Триамло (Triamlo) (560323) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Раміприл - 10 мг

Амлодипін - 10 мг

Фармакодинаміка.
Раміприл.
Механізм дії. Раміприлат, активний метаболіт проліків раміприлу, інгібує фермент дипептидилкарбоксипептидазу I (синоніми: АПФ; кініназа II). У плазмі крові та тканинах цей фермент каталізує перетворення ангіотензину I на активну судинозвужувальну речовину (вазоконстриктор) ангіотензин II, а також розщеплення активного вазодилататора брадикініну. Зменшення утворення ангіотензину II та інгібування розщеплення брадикініну призводить до розширення кровоносних судин.
Оскільки ангіотензин II також стимулює вивільнення альдостерону, внаслідок дії раміприлату секреція альдостерону зменшується. Середня відповідь на монотерапію інгібітором АПФ (ангіотензинперетворюючого ферменту) у пацієнтів з АГ негроїдної раси афро-карибського походження (зазвичай у цій популяції пацієнтів з АГ має місце низька концентрація реніну) була нижчою порівняно з представниками інших рас.
Фармакодинамічні ефекти. Антигіпертензивні властивості. Застосування раміприлу спричинює виражене зниження периферичного артеріального опору. Загалом нирковий плазмоток і швидкість клубочкової фільтрації істотно не змінюються. Застосування раміприлу у пацієнтів з АГ призводить до зниження АТ в положенні лежачи і стоячи, без компенсаторного зростання ЧСС. У більшості пацієнтів антигіпертензивний ефект після перорального прийому однократної дози препарату проявляється через 1−2 год. Максимальний ефект після прийому однократної дози препарату, як правило, досягається через 3−6 год. Антигіпертензивний ефект однократної дози препарату зазвичай триває 24 год.
Максимальний антигіпертензивний ефект при тривалому лікуванні раміприлом загалом спостерігається через 3−4 тижні. Показано, що при довготривалій терапії він зберігається впродовж 2 років. У відповідь на різке припинення прийому раміприлу не відбувається швидкого і надмірного («рикошетного») підвищення артеріального тиску.
Амлодипін.
Механізм дії. Амлодипін — інгібітор потоку іонів кальцію дигідропіридинової групи (блокатор повільних каналів, чи антагоніст іонів кальцію), який сповільнює трансмембранний потік іонів кальцію в гладенькій мускулатурі серця та судин.
Механізм антигіпертензивної дії амлодипіну зумовлений прямим розслаблюючим ефектом на гладенькі м’язи судин. Точний механізм дії амлодипіну при стенокардії повністю не встановлений, але відомо, що амлодипін зменшує загальну ішемію міокарда двома наступними шляхами:
1) Амлодипін розширює периферійні артеріоли і, таким чином, зменшує загальний периферійний опір (післянавантаження), який долає серце при роботі. Оскільки ЧСС залишається постійною, таке зменшення навантаження на серце спричинює зменшення споживання енергії міокардом і його потребу в кисні.
2) Механізм дії амлодипіну, ймовірно, включає також розширення основних коронарних артерій та коронарних артеріол як у здорових, так і в ішемічних ділянках. Така дилатація збільшує доставку кисню в міокард у пацієнтів зі спазмом коронарних артерій (варіантна стенокардія чи стенокардія Принцметала).
У пацієнтів з АГ прийом дози препарату 1 раз на добу забезпечує клінічно значуще зниження АТ як в положенні лежачи, так і стоячи впродовж 24 год. Через повільний початок дії прийом амлодипіну не спричинює різкого зниження АТ.
Амлодипін не зумовлює будь–які побічні метаболічні ефекти чи зміни концентрації ліпідів у плазмі крові та придатний для застосування у пацієнтів з БА, цукровим діабетом та подагрою.
Фармакокінетика.
Раміприл.
Абсорбція. Після перорального застосування раміприл швидко всмоктується в ШКТ: C_max раміприлу в плазмі крові досягається впродовж 1 год. Як видно з показника виведення з сечею, ступінь абсорбції препарату становить щонайменше 56% та значуще не залежить від наявності їжі в ШКТ. Біодоступність активного метаболіту раміприлату після перорального прийому раміприлу в дозі 2,5 та 5 мг становить 45%. C_max в плазмі крові раміприлату, єдиного активного метаболіту раміприлу, досягається через 2−4 год після прийому раміприлу. Рівноважна концентрація раміприлату в плазмі крові після застосування раміприлу в звичайному дозуванні 1 раз на добу досягається приблизно на четвертий день лікування.
Розподіл. Зв’язування раміприлу з білками сироватки крові становить приблизно 73%, а раміприлату — приблизно 56%.
Метаболізм. Раміприл майже повністю метаболізується до раміприлату та дикетопіперазинового ефіру, дикетопіперазинової кислоти, а також до глюкуронідів раміприлу та раміприлату.
Виведення. Виводяться метаболіти переважно нирками. Концентрація раміприлату в плазмі крові знижується поліфазно. Через інтенсивне насичуване зв’язування з АПФ та повільну дисоціацію з ферментом раміприлату притаманне подовження фази кінцевого виведення при дуже низьких концентраціях в плазмі. Після багатократного прийому раміприлу один раз на добу ефективний Т_½ раміприлату становить 13−17 год при застосуванні препарату в дозі 5−10 мг та є довшим при застосуванні нижчих доз — 1,25−2,5 мг. Така відмінність зумовлена насичуваною здатністю ферменту зв’язувати раміприлат. Після однократного перорального прийому дози раміприл та його метаболіти не визначаються в грудному молоці. Однак ефект багатократних доз препарату невідомий.
Пацієнти з порушенням функції нирок (розділ ЗАСТОСУВАННЯ). Виведення раміприлату нирками є зниженим у пацієнтів з порушенням функції нирок, а нирковий кліренс раміприлату є пропорційним кліренсу креатиніну. Внаслідок цього підвищується концентрація раміприлату в плазмі крові, що знижується значно повільніше, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок.
Пацієнти з порушенням функції печінки (розділ ЗАСТОСУВАННЯ). У пацієнтів з порушенням функції печінки метаболізм раміприлу до раміприлату є сповільненим через знижену активність печінкових естераз, а концентрація раміприлу в плазмі крові у таких пацієнтів є підвищеною. Проте максимальна концентрація раміприлату в таких пацієнтів не відрізняється від такої у пацієнтів з нормальною функцією печінки.
Лактація. Після однократного перорального прийому раміприлу в дозі 10 мг в грудному молоці він не визначається. Однак ефект багатократних доз препарату невідомий.
Педіатрична популяція. Фармакокінетичний профіль раміприлу вивчався у 30 пацієнтів педіатричної популяції з АГ віком від 2 до 16 років та з масою тіла ≥10 кг. Після прийому раміприлу в дозуванні від 0,05 до 0,2 мг/кг він швидко та в значній мірі метаболізувався до раміприлату. C_max раміприлату в плазмі крові досягалась впродовж 2−3 год.
Кліренс раміприлату в значній мірі корелював з логарифмами значень маси тіла (p <0,01), а також з дозами (p <0,001). Кліренс та об’єм розподілу зростав зі збільшенням віку дітей у кожній з груп дозування. Після прийому дози 0,05 мг/кг у дітей рівні експозиції були порівнянними з такими у дорослих, які отримували раміприл в дозі 5 мг. Після прийому дози 0,2 мг/кг у дітей рівні експозиції були вищими, ніж у дорослих, що отримували максимальну рекомендовану дозу 10 мг на добу.
Амлодипін.
Абсорбція, розподіл, зв’язування з білками плазми крові. Після перорального застосування в терапевтичних дозах амлодипін добре всмоктується, досягаючи C_max в крові через 6−12 год після прийому. Розраховано, що абсолютна біодоступність становить від 64% до 80%. Об’єм розподілу становить приблизно 21 л/кг. Дослідження в умовах in vitro показали, що приблизно 97,5% циркулюючого амлодипіну зв’язується з білками плазми крові.
На біодоступність амлодипіну не впливає прийом їжі.
Біотрансформація/виведення. Кінцевий Т_½ з плазми крові становить приблизно 35−50 год та є сталим при застосуванні препарату 1 раз на добу. Амлодипін в значній мірі метаболізується в печінці до неактивних метаболітів та виводиться з сечею у вигляді незміненої сполуки (10%) та метаболітів (60%).
Застосування при порушенні функції печінки. Стосовно застосування амлодипіну пацієнтам з порушенням функції печінки є дуже обмежені клінічні дані. У пацієнтів з печінковою недостатністю кліренс амлодипіну знижений, що зумовлює подовження Т_½ та збільшення AUC приблизно до 40−60%.
Застосування пацієнтам похилого віку. Час досягнення C_max амлодипіну в плазмі крові є подібним у пацієнтів похилого віку та у більш молодих пацієнтів. У пацієнтів похилого віку спостерігається тенденція до зниження кліренсу амлодипіну, що зумовлює збільшення AUC та Т_½. Збільшення AUC та Т_½ у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю відповідає очікуваним показникам для досліджуваних вікових груп пацієнтів.
Застосування у дітей. У популяційному дослідженні з вивченням фармакокінетики взяло участь 74 дитини з АГ віком від 1 до 17 років (34 пацієнти були віком від 6 до 12 років та 28 пацієнтів — віком від 13 до 17 років), які отримували амлодипін в дозі від 1,25 до 20 мг 1 або 2 рази на добу. У дітей віком від 6 до 12 років та у підлітків віком від 13 до 17 років звичайний кліренс при пероральному прийомі препарату (CL/F) становив 22,5 та 27,4 л/год відповідно у хлопців і 16,4 та 21,3 л/год відповідно у дівчат. Виявлена значна варіабельність в експозиції між окремими особами. Дані щодо дітей віком до 6 років обмежені.

Лікування АГ у дорослих пацієнтів, АТ яких належним чином контролюється раміприлом та амлодипіном при одночасному їх застосуванні у тій же дозі, що і в комбінації.

Дозування. Препарат Триамло не слід застосовувати як початкову терапію при артеріальній гіпертензії. Дозування кожного компонента препарату потрібно підібрати в індивідуальному порядку відповідно до особливостей пацієнта та контролю рівня артеріального тиску.
Якщо потрібно змінити дозування, спочатку підбирають окремо дози раміприлу та амлодипіну, а після визначення схеми дозування ці засоби можна замінити на препарат Триамло.
Рекомендована доза становить одну капсулу один раз на добу. Максимальна добова доза становить одну капсулу 10 мг/10 мг.
Особливі категорії пацієнтів.
Порушення функції нирок. Щоб визначити оптимальну початкову дозу та підтримувальну дозу для пацієнтів з порушенням функції нирок, потрібно провести індивідуальне титрування дози кожного компонента окремо (амлодипіну та раміприлу).
Раміприл в незначній мірі виводиться при гемодіалізі − цей лікарський засіб слід приймати через кілька годин після проведення гемодіалізу.
Амлодипін не виводиться при гемодіалізі. Амлодипін потрібно застосовувати з особливою обережністю пацієнтам, яким проводиться гемодіаліз.
При застосуванні препарату Триамло потрібно здійснювати моніторинг функції нирок та рівня калію в сироватці крові. У разі погіршення функції нирок застосування препарату Триамло потрібно припинити та замінити його на окремі компоненти з належним коригуванням доз.
Порушення функції печінки. Максимальна добова доза становить 2,5 мг раміприлу, тому у даній лікарській формі препарат не застосовують.
Пацієнти літнього віку. У пацієнтів похилого віку рекомендується розпочинати лікування з нижчої дози, а збільшення дози потрібно здійснювати з обережністю.
Спосіб застосування. Оскільки прийом їжі не впливає на всмоктування раміприлу та амлодипіну, препарат Триамло можна приймати незалежно від прийому їжі. Препарат Триамло рекомендується приймати в один і той же час доби.
Діти. Безпечність та ефективність препарату Триамло у дітей не визначались (дивись розділ ПРОТИПОКАЗАННЯ). Доступні на сьогоднішній день дані представлені в розділах ПОБІЧНА ДІЯ, Фармакодинаміка та Фармакокінетика, але жодних рекомендацій щодо дозування дати не можна.

- Гіперчутливість до раміприлу, амлодипіну, інших інгібіторів АПФ, похідних дигідропіридину або до будь-якої з допоміжних речовин.
- Одночасне застосування препарату Триамло з препаратами, що містять аліскірен, протипоказане пацієнтам з цукровим діабетом або порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <60 мл/хв/1,73 м²) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та Фармакодинаміка).
- Наявність в анамнезі ангіоневротичного набряку (спадковий, ідіопатичний або випадок виникнення ангіоневротичного набряку внаслідок прийому інгібіторів АПФ або антагоністів рецепторів до ангіотензину ІІ).
- Методи екстракорпоральної терапії, в результаті яких відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
- Значущий двобічний стеноз ниркових артерій або стеноз ниркової артерії єдиної функціонуючої нирки.
- Вагітність або планування вагітності (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Застосування у період вагітності або годування груддю).
- Годування груддю.
- Гіпотензивні або гемодинамічно нестабільні стани.
- Тяжка артеріальна гіпотензія.
- Шок (в тому числі кардіогенний шок).
- Обструкція вихідного тракту лівого шлуночка (наприклад, аортальний стеноз тяжкого ступеня).
- Гемодинамічно нестабільна серцева недостатність після гострого інфаркту міокарда.
- Дитячий вік.

Профіль безпеки раміприлу включає постійний сухий кашель та реакції внаслідок артеріальної гіпотензії. Серйозні побічні реакції включають інсульт, інфаркт міокарда, ангіоневротичний набряк, гіперкаліємію, порушення функції нирок чи печінки, панкреатит, тяжкі шкірні реакції та нейтропенію/агранулоцитоз.
Найбільш часто під час лікування амлодипіном повідомлялось про такі побічні реакції, як сонливість, запаморочення, головний біль, посилене серцебиття, гіперемія, біль у животі, нудота, припухлість у ділянці гомілковостопних суглобів, набряки та підвищена втомлюваність.
Частота виникнення побічних реакцій класифікується таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити за доступними даними).
Під час лікування раміприлом та амлодипіном окремо повідомлялося про вказані нижче побічні реакції.

*Найбільш часто з холестазом.

Рекомендується застосовувати з обережністю пацієнтам, які одночасно приймають сечогінні засоби, оскільки в таких пацієнтів може спостерігатись надмірна втрата рідини та/або солей. При цьому потрібен моніторинг функції нирок та рівня калію сироватки крові.
Раміприл.
Подвійна блокада РААС. Існують доказові дані на користь того, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену підвищує ризик артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та погіршення функції нирок (в тому числі розвитку гострої ниркової недостатності). У зв’язку з цим подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену не рекомендується (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ та Фармакодинаміка).
Якщо терапія у вигляді такої подвійної блокади розцінюється як абсолютно необхідна, її слід застосовувати лише під наглядом спеціаліста та за умови частого контролю функції нирок, вмісту електролітів та рівня артеріального тиску.
Інгібітори АПФ і антагоністи рецепторів ангіотензину II не можна одночасно застосовувати пацієнтам з діабетичною нефропатією.
Особливі категорії пацієнтів.
Вагітність. Лікування інгібіторами АПФ під час вагітності протипоказано. При діагностуванні вагітності слід негайно припинити прийом інгібіторів АПФ і за необхідності розпочати лікування альтернативними лікарськими засобами (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та Застосування у період вагітності або годування груддю).
Пацієнти з високим ризиком розвитку артеріальної гіпотензії.
Пацієнти з вираженою активацією РААС. Пацієнти з вираженою активацією РААС знаходяться в групі ризику раптового вираженого падіння АТ та зниження функції нирок внаслідок інгібування АПФ, особливо у випадку, коли інгібітор АПФ окремо або одночасно з діуретиком застосовується вперше або при першому підвищенні дози.
Значна активація РААС може мати місце, а медичний нагляд, в тому числі моніторинг артеріального тиску, є необхідним, наприклад, у таких випадках:
- тяжка АГ;
- декомпенсована застійна серцева недостатність;
- гемодинамічно значуще перед- чи післянавантаження лівого шлуночка (наприклад, аортальний або мітральний стеноз);
- однобічний стеноз ниркової артерії при функціонуючій другій нирці;
- цироз печінки та/або асцит;
- проведення великого хірургічного втручання або анестезії за допомогою препаратів, що індукують артеріальну гіпотензію.
Загалом перед початком лікування рекомендується відкоригувати дегідратацію, гіповолемію чи дефіцит електролітів (проте у пацієнтів із серцевою недостатністю така корекція повинна проводитись з обережністю, зважаючи на ризик перевантаження об’ємом).
- Транзиторна чи персистуюча серцева недостатність після інфаркту міокарда.
- Пацієнти з ризиком ішемії міокарда чи головного мозку у випадку гострої артеріальної гіпотензії.
У початковій фазі лікування потребується спеціальне медичне спостереження.
Пацієнти похилого віку. Див. ЗАСТОСУВАННЯ.
Хірургічне втручання. Рекомендується по можливості припинити лікування інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту, такими як раміприл, за одну добу перед хірургічним втручанням.
Моніторинг функції нирок. Перед початком та впродовж лікування потрібно проводити оцінку функції нирок та корекцію дозування, особливо в перші тижні лікування. Особливо ретельний моніторинг потрібно здійснювати у пацієнтів з порушенням функції нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ). Існує ризик порушення функції нирок, особливо у пацієнтів із застійною серцевою недостатністю або після трансплантації нирки.
Ангіоневротичний набряк. Були повідомлення про появу ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи раміприл (див. ПОБІЧНА ДІЯ). У разі появи ангіоневротичного набряку прийом раміприлу потрібно припинити.
Негайно повинна бути розпочата невідкладна терапія. Пацієнт повинен знаходитись під спостереженням протягом щонайменше 12−24 год та може бути виписаний після повного зникнення симптомів.
Були повідомлення про появу інтестинального ангіоневротичного набряку у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, включаючи раміприл (див. ПОБІЧНА ДІЯ). У таких пацієнтів відзначався біль у животі (з нудотою чи блюванням або без них).
Анафілактичні реакції під час десенсибілізації. Внаслідок інгібування АПФ зростає ймовірність виникнення і тяжкість анафілактичних і анафілактоїдних реакцій на отруту комах та інші алергени. Перед проведенням десенсибілізації слід розглянути можливість тимчасового припинення прийому раміприлу.
Гіперкаліємія. У деяких пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ, в тому числі раміприл, спостерігалась гіперкаліємія. Ризик розвитку гіперкаліємії мають пацієнти з нирковою недостатністю, пацієнти віком понад 70 років, пацієнти з неконтрольованим цукровим діабетом, пацієнти, які приймають солі калію, калійзберігаючі діуретики та інші діючі речовини, що підвищують рівень калію в плазмі крові, пацієнти з такими станами, як дегідратація, гостра серцева декомпенсація, метаболічний ацидоз. У випадку якщо застосування зазначених вище засобів вважається доцільним, рекомендується моніторинг калію сироватки крові (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Нейтропенія/агранулоцитоз. Нейтропенія/агранулоцитоз, а також тромбоцитопенія та анемія спостерігались рідко, також повідомлялось про пригнічення функції кісткового мозку. Рекомендується моніторинг кількості лейкоцитів для виявлення можливої лейкопенії. Більш частий моніторинг рекомендується проводитив початковій фазі лікування і у пацієнтів з порушенням функції нирок, із супутнім системним захворюванням сполучної тканини (наприклад, червоним вовчаком чи склеродермією) та у всіх пацієнтів, які приймають інші лікарські засоби, що можуть спричинити зміни в загальному аналізі крові (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ і ПОБІЧНА ДІЯ).
Етнічна приналежність. Інгібітори АПФ з більшою частотою спричинюють появу ангіоневротичного набряку у темношкірих пацієнтів, ніж у представників інших рас. Як і інші інгібітори АПФ, раміприл може бути менш ефективним для зниження артеріального тиску у представників негроїдної раси, ніж у представників інших рас; можливо, це обумовлено тим, що в популяції темношкірих пацієнтів з АГ спостерігається більша поширеність низьких рівнів реніну в крові.
Кашель. При застосуванні інгібіторів АПФ були повідомлення про появу кашлю. Характерною особливістю є те, що кашель є непродуктивним, постійним та зникає після припинення застосування препарату. Кашель, індукований прийомом інгібітора АПФ, слід розглядати при диференційній діагностиці при кашлі.
Амлодипін.
Безпечність та ефективність амлодипіну при гіпертензивному кризі не оцінювалися.
Особливі категорії пацієнтів.
Пацієнти з серцевою недостатністю. Пацієнтам із серцевою недостатністю препарат слід застосовувати з обережністю. У довготривалому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому брали участь пацієнти з тяжкою серцевою недостатністю (III та IV класи за класифікацією NYHA), зареєстрована частота розвитку набряку легень в групі прийому амлодипіну була вищою, ніж в групі плацебо (див. Фармакодинаміка). Блокатори кальцієвих каналів, в тому числі амлодипін, слід застосовувати з обережністю пацієнтам із застійною серцевою недостатністю, оскільки ці препарати можуть збільшувати в майбутньому ризик серцево–судинних подій та смертність.
Пацієнти з порушенням функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки Т_½ амлодипіну є подовженим, а значення AUC є вищими; рекомендацій стосовно дозування немає. У зв’язку з цим застосування амлодипіну потрібно починати з нижньої межі діапазону дозування, а розпочинати лікування та підвищувати дозу препарату слід з обережністю. Пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки можуть бути необхідними повільне титрування дози та ретельний моніторинг.
Пацієнти похилого віку. Для пацієнтів похилого віку збільшувати дозу препарату потрібно з обережністю (див. ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакокінетика).
Застосування у період вагітності або годування груддю.
Застосування препарату Триамло протипоказано під час вагітності та годування груддю.
При діагностуванні вагітності слід негайно припинити прийом інгібіторів АПФ і за необхідності розпочати лікування альтернативними лікарськими засобами.
Фертильність. Були повідомлення про оборотні біохімічні зміни в головках сперматозоїдів у деяких пацієнтів, які приймали блокатори кальцієвих каналів. Достатніх клінічних даних стосовно потенційного впливу амлодипіну на фертильність немає. В одному дослідженні на тваринах були виявлені побічні ефекти щодо фертильності у самців.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Препарат Триамло може мати незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Деякі побічні ефекти (наприклад, симптоми, які виникають при зниженні АТ, такі як запаморочення, головний біль, підвищена втомлюваність) можуть порушувати здатність пацієнта до концентрації уваги і знижувати швидкість його реакції, що є ризикованим у тих ситуаціях, коли ці якості мають особливе значення (наприклад, при керуванні транспортними засобами або роботі з механізмами).
Такі явища частіше спостерігаються на початку лікування або при переведенні пацієнта на цей препарат з інших лікарських засобів. Рекомендується бути обережним, особливо на початку лікування.

Раміприл.
Протипоказані комбінації. Методи екстракорпоральної терапії, в результаті яких відбувається контакт крові з негативно зарядженими поверхнями, такі як гемодіаліз або гемофільтрація із застосуванням певних мембран з високою інтенсивністю потоку (наприклад, мембрани з поліакрилонітрилу) і аферез ліпопротеїнів низької щільності з використанням декстрану сульфату − через підвищений ризик виникнення тяжких анафілактоїдних реакцій (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). У випадку якщо таке лікування є необхідним, потрібно розглянути можливість використання гемодіалізної мембрани іншого типу або застосування антигіпертензивного препарату іншого класу.
Запобіжні заходи при застосуванні.
Подвійна блокада ренін–ангіотензин–альдостеронової системи (РААС). Дані клінічних досліджень продемонстрували, що подвійна блокада РААС шляхом комбінованого застосування інгібіторів АПФ, антагоністів рецепторів ангіотензину II або аліскірену асоціюється з підвищеною частотою виникнення таких небажаних явищ, як артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія та погіршення функції нирок (в тому числі розвиток гострої ниркової недостатності), у порівнянні із застосуванням лише одного засобу, що впливає на РААС (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ, ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакодинаміка).
Солі калію, гепарин, калійзберігаючі діуретики та інші діючі речовини, що підвищують рівень калію в плазмі крові (включаючи антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ, триметоприм, такролімус, циклоспорин). Може виникнути гіперкаліємія, у зв’язку з чим необхідний ретельний моніторинг рівня калію в сироватці крові.
Антигіпертензивні засоби (наприклад, діуретики) та інші речовини, що можуть знижувати артеріальний тиск (наприклад, нітрати, трициклічні антидепресанти, анестетики, значна кількість алкоголю, баклофен, алфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин). Можливе потенціювання дії з ризиком розвитку артеріальної гіпотензії (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Вазопресорні симпатоміметики та інші речовини (наприклад, ізопротеренол, добутамін, допамін, адреналін), що можуть зменшувати антигіпертензивний ефект раміприлу. Рекомендується моніторинг АТ.
Алопуринол, імуносупресори, кортикостероїди, прокаїнамід, цитостатики та інші речовини, що можуть змінити показники загального аналізу крові. Підвищена ймовірність реакцій з боку крові (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Солі літію. Інгібітори АПФ можуть знижувати виведення літію, у зв’язку з чим може зростати його токсичність. Потрібно здійснювати моніторинг рівня літію.
Протидіабетичні засоби, з інсуліном включно. Можуть виникати гіпоглікемічні реакції. Рекомендується моніторинг рівня глюкози крові.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП) та ацетилсаліцилова кислота. Можливе зменшення антигіпертензивного ефекту раміприлу. Крім цього, одночасне застосування інгібіторів АПФ та НПЗП збільшує ризик погіршення функції нирок та підвищення рівня калію в крові.
Амлодипін.
Вплив інших лікарських засобів на амлодипін.
Інгібітори CYP3A4. Одночасне застосування амлодипіну з потужними чи помірними інгібіторами CYP3A4 (інгібітори протеаз, азольні протигрибкові засоби, макроліди, такі як еритроміцин чи кларитроміцин, верапаміл чи дилтіазем) можуть спричинити значуще збільшення експозиції амлодипіну. Такі фармакокінетичні зміни можуть бути більш вираженими у пацієнтів похилого віку. У зв’язку з цим може потребуватися клінічний моніторинг та коригування дози.
Індуктори CYP3A4. Наразі відсутні дані щодо впливу індукторів CYP3A4 на амлодипін. Одночасне застосування індукторів CYP3A4 (таких як рифампіцин, звіробій) може зумовити зниження концентрації амлодипіну в плазмі крові. Амлодипін разом із індукторами CYP3A4 слід застосовувати з обережністю.
Прийом амлодипіну з грейпфрутом або грейпфрутовим соком не рекомендується, оскільки у деяких пацієнтів може збільшуватись біодоступність препарату, що спричинює посилення антигіпертензивного ефекту.
Дантролен (інфузійний розчин). Після застосування верапамілу та внутрішньовенного введення дантролену в тварин спостерігалась летальна фібриляція шлуночків та серцево-судинний колапс в поєднанні з гіперкаліємією. Через ризик гіперкаліємії рекомендується уникати одночасного застосування блокаторів кальцієвих каналів, таких як амлодипін, пацієнтам, схильним до злоякісної гіпертермії, та при лікуванні злоякісної гіпертермії.
Вплив амлодипіну на інші лікарські засоби. Гіпотензивний ефект амлодипіну потенціює гіпотензивні ефекти інших лікарських засобів з антигіпертензивними властивостями.
У клінічних дослідженнях з вивчення лікарської взаємодії препарату амлодипін не змінював фармакокінетику аторвастатину, дигоксину, варфарину чи циклоспорину.
Симвастатин. Одночасне багатократне застосування амлодипіну в дозі 10 мг та симвастатину в дозі 80 мг спричинювало зростання експозиції симвастатину на 77% у порівнянні із застосуванням симвастатину окремо. У пацієнтів, які приймають амлодипін, доза симвастатину повинна бути обмежена до 20 мг на добу.

Передозування раміприлом. Симптоми, пов’язані з передозуванням інгібіторами АПФ, можуть включати надмірне розширення периферичних судин (з вираженою артеріальною гіпотензією, шоком), брадикардію, порушення балансу електролітів і ниркову недостатність. Пацієнт повинен знаходитись під ретельним наглядом, а лікування повинне бути симптоматичним та підтримувальним. Рекомендовані заходи включають первинну дезінтоксикацію (промивання шлунка, застосування адсорбівних засобів) та заходи, спрямовані на відновлення стабільності гемодинаміки, включаючи застосування α₁-адренергічних агоністів чи ангіотензину ІІ (ангіотензинаміду). Раміприлат, активний метаболіт раміприлу, погано виводиться із загального кровообігу за допомогою гемодіалізу.
Передозування амлодипіном. Досвід навмисного передозування препарату у людей обмежений.
Симптоми. Доступні дані свідчать про те, що значне передозування може спричинити надмірну периферичну вазодилатацію та рефлекторну тахікардію. Повідомлялося про випадки вираженої та, ймовірно, пролонгованої системної артеріальної гіпотензії аж до шоку або з розвитком шоку з летальним наслідком.
Лікування. Клінічно значуща артеріальна гіпотензія, спричинена передозуванням амлодипіну, потребує активної підтримки діяльності серцево-судинної системи, в тому числі частого моніторингу серцевої та дихальної функцій, особливої уваги до об’єму циркулюючої рідини та діурезу. Пацієнт повинен перебувати у положенні лежачи з припіднятими нижніми кінцівками. Призначення вазоконстриктора може бути корисним для відновлення судинного тонусу та належного артеріального тиску, за умови відсутності протипоказань до його застосування. Може бути корисним внутрішньовенне введення кальцію глюконату для усунення ефектів блокади кальцієвих каналів.
У деяких випадках може бути корисним промивання шлунка. Було показано, що у здорових добровольців використання активованого вугілля протягом 2 год після прийому 10 мг амлодипіну зменшувало швидкість абсорбції амлодипіну. Оскільки амлодипін у значній мірі зв’язується з білками плазми крові, малоймовірно, щоб гемодіаліз був корисним.

Зберігати при температурі не вище 30 °С в оригінальній упаковці для захисту від світла.