з порушеннями функції нирок на 30% при легкому, на 65% при середньому та на 84% при тяжкому ступені ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок.

Спостерігалося збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП у міру збільшення ступеня ниркової недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем ниркової недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння щодо пацієнтів із нирковою недостатністю тяжкого ступеня, їх слід обов’язково враховувати, призначаючи оксаліплатин пацієнтам з нирковою недостатністю (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» і «Спосіб застосування та дози»).

Клінічні характеристики

Показання

У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:

− ад’ювантної терапії колоректального раку III стадії (стадія C за класифікацією Duke’s) після повного видалення первинної пухлини;

− лікування метастатичного колоректального раку.

Протипоказання

Препарат протипоказаний пацієнтам:

− із підвищеною чутливістю до оксаліплатину;

− у період годування груддю;

− при мієлосупресії (кількість нейтрофілів <2×10⁹/л та/або кількість тромбоцитів <100×10⁹/л) до початку першого циклу лікування;

− при периферичній сенсорній нейропатії, що супроводжується функціональними порушеннями, до початку першого циклу лікування;

− при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну <30 мл/хв) (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

У пацієнтів, які отримували одноразову дозу оксаліплатину 85 мг/м²безпосередньо до призначення 5-фторурацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

У процесі досліджень іn vitro не спостерігалось суттєвого заміщення оксаліплатину, зв’язаного з білками плазми крові такими лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію.

У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами з відомою здатністю подовжувати інтервал QT необхідно дотримуватися обережності та ретельно контролювати інтервал QT (див. розділ «Особливості застосування»). У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть асоціюватися з виникненням рабдоміолізу, рекомендовано дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Особливості застосування

Оксаліплатин слід застосовувати тільки у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Порушення функції нирок. За пацієнтами із порушеннями функції нирок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та коригувати дозу залежно від рівня токсичності (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Реакції гіперчутливості. Необхідно забезпечити особливо ретельне спостереження за пацієнтами, в анамнезі яких є прояви алергії на інші препарати, що містять платину. У разі виникнення анафілактичних реакцій під час інфузії препарату слід негайно припинити та розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Надходили повідомлення про випадки перехресних реакцій з усіма сполуками платини, які іноді мали летальний наслідок.

У разі екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити її та призначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми. Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо у разі застосування в комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком кожного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження пацієнтам.

Пацієнтам, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. розділ «Побічні реакції»), наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин. Для запобігання виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта щодо необхідності уникнення холоду та ковтання свіжої/холодної їжі та/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Периферична нейропатія. Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:

− якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та непокоять пацієнта, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25%;

− якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25%;

− якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;

− якщо ці симптоми зникають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної нейропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, може спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад’ювантної терапії.

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS). Випадки виникнення RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. RPLS є рідкісним оборотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається та може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головним болем, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Нудота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни. Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка проявляється у вигляді нудоти та блювання, потребує застосування протиблювальних засобів із профілактичною та/або лікувальною метою (див. розділ «Побічні реакції»).

Сильна діарея та/або блювання можуть призвести до зневоднення організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції нирок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину із 5-ФУ.

При застосуванні оксаліплатину повідомляли про випадки ішемії кишечнику, в тому числі з летальним наслідком. У разі виникнення ішемії кишечнику необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5×10⁹/л або кількість тромбоцитів <50×10⁹/л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом. Мієлосупресивні ефекти препарату можуть бути адитивними відповідним ефектам хіміотерапевтичних засобів, які застосовують одночасно. У пацієнтів з тяжкою та стійкою мієлосупресією зафіксовано високий ризик інфекційних захворювань. У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, спостерігалися випадки сепсису, нейтропенічного сепсису та септичного шоку, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення будь-якого з цих явищ оксаліплатин слід відмінити.

Пацієнтів необхідно поінформувати, що в разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-ФУ слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне введення препарату слід відкласти, поки прояви мукозиту/стоматиту не зменшаться і не досягнуть I ступеня тяжкості або нижче та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5×10⁹/л. Якщо оксаліплатин застосовують у комбінації із 5-ФУ (з фоліновою кислотою або без неї), у зв’язку з токсичністю 5-ФУ зазвичай рекомендується корекція його дози.

При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3–4 ступеня (кількість нейтрофілів <1×10⁹/л), фебрильній нейтропенії (підвищення температури тіла з невідомої причини без клінічно або мікробіологічно документованої інфекції при абсолютній кількості нейтрофілів (АКН) <1,0×10⁹/л), окремому підвищенні температури тіла >38,3 °C або стійкому підвищенні температури тіла > 38 °C протягом більш ніж 1 години, тромбоцитопенії 3–4 ступеня (кількість тромбоцитів <50×10⁹/л) при зниженні дози 5-фторурацилу також необхідно знизити дозу оксаліплатину на 25%.

Легеневі прояви. У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, хрипи або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиційного пневмоніту або фіброзу легень шляхом проведення додаткових обстежень легень (див. розділ «Побічні реакції»).

Розлади з боку крові. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечною для життя побічною реакцією (частота якої не визначена). Оксаліплатин слід відмінити при перших ознаках, які можуть вказувати на мікроангіопатичну гемолітичну анемію, таких як швидке зниження рівня гемоглобіну при супутній тромбоцитопенії або підвищення рівня білірубіну, креатиніну, сечовини крові або ЛДГ. Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни препарату та потребує проведення діалізу.

У зв’язку з лікуванням оксаліплатином зафіксовано випадки дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (ДВЗ-синдром), у тому числі летальні. У разі виникнення ДВЗ-синдрому необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»). За пацієнтами зі станами, які асоціюються з розвитком ДВЗ-синдрому, такими як інфекції, сепсис, необхідно здійснювати особливо ретельний нагляд.

Подовження інтервалу QT. Подовження інтервалу QT може підвищувати ризик виникнення шлуночкових аритмій, у тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідний ретельний періодичний контроль за інтервалом QT до та після призначення оксаліплатину. Особливий контроль показаний пацієнтам із подовженням інтервалу QT в анамнезі або зі схильністю до подовження інтервалу QT, пацієнтам, які приймають лікарські засоби з відомою здатністю подовжувати інтервал QT, та пацієнтам із порушеннями електролітної рівноваги, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія.

Рабдоміоліз. У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, було зареєстровано випадки рабдоміолізу, в тому числі летальні. У разі виникнення болю у м’язах та набряку м’язів у поєднанні зі слабкістю, підвищенням температури тіла або потемнінням сечі оксаліплатин необхідно відмінити. При підтвердженні діагнозу рабдоміолізу слід призначити відповідне лікування. У разі одночасного застосування з оксаліплатином лікарських засобів, які асоціюються з виникненням рабдоміолізу, показаний особливо ретельний нагляд за пацієнтом (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» і «Побічні реакції»).

Виразки шлунково-кишкового тракту/кровотечі та перфорації виразок шлунково-кишкового тракту. Лікування оксаліплатином може призводити до виникнення виразок шлунково-кишкового тракту та потенційних ускладнень, таких як кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть мати летальний наслідок. У разі виникнення виразки шлунково-кишкового тракту необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Печінкові прояви. У разі порушення функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Вагітність. Інформацію щодо застосування вагітним наведено у розділі «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Фертильність. Під час доклінічних досліджень були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. Чоловікам рекомендується застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього періоду прийому оксаліплатину і протягом 6 місяців після припинення терапії, а також проконсультуватися про можливість консервації сперми до початку терапії, оскільки оксаліплатин може спричинити необоротну безплідність. Жінкам слід уникати вагітності під час прийому препарату та використовувати надійні засоби контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Інші застереження. У разі введення оксаліплатину інтраперитонеальним шляхом (що не є шляхом введення, рекомендованим інструкцією для застосування препарату) може виникнути перитонеальна кровотеча.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. Дотепер немає даних щодо безпеки застосування оксаліплатину вагітним жінкам. При дослідженнях на тваринах спостерігалась репродуктивна токсичність. Тому оксаліплатин не рекомендується призначати вагітним жінкам та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину вагітним можна розглядати лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плода та отримання її згоди.

Під час прийому препарату пацієнти повинні використовувати належні засоби контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам — протягом 4 місяців, чоловікам — протягом 6 місяців.

Період годування груддю. Проникнення оксаліплатину в грудне молоко не вивчали. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказане.

Фертильність. Оксаліплатин може негативно впливати на фертильність. У зв’язку з потенційним генотоксичним ефектом оксаліплатину слід використовувати належні контрацептивні засоби під час лікування цим препаратом та протягом 4 місяців жінкам та 6 місяців чоловікам після закінчення цього лікування.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Дію оксаліплатину на здатність керувати автомобілем не вивчали. Проте, оскільки прийом оксаліплатину підвищує ризик виникнення запаморочення, нудоти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходьбу і рівновагу, лікування може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходить після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливий вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами і працювати з іншими механізмами.

Спосіб застосування та дози

Препарат призначений тільки для лікування дорослих пацієнтів

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад’ювантної терапії становить 85 мг/м² внутрішньовенно, цю ж дозу вводять повторно кожні два тижні протягом 12 циклів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м²внутрішньовенно, яку вводять повторно кожні 2 тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності.

Дозу потрібно коригувати відповідно до індивідуальної переносимості препарату (див. розділ «Особливості застосування»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу

Оксаліплатин вводять у вигляді 2–6-годинної внутрішньовенної інфузії розведеним у 250–500 мл 5% розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації від 0,2 до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практиці, при дозі оксаліплатину 85 мг/м².

Оксаліплатин вводять переважно у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу.

Для схеми лікування, що повторюється кожні 2 тижні, рекомендується комбінувати болюсне введення та безперервну інфузію 5-фторурацилу.

Особливі категорії пацієнтів.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Оксаліплатин протипоказано застосовувати пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (див. розділи «Фармакологічні властивості» і «Протипоказання»).

Для пацієнтів із порушеннями функції нирок легкого та помірного ступеня тяжкості рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м² (див. розділи «Фармакологічні властивості» і «Особливості застосування»).

Печінкова недостатність. У процесі дослідження І фази за участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов’язана із прогресуванням захворювання та порушеннями функції печінки, що існували.

У процесі клінічних досліджень не проводили спеціальної корекції доз для пацієнтів із порушеннями функції печінки.

Пацієнти літнього віку. Не спостерігалось збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або у комбінації з 5-фторурацилом пацієнтам віком від 65 років. Таким чином, немає необхідності у спеціальній корекції доз для пацієнтів літнього віку.

Діти. Відповідних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям зі солідними пухлинами не була встановлена (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Спосіб застосування

Перед введенням оксаліплатин слід розводити. Для розведення концентрату для приготування розчину для інфузій застосовувати лише рекомендований розчинник — розчин глюкози 5%.

Оксаліплатин застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5% розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, вводять у центральну або периферичну вену протягом 2–6 годин.

Інфузія оксаліплатину повинна завжди проводитися раніше, ніж інфузія 5-ФУ.

У разі утворення гематоми в місці ін’єкції введення препарату потрібно негайно припинити.

Інструкції щодо застосування та утилізації. Як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами, при приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись застережних заходів. Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх застережних заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.

Приготування розчинів для ін’єкцій цитотоксичних речовин повинен здійснювати досвідчений спеціаліст, обізнаний із особливостями застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умов, що гарантують захист навколишнього середовища та насамперед персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеної ділянки для здійснення підготовчих операцій. У відведеній для цього ділянці заборонено палити, вживати їжу або напої.

Персонал повинен бути забезпечений відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом — медичними халатами зі значно довшими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збору відходів.

Особлива обережність необхідна при контакті з екскрементами та блювотними масами пацієнта.

Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними речовинами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитись із дотриманням цих застережних заходів та вважати її забрудненим відходом. Забруднені відходи необхідно спалювати в твердих зафіксованих контейнерах з відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).

При потраплянні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно та ретельно промити уражену ділянку водою.

При потраплянні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на слизові оболонки слід негайно та ретельно промити уражену ділянку водою.

Спеціальні застережні заходи щодо введення.

− Ніколи не застосовувати препарат у нерозведеному вигляді.

− Використовувати лише рекомендований розчинник.

Інструкція щодо застосування з фоліновою кислотою (динатрію фолінатом або кальцію фолінатом).

Внутрішньовенна інфузія оксаліплатину 85 мг/м² у 250–500 мл 5% розчину глюкози проводиться в той же самий час, що і внутрішньовенна інфузія фолінової кислоти у 5% розчині глюкози. Вона триває від 2 до 6 годин і проводиться за допомогою Y-подібної інфузійної системи з розвилкою безпосередньо перед місцем інфузії.

Ці два лікарські засоби не можна змішувати в одному ін’єкційному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. Її слід розводити лише 5% розчином глюкози і ніколи не застосовувати для цього лужні розчини або натрію хлорид або розчини, що містять хлориди.

Інструкція щодо застосування з 5-ФУ

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-ФУ.

Після введення оксаліплатину інфузійну систему потрібно промити і тільки після цього вводити 5-ФУ.

Для отримання додаткової інформації щодо препаратів, які можна комбінувати з оксаліплатином, дивіться інструкції для медичного застосування лікарського засобу відповідного виробника.

Перед застосуванням проводять візуальний контроль концентрату для розчину для інфузій. Можна застосовувати лише прозорий розчин без частинок.

Препарат із флакона призначений лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

Розведення перед інфузією. З флакона відбирають необхідну кількість концентрату для приготування розчину та розводять у 250–500 мл 5% розчину глюкози для отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 до 0,7 мг/мл. Фізична та хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 до 2 мг/мл.

Вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Після розведення 5% розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається 48 годин при температурі від 2 до 8 °C або 24 години при температурі 25 °C.

Проте, з мікробіологічної точки зору, приготований розчин слід використати одразу.

Якщо розчин не був введений одразу ж після приготування, відповідальність за дотримання умов та терміну зберігання несе виключно спеціаліст, який застосовує розчин. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °C, якщо розведення проводилось із дотриманням правил асептики, в контрольованих та стандартизованих умовах.

Інфузійний розчин слід використати негайно. Перед застосуванням розчину проводять його візуальний контроль. Можна використовувати лише прозорий розчин без частинок.

Ніколи не використовувати розчини, які містять хлориди, або розчин хлориду натрію для розведення.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалась зі стандартними ПВХ-системами для введення.

Інфузія. Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації. Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5% розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити в периферичну або центральну вену протягом 2–6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-ФУ інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5- ФУ.

Утилізація. Будь-які залишки препарату та всі предмети, які використовували для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, слід брати до уваги діючі нормативні акти стосовно знищення токсичних відходів.

Діти

Препарат призначений для застосування тільки дорослими. Відповідних показань для застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям зі солідними пухлинами не була встановлена (див. розділ «Фармакологічні властивості»).

Передозування

Антидот оксаліплатину невідомий. У разі передозування можна очікувати посилення вираженості побічних ефектів. Необхідно здійснювати гематологічний контроль одночасно зі симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації.

Побічні реакції

При комбінованій терапії оксаліплатином та 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) найчастіше спостерігалися шлунково-кишкові побічні реакції (діарея, нудота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоцитопенія) та неврологічні синдроми (гостра та дозозалежна сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні реакції загалом частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.

Побічні реакції, зазначені нижче, спостерігалися у процесі клінічних досліджень та отримані в результаті постмаркетингового досвіду.

Частота побічних ефектів, зазначених нижче, визначалась за допомогою таких критеріїв: дуже часто (≥1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), рідко (≥1/10000, <1/1000), дуже рідко (≥1/10000), частота невідома (не можна визначити на основі доступних даних).

Лабораторні дослідження: дуже часто — підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня лужної фосфатази (ЛФ) у крові, підвищення рівня білірубіну у крові, підвищення рівня ЛДГ у крові, збільшення маси тіла (при ад’ювантній терапії); часто — підвищення рівня креатиніну, втрата маси тіла (при лікуванні метастатичного раку).

З боку крові та лімфатичної системи*: дуже часто — анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, лімфопенія; часто — фебрильна нейтропенія; рідко — імуноалергічна тромбоцитопенія, гемолітична анемія.

З боку нервової системи*: дуже часто — периферична сенсорна нейропатія, сенсорні розлади, порушення смаку, головний біль; часто — запаморочення, неврит рухового нерва, менінгізм; рідко — дизартрія, синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (PRES) (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку органів зору: часто — кон’юнктивіт, розлади зору; рідко — тимчасове зниження гостроти зору, розлади поля зору, оптичний неврит; тимчасова втрата зору, яка проходить після припинення терапії.

З боку органів слуху: нечасто — ототоксичність; рідко — глухота.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та медіастинальні розлади: дуже часто — диспное, кашель, носова кровотеча; часто — гикавка, емболія легеневої артерії; рідко — гострі інтерстиційні захворювання легень (іноді летальні), легеневий фіброз**.

З боку шлунково-кишкового тракту*: дуже часто — нудота, діарея, блювання, стоматит/мукозит, біль у животі, запор; часто — диспепсія, гастроезофагеальний рефлюкс, шлунково-кишкова кровотеча; ректальна кровотеча; нечасто — парез кишечнику, обструкція кишечнику; рідко — коліт, включаючи діарею, спричинену Clostridium difficile; діарея; панкреатит.

З боку нирок та сечовидільної системи: часто — гематурія, дизурія, порушення частоти сечовипускання.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто — розлади з боку шкіри, алопеція; нечасто — лущення шкіри (наприклад, долонно-підошовний синдром), еритематозне висипання, висипання, гіпергідроз, розлади з боку нігтів.

З боку опорно-рухового апарату: дуже часто — біль у спині, часто — артралгія, біль у кістках.

З боку метаболізму та харчування: дуже часто — анорексія, гіперглікемія, гіпокаліємія, гіпернатріємія; часто — дегідратація, гіпокальціємія; нечасто — метаболічний ацидоз.

Інфекції та інвазії*: дуже часто — інфекції; часто — риніт, інфекції верхніх дихальних шляхів, нейтропенічний сепсис; нечасто — сепсис+.

З боку судин: часто — кровотеча, гіперемія, тромбофлебіт глибоких вен, артеріальна гіпертензія, тромбоемболія.

Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часто — втомлюваність, гарячка+++, астенія, біль, реакція у місці ін’єкції++++.

З боку імунної системи*: дуже часто — алергія/алергічна реакція++.

Психічні реакції: часто — депресія, безсоння; нечасто — нервозність.

Травми, отруєння і ускладнення, пов’язані з процедурами: часто — падіння.

* Дивіться докладну інформацію у розділі, наведеному нижче.

** Дивіться розділ «Особливості застосування».

+ Часто спостерігається септична нейтропенія, в тому числі з летальним наслідком.

++ Дуже часті алергія/алергічна реакція, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірні висипання (зокрема кропив’янка), кон’юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальну гіпотензію, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок, або анафілактоїдні реакції. Повідомляли про реакції підвищеної чутливості сповільненого типу, які виникали через кілька годин або навіть днів після інфузії.

+++ Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (тремтіння) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

++++ Спостерігалися реакції у місці ін’єкції, в тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль і запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й до некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Розлади з боку крові та лімфатичної системи.

Таблиця 7

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4
Анемія	82,2	3	< 1	75,6	0,7	0,1
Нейтропенія	71,4	28	14	78,9	28,8	12,3
Тромбоцитопенія	71,6	4	< 1	77,4	1,5	0,2
Фебрильна нейтропенія	5	3,6	1,4	0,7	0,7	0

Рідко (>1/10000, <1/1000): дисеміноване внутрішньосудинне зсідання крові (ДВЗ-синдром), в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): гемолітичний уремічний синдром, аутоімунна панцитопенія, панцитопенія, вторинний лейкоз.

Інфекційні та паразитарні захворювання.

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Таблиця 8

Оксаліплатин у комбінації з

5-ФУ/ФК 85 мг/м²кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Всі ступені тяжкості

Ад’ювантна терапія

Всі ступені тяжкості

Сепсис (у тому числі нейтропенічний)

1,5

1,7

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): септичний шок, у тому числі з летальним наслідком.

Розлади з боку імунної системи.

Таблиця 9

Оксаліплатин у комбінації з

5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Ад’ювантна терапія

Всі ступені тяжкості

Ступінь 3

Ступінь 4

Всі ступені тяжкості

Ступінь 3

Ступінь 4

Алергічні реакції/алергії

9,1

1

< 1

10,3

2,3

0,6

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): реакції підвищеної чутливості сповільненого типу.

Розлади з боку нервової системи. Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином проявляється у вигляді сенсорної периферичної нейропатії, для якої характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжується або не супроводжується судомами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95% пацієнтів, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. розділ «Особливості застосування»), необхідна корекція дози або навіть відміна лікування. Таке функціональне порушення, як складнощі з виконанням точних рухів, є можливим наслідком порушення сенсорних функцій. Ризик виникнення стійких симптомів для кумулятивної дози приблизно 850 мг/м²(тобто 10 курсів) становить приблизно 10%, для кумулятивної дози 1020 мг/м²(тобто 12 курсів) — приблизно 20%.

У більшості випадків спостерігається позитивна динаміка неврологічної симптоматики або повне зникнення симптомів на момент припинення лікування.

Через 6 місяців після припинення ад’ювантної терапії колоректального раку у 87% пацієнтів симптоми не спостерігалися або проявлялись у легкій формі. Через 3 роки і більше приблизно у 3% пацієнтів була виявлена або стійка локалізована парестезія помірного ступеня тяжкості (2,3%), або парестезія, яка може заважати функціональній активності (0,5%).

Повідомляли про гострі нейросенсорні порушення. Ці симптоми розпочинаються протягом кількох годин після введення препарату та часто виникають у результаті дії холоду. Вони характеризуються минущою парестезією, дизестезією та гіпостезією. Цей гострий синдром фаринголарингеальної дизестезії, частота прояву якого за оціночними даними становить від 1 до 2%, характеризується суб’єктивним відчуттям дисфагії або диспное/відчуття ядухи без жодних об’єктивних ознак респіраторного дистрес-синдрому (не супроводжується ціанозом або гіпоксією) або ларингоспазму, або бронхоспазму (без стридору або свистячого дихання).

Хоча у таких випадках призначалися антигістамінні препарати та бронходилататори, ці симптоми швидко минають, навіть при відсутності лікування. Подовження часу інфузії протягом наступних курсів сприяє зменшенню частоти проявів даного синдрому (див. розділ «Особливості застосування»).

Спостерігалися й інші симптоми: спазми щелеп, м’язовий спазм, мимовільні скорочення м’язів, міоклонуси, розлади координації рухів, порушення ходи, атаксія, порушення рівноваги, стиснення глотки або грудній клітці, пригніченість, дискомфорт та біль. Також одночасно або окремо можливе ураження краніальних нервів у вигляді птозу повік, диплопії, афонії, дисфонії, хрипів, що іноді називають паралічем голосових зв’язок, дизестезії язика або дизартрії, яку іноді називають афазією, невралгії трійчастого нерва, болю в обличчі або очах, зниження гостроти зору, розлади поля зору.

Інші неврологічні симптоми, такі як дизартрія, втрата глибоких сухожильних рефлексів та симптом Лермітта, спостерігалися під час лікування оксаліплатином. Також зафіксовано поодинокі випадки невриту зорового нерва.

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): судоми, ішемічні і геморагічні цереброваскулярні порушення.

Розлади з боку серця. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): подовження інтервалу QT, яке може призводити до виникнення шлуночкових аритмій, у тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Особливості застосування»), гострий коронарний синдром, включаючи інфаркт міокарда, коронарний артеріоспазм і стенокардія у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у поєднанні зі 5-ФУ або бевацизумабом.

Розлади з боку органів дихання, грудної клітки і середостіння. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): ларингоспазм; пневмонія і бронхопневмонія, в тому числі з летальним наслідком.

Гастроінтестинальні розлади.

Таблиця 10

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні	Лікування метастазів			Ад’ювантна терапія
Оксаліплатин у комбінації з 5-ФУ/ФК 85 мг/м² кожні 2 тижні	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4	Усі ступені	Ступінь 3	Ступінь 4
Нудота	69,9	8	< 1	73,7	4,8	0,3
Діарея	60,8	9	2	56,3	8,3	2,5
Блювання	49	6	1	47,2	5,3	0,5
Мукозит/стоматит	39,9	4	< 1	42,1	2,8	0,1

Показане лікування або профілактичний прийом потужних протиблювальних засобів.

Тяжка діарея/блювання можуть призвести до зневоднення, паралітичної непрохідності кишечнику, закупорки кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та ниркової недостатності, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину із 5-ФУ.

Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): ішемія кишечнику, в тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»), езофагіт.

Виразки та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть бути летальними (див. розділ «Особливості застосування»).

Гепатобіліарні розлади. Дуже рідко: синдром обструкції синусоїдів печінки, відомий також як венооклюзійний печінковий синдром, або патологічні відхилення, пов’язані з ним, які включають пеліоз печінки, вузлову регенеративну гіперплазію та перисинусоїдальний фіброз. Клінічними проявами можуть бути портальна гіпертензія та/або підвищення рівня трансаміназ.

Розлади з боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): рабдоміоліз, у тому числі з летальним наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Розлади з боку нирок та сечовидільної системи. Дуже рідко: гострий тубулярний некроз, гострий інтерстиційний нефрит і гостра ниркова недостатність.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини. Побічні реакції, які спостерігалися у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): лейкоцитокластичний васкуліт.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: http://aisf.dec.gov.ua.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати флакон у оригінальній упаковці для захисту від світла. Не заморожувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Після розведення у 5% розчині глюкози хімічна та фізична стабільність готового розчину зберігається протягом 48 годин, при температурі від 2 до 8 °С та 24 години при температурі +25 °С.

З мікробіологічної точки зору препарат слід застосовувати негайно. Якщо його не використано негайно, час та умови зберігання перед застосуванням є відповідальністю користувача і зазвичай не мають перевищувати 24 години при температурі 2–8 °C, якщо тільки розведення не було проведене у місці з контрольованими та валідованими асептичними умовами.

Несумісність.

Ніколи не змішувати розведений препарат з іншими лікарськими засобами в одному флаконі або системі для інфузій, не вказаними в інструкції для медичного застосування.

Не застосовувати одночасно з лужними лікарськими засобами або середовищами (особливо з 5-фторурацилом, лужними розчинами, трометамолом та лікарськими засобами, що містять фолінову кислоту та трометамол як допоміжні речовини).

Лужні розчини та препарати негативно впливають на стабільність оксаліплатину.

Не розводити сольовими розчинами, що містять хлориди (включаючи хлориди Са, К та Na).

Не змішувати з іншими лікарськими засобами в одному і тому ж флаконі для інфузії або системі для внутрішньовенного вливання.

Не використовувати ін’єкційні засоби, що містять алюміній.

Упаковка

По 10 мл, 20 мл, 40 мл у флаконі, по 1 флакону в пачці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

АККОРД ХЕЛСКЕА ЛІМІТЕД/ACCORD HEALTHCARE LIMITED. Або Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Імпортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

ПЕРШИЙ ПОВЕРХ, СЕЙДЖ ХАУС, 319 ПІННЕР РОУД, ХЕРРОУ, HA1 4HF, Велика Британія/GROUND FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, United Kingdom.

Або

вул. Лутомєрска 50, Паб'яніце, 95–200, Польща/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95–200, Poland.

Заявник

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о./Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Звернення з питань неналежної якості лікарського засобу; питань, що стосуються безпеки застосування та неналежного застосування лікарського засобу чи рекламації приймаються цілодобово (24/7) за телефоном: +380993100335 чи електронною поштою за адресою: PVUkraine@accord-healthcare.com.

Місцезнаходження заявника

вулиця Тасмова, будинок 7, Варшава, 02–677, Польща/7 Tasmowa St., Warsaw, 02–677, Poland.