Аккотім капсули тверді 100 мг саше, №5 Лікарський препарат
- Інструкція
- Про препарат
- Аналоги
Аккотім інструкція із застосування
- Склад
- Лікарська форма
- Фармакотерапевтична група
- Фармакологічні властивості
- Показання
- Протипоказання
- Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
- Особливості застосування
- Діти
- Застосування у період вагітності або годування груддю
- Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
- Спосіб застосування та дози
- Передозування
- Побічні реакції
- Термін придатності
- Умови зберігання
- Упаковка
- Категорія відпуску
- Виробник
- Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності
Склад
діюча речовина: темозоломід;
1 капсула містить 20 мг, 100 мг, 140 мг, 180 мг або 250 мг темозоломіду;
допоміжні речовини: лактоза безводна, кремнію діоксид колоїдний безводний, натрію крохмальгліколят (тип А), кислота винна, кислота стеаринова;
оболонка капсули по 20 мг: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (E 172);
оболонка капсули по 100 мг: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171), заліза оксид червоний (E 172);
оболонка капсули по 140 мг: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171), FD&C Blue 2 (Е 132);
оболонка капсули по 180 мг: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171), заліза оксид жовтий (E 172), заліза оксид червоний (E 172);
оболонка капсули по 250 мг: желатин, вода очищена, титану діоксид (E 171);
склад чорного чорнила для нанесення надпису на кришці та корпусі капсули: шелак, дегідратований спирт, спирт ізопропіловий, спирт бутиловий, пропіленгліколь, аміаку розчин концентрований, заліза оксид чорний (Е 172), калію гідроксид, вода очищена.
Лікарська форма
Капсули.
Основні фізико-хімічні властивості:
капсули по 20 мг: тверді желатинові капсули розміру «5» з написом «TMZ» на кришечці жовтого кольору і «20» на корпусі білого кольору, що містять порошок від білого до світло-рожевого кольору;
капсули по 100 мг: тверді желатинові капсули розміру «3» з написом «TMZ» на кришечці рожевого кольору і «100» на корпусі білого кольору, що містять порошок від білого до світло-рожевого кольору;
капсули по 140 мг: тверді желатинові капсули розміру «1» з написом «TMZ» на прозорій кришечці блакитного кольору і «140» на корпусі білого кольору, що містять порошок від білого до світло-рожевого кольору;
капсули по 180 мг: тверді желатинові капсули розміру «1» з написом «TMZ» на кришечці темно-червоного кольору і «180» на корпусі білого кольору, що містять порошок від білого до світло-рожевого кольору;
капсули по 250 мг: тверді желатинові капсули розміру «0» з написом «TMZ» на кришечці білого кольору і «250» на корпусі білого кольору, що містять порошок від білого до світло-рожевого кольору.
Фармакотерапевтична група
Антинеопластичні засоби. Алкілуючі сполуки. Код ATХ L01A X03.
Фармакологічні властивості
Фармакодинаміка.
Темозоломід — це триазен, який при фізіологічних значеннях рН піддається швидкому хімічному перетворенню на активний 3-метил-(триазен-1-іл)імідазол-4-карбоксаміду (МТІК). Вважається, що цитотоксичність МТІК зумовлена, в першу чергу, алкілуванням ДНК у положенні О6 і N7 гуаніну. Очевидно, цитотоксичні ураження, що виникають внаслідок цього, включають механізм аберантного відновлення метилового залишку.
Фармакокінетика.
Темозоломід спонтанно гідролізується при фізіологічних рівнях рН переважно до активних видів МТІК. МТІК спонтанно гідролізується до 5-аміно-імідазол-4-карбоксаміду (АІК), відомого проміжного продукту біосинтезу пурину і нуклеїнової кислоти, і до метилгідразину, який, імовірно, є активним алкілуючим видом. Відносно AUC темозоломіду, експозиція МТІК та АІК становить приблизно 2,4% і 23% відповідно. In vivo показник періоду напіввиведення (t1/2) МТІК був подібний до показника темозоломіду — 1,8 години.
Абсорбція. Після перорального застосування у дорослих пацієнтів темозоломід швидко всмоктується з досягненням максимальних концентрацій через 20 хвилин після прийому дози (середній час від 0,5 до 1,5 години). Після перорального прийому 14С-міченого темозоломіду середнє виведення 14С з калом упродовж 7 днів після прийому дози становило 0,8%, що свідчить про повне всмоктування.
Розподіл. Темозоломід демонструє слабке зв’язування з білками крові (від 10 до 20%), тому не очікується його взаємодії з речовинами, які високою мірою зв’язуються з білками крові.
Дослідження з використанням позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) у людей, а також доклінічні дані вказують на те, що темозоломід швидко проникає через гематоенцефалічний бар’єр і в спинномозкову рідину (СМР). В одного пацієнта було підтверджено присутність препарату в СМР; експозиція у СМР, виходячи з показника AUC темозоломіду, становила приблизно 30% експозиції у плазмі крові, що відповідає даним, отриманим у дослідженнях на тваринах.
Виведення. t1/2 темозоломіду з плазми крові становить приблизно 1,8 години. Основний шлях виведення 14С — нирки. Після перорального прийому приблизно 5–10% дози виводиться у незміненому вигляді з сечею упродовж 24 годин, а решта виводиться у вигляді темозоломідової кислоти, 5-аміноімідазол-4-карбоксаміду або неідентифікованих полярних метаболітів.
Концентрації у плазмі крові зростають залежно від дози. Кліренс препарату у плазмі крові, об’єм розподілу та t1/2 не залежать від дози.
Окремі групи пацієнтів. Аналіз фармакокінетики темозоломіду показав, що кліренс темозоломіду не залежить від віку, функції нирок або нікотинової залежності пацієнта. В окремому фармакокінетичному дослідженні плазмові фармакокінетичні профілі препарату у пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого або помірного ступеня були такими ж, як у пацієнтів з нормальною функцією печінки.
У дітей показник концентрації у плазмі крові (AUC) вищий, ніж у дорослих. Однак максимальна толерантна доза для дітей та дорослих є однаковою і становить 1000 мг/м2 за цикл лікування.
Показання
Лікування:
- дорослих пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою, у комбінації з радіотерапією та потім як монотерапія;
- дітей віком від 3 років і дорослих пацієнтів зі злоякісною гліомою у формі мультиформної гліобластоми або анапластичної астроцитоми при наявності рецидиву або прогресування захворювання після стандартної терапії.
Протипоказання
Темозоломід протипоказаний пацієнтам, які мають підвищену чутливість до компонентів препарату або дакарбазину; пацієнтам із тяжкою формою мієлосупресії.
Особливі заходи безпеки.
Капсули не слід відкривати. При пошкодженні капсули слід уникати контакту її вмісту зі шкірою або слизовими оболонками. При потраплянні препарату Аккотім на шкіру або слизові оболонки слід негайно та ретельно промити це місце водою з милом.
Пацієнтам слід тримати капсули у місці, недоступному для дітей, бажано в шафі з замком. Випадковий прийом може бути летальним для дитини.
Будь-який невикористаний препарат або відходи слід знищити відповідно до локальних вимог.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій
Дослідження взаємодій проводили лише з участю дорослих пацієнтів.
Застосування темозоломіду із ранітидином не призводило до зміни ступеня абсорбції темозоломіду або зміни експозиції його активного метаболіту — МТІК.
Застосування темозоломіду під час їжі призводило до зниження Cmax на 33% і зниження показника площі під кривою (AUC) на 9%. Оскільки не можна виключати, що зміна показника Cmax є клінічно значущою, не слід приймати препарат Аккотім під час їжі.
Сумісний прийом дексаметазону, прохлорперазину, фенітоїну, карбамазепіну, ондансетрону, антагоністів гістамінових Н2-рецепторів або фенобарбіталу не змінює кліренс темозоломіду. Сумісний прийом вальпроєвої кислоти спричиняв слабковиражене, але статистично значуще зниження кліренсу темозоломіду.
Досліджень з визначення впливу темозоломіду на метаболізм або виведення інших препаратів не проводили. Проте, оскільки темозоломід не метаболізується у печінці і демонструє слабке зв’язування з білками крові, його вплив на фармакокінетику інших лікарських засобів малоймовірний.
Застосування препарату Аккотім з іншими речовинами, які пригнічують кістковий мозок, може збільшити імовірність розвитку мієлосупресії.
Особливості застосування
Опортуністичні інфекції та реактивація інфекцій. Опортуністичні інфекції (такі як пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii) та реактивація таких інфекцій, як гепатит В та цитомегаловірус, спостерігалися під час лікування темозоломідом (див. розділ «Побічні реакції»).
Герпетичний менінгоенцефаліт. Повідомляли про постмаркетингові випадки герпетичного менінгоенцефаліту (включаючи летальні випадки) у пацієнтів, які отримували темозоломід у комбінації з радіотерапією, в тому числі у разі одночасного застосування зі стероїдами.
Пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii. Пацієнти, які отримували лікування темозоломідом у комбінації з радіотерапією за подовженою 42-денною схемою лікування, мали особливий ризик розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii. Тому слід проводити профілактику пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii, в усіх пацієнтів, які отримують одночасно темозоломід і променеву терапію за 42-денною схемою (максимально 49 днів), незалежно від кількості лімфоцитів. Якщо виникає лімфопенія, необхідно продовжувати профілактику, поки лімфопенія не досягне ступеня ≤ 1.
Частота розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii, може бути вищою, якщо темозоломід застосовувати при більш тривалій схемі лікування. Усіх пацієнтів, які отримують темозоломід, і особливо пацієнтів, які приймають стероїдні препарати, слід часто обстежувати щодо розвитку пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii, незалежно від схеми лікування. Повідомляли про летальні випадки з причини дихальної недостатності у пацієнтів, які застосовували темозоломід, зокрема у комбінації з дексаметазоном або іншими стероїдами.
Вірус гепатиту В. Повідомляли про реактивацію гепатиту при наявності вірусу гепатиту В, що в деяких випадках призводило до летального наслідку. Пацієнти з позитивними серологічними ознаками гепатиту В (в тому числі з активним захворюванням) повинні отримати консультацію експерта з захворювань печінки до початку лікування. Під час лікування пацієнтів потрібно обстежувати та відповідно до цього приймати рішення щодо терапії.
Гепатотоксичність. Повідомляли про ураження печінки, включаючи летальну печінкову недостатність, у пацієнтів, які отримували лікування темозоломідом. Перед початком лікування необхідно провести базові тести з оцінки функції печінки. При патології лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик лікування перед початком застосування темозоломіду, включаючи можливість летальної печінкової недостатності. Пацієнтам, які отримують 42-денний цикл лікування, необхідно повторно виконати функціональні тести печінки на середині циклу. У всіх пацієнтів слід перевіряти показники функції печінки після кожного циклу лікування. У пацієнтів з вираженими патологічними змінами функції печінки лікар повинен оцінити співвідношення користь/ризик щодо продовження лікування. Токсичний вплив на печінку може виникати через декілька тижнів (або пізніше) після останнього курсу лікування темозоломідом.
Злоякісні новоутворення. Дуже рідко повідомляли про випадки мієлодиспластичного синдрому та вторинних злоякісних пухлин, включаючи мієлоїдну лейкемію.
Антиеметична терапія. Нудота та блювання дуже часто асоціюються із застосуванням темозоломіду, тому антиеметичну терапію можна проводити перед або після застосування препарату.
Дорослі пацієнти з уперше діагностованою мультиформною гліобластомою. Профілактику блювання рекомендується проводити перед прийомом першої дози у фазі комбінованого лікування і суворо рекомендується проводити протягом фази монотерапії.
Пацієнти з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою. Антиеметична терапія може бути необхідною пацієнтам із тяжким блюванням (III або IV ступінь) у попередніх циклах лікування.
Лабораторні показники. У пацієнтів, які отримували темозоломід, може розвиватися мієлосупресія, включаючи тривалу панцитопенію, що може призводити до апластичної анемії, іноді — з летальним наслідком. Оцінка деяких випадків була ускладнена застосуванням супутніх препаратів для лікування апластичної анемії, серед яких були карбамазепін, фенітоїн і сульфаметоксазол/триметоприм.
Перед початком лікування препаратом Аккотім такі лабораторні показники повинні відповідати вимогам: абсолютна кількість нейтрофілів (АКН) ≥ 1,5 × 109/л, кількість тромбоцитів ≥ 100 × 109/л. Розгорнутий загальний аналіз крові слід зробити на 22-й день (через 21 день після прийому першої дози) або у межах 48 годин після цього дня та далі кожного тижня, поки АКН не стане більше 1,5 ×109/л, а кількість тромбоцитів не перевищить 100×109/л. Якщо АКН < 1,0 × 109/л або кількість тромбоцитів < 50 × 109/л під час будь-якого циклу, доза у наступному циклі має бути нижча на один рівень. Можливі рівні доз на добу: 100 мг/м2, 150 мг/м2 та 200 мг/м2. Найнижча рекомендована доза становить 100 мг/м2 на добу.
Діти
Пацієнти літнього віку. Пацієнти літнього віку (віком від 70 років) мають більш високий ризик розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії порівняно з пацієнтами молодшого віку. Тому слід з обережністю призначати Аккотім пацієнтам літнього віку.
Пацієнти чоловічої статі. Темозоломід може чинити генотоксичну дію. Чоловіки, які отримують лікування темозоломідом, не повинні планувати зачаття дитини під час лікування та протягом 6 місяців після застосування останньої дози препарату. Перед початком лікування слід проконсультуватися відносно кріоконсервації сперми, оскільки існує вірогідність розвитку необоротного безпліддя на тлі лікування темозоломідом.
Лактоза. Оскільки препарат Аккотім містить лактозу, препарат не слід приймати пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами галактозної непереносимості, дефіциту лактази Лаппа або глюкозо-галактозної мальабсорбції.
Препарат Аккотім призначати дітям віком від 3 років тільки для лікування рецидивуючої або прогресуючої злоякісної гліоми. Досвід застосування темозоломіду цій групі пацієнтів дуже малий. Безпека та ефективність застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлені. Даних немає.
Вивчалося пероральне застосування темозоломіду дітям (віком 3–18 років) з рецидивуючою гліомою стовбура мозку або рецидивуючою високодиференційованою астроцитомою при застосуванні за схемою: щоденно протягом 5 днів кожні 28 днів. Хоча даних мало, очікується, що переносимість препарату у дітей буде такою ж, як у дорослих. Безпека застосування темозоломіду дітям віком до 3 років не встановлена.
Постмаркетинговий досвід
Додаткові серйозні побічні реакції були ідентифіковані у процесі постмаркетингового застосування темозоломіду.
Перелік реакцій, про які повідомляли при застосуванні темозоломіду у післяреєстраційний період
Таблиця 6
Інфекції та інвазії* | |
Нечасто | Інфекція цитомегаловірусу, а також реактивація таких інфекцій як цитомегаловірус та гепатит В§, герпетичний менінгоенцефаліт§ |
З боку системи крові та лімфатичної системи | |
Дуже рідко | Тривала панцитопенія, апластична анемія§ |
Новоутворення злоякісні, доброякісні та неуточнені | |
Дуже рідко | Мієлодиспластичний синдром, вторинне злоякісне новоутворення, включаючи мієлоїдну лейкемію |
З боку ендокринної системи* | |
Нечасто | Нецукровий діабет |
З боку респіраторного тракту, органів грудної клітки та середостіння | |
Дуже рідко | Інтерстиціальний пневмоніт/пневмоніт, фіброз легень, респіраторна недостатність§ |
З боку гепатобіліарної системи* | |
Часто | Підвищення рівня ферментів печінки |
Нечасто | Гіпербілірубінемія, холестаз, гепатит, ураження печінки, печінкова недостатність§ |
З боку шкіри та підшкірної клітковини | |
Дуже рідко | Токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона |
Частота невідома | Реакція на препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS) |
§ Включаючи випадки з летальним наслідком.
* Частоту визначено за результатами відповідних клінічних досліджень.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу регуляторними органами є важливою процедурою. Вона дає змогу продовжувати моніторувати співвідношення користь/ризик для цього лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про усі підозрювані побічні реакції через національні системи повідомлень інформації про побічні реакції.
Застосування у період вагітності або годування груддю
Вагітність. Немає даних про застосування темозоломіду вагітним жінкам. При проведенні доклінічних досліджень на тваринах, які приймали дозу 150 мг/м2, були отримані дані щодо тератогенного впливу та/або токсичності щодо плода. Тому Аккотім не слід призначати вагітним жінкам. При необхідності застосування препарату у період вагітності жінку слід поінформувати про потенційний ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку необхідно рекомендувати використання ефективних методів контрацепції для запобігання вагітності під час лікування препаратом Аккотім.
Період годування груддю. Невідомо, чи проникає темозоломід у грудне молоко; з цієї причини під час лікування препаратом Аккотім годування груддю слід припинити.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами
Здатність керувати автомобілем та іншими механізмами може бути незначним чином порушена при прийомі темозоломіду у зв’язку з можливістю розвитку втоми та сонливості.
Спосіб застосування та дози
Препарат Аккотім повинен призначати лише лікар із досвідом проведення онкологічної терапії пухлин мозку.
Одночасно можна проводити антиеметичну терапію.
Аккотім, капсули, слід приймати натще.
Капсулу слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води. Капсули не можна відкривати або розжовувати.
Якщо після прийому препарату виникає блювання, не слід приймати другу дозу препарату в той самий день.
Дорослі пацієнти з уперше виявленою мультиформною гліобластомою.
Аккотім застосовувати у комбінації з фокальною радіотерапією (комбінована фаза), після чого проводити 6 циклів монотерапії темозоломідом (фаза монотерапії).
Комбінована фаза
Аккотім застосовувати перорально у дозі 75 мг/м2 щодня протягом 42 днів одночасно з проведенням фокальної радіотерапії (60 Гр за 30 фракцій). Зниження дози не рекомендується; рішення про перерву або припинення застосування препарату Аккотім слід приймати щотижня залежно від гематологічних та негематологічних критеріїв токсичності. Застосування препарату Аккотім у зазначеній дозі може бути подовжено з 42 днів комбінованої терапії до 49 днів при наявності всіх нижчезазначених умов:
- АКН ≥ 1,5 × 109/л;
- кількість тромбоцитів ≥ 100 × 109/л;
- критерії загальної токсичності (КЗТ): негематологічна токсичність ≤ І ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).
Під час лікування щотижня слід виконувати розгорнутий загальний аналіз крові. Застосування препарату Аккотім слід перервати або припинити зовсім протягом комбінованої фази лікування, враховуючи критерії гематологічної та негематологічної токсичності, згідно з таблицею 1.
Переривання або повне припинення застосування препарату Аккотім під час проведення комбінованої терапії (темозоломід + радіотерапія)
Таблиця 1
Токсичність | Перериванняа застосування темозоломіду | Припинення застосування темозоломіду |
АКН | ≥ 0,5 та < 1,5 × 109/л | < 0,5 × 109/л |
Кількість тромбоцитів | ≥ 10 та < 100 × 109/л | < 10 × 109/л |
КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання) | КЗТ, ступінь ІІ | КЗТ, ступінь ІІІ або ІV |
аКомбіновану фазу лікування (темозоломід + фокальна радіотерапія) можна продовжити при наявності всіх нижчезазначених умов: АКН ≥ 1,5 × 109/л; кількість тромбоцитів ≥100 × 109/л; КЗТ: негематологічна токсичність ≤ І ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання).
Фаза монотерапії.
Через 4 тижні після завершення комбінованої фази лікування темозоломід + радіотерапія препарат Аккотім призначати для 6 циклів монотерапії. Доза під час циклу 1 (монотерапія) становить 150 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів з подальшим 23-денним періодом без лікування. Доза препарату Аккотім для циклу 2 підвищується до 200 мг/м2 на добу, якщо КЗТ негематологічна токсичність під час циклу 1 становила ≤ ІІ ступеня (за винятком алопеції, нудоти та блювання), АКН ≥ 1,5 ×109/л, кількість тромбоцитів ≥ 100 × 109/л. Якщо підвищення дози не відбулося у циклі 2, у наступних циклах дозу також не підвищують. Якщо дозу підвищували, препарат застосовувати у дозі 200 мг/м2 на добу протягом перших 5 днів кожного наступного циклу, за винятком випадку розвитку токсичності. Зниження дози або припинення застосування темозоломіду під час ад’ювантної терапії слід проводити згідно з таблицями 2 і 3.
Під час лікування слід виконати розгорнутий загальний аналіз крові на 22-й день (через 21 день після прийому першої дози). Зниження дози або припинення застосування темозоломіду слід проводити згідно з таблицею 3.
Рівні доз темозоломіду для монотерапії
Таблиця 2
Рівень дози | Доза (мг/м2/добу) | Примітка |
-1 | 100 | Зниження з причини попередньої токсичності |
0 | 150 | Доза під час циклу 1 |
1 | 200 | Доза під час циклів 2–6 при відсутності токсичності |
Зниження дози або припинення застосування препарату Аккотім під час монотерапії
Таблиця 3
Токсичність | Зниження дози препарату Аккотім на 1 рівеньа | Припинення застосування препарату Аккотім |
АКН | < 1,0 × 109/л | див. посилання b |
Кількість тромбоцитів | < 50 × 109/л | див. посилання b |
КЗТ негематологічна токсичність (за винятком алопеції, нудоти та блювання) | КЗТ ступінь ІІІ | КЗТ ступінь ІV |
а Рівні дози темозоломіду зазначено в таблиці 2.
b Препарат Аккотім слід припинити застосовувати, якщо рівень дози –1 (100 мг/м2) продовжує супроводжуватися неприйнятною токсичністю або якщо ступінь ІІІ негематологічної токсичності (за винятком алопеції, нудоти та блювання) повторюється після зниження дози.
Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома у дорослих та дітей віком від 3 років
Цикл терапії становить 28 днів. Пацієнтам, яким раніше не проводили хіміотерапію, препарат Аккотім призначати 1 раз на добу у дозі 200 мг/м2 протягом 5 днів з подальшою 23-денною перервою. Для пацієнтів, яким раніше проводили хіміотерапію, початкова доза становить 150 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів; у циклі 2 дозу можна підвищити до 200 мг/м2 1 раз на добу протягом 5 днів за умови відсутності гематологічної токсичності.
Окремі групи пацієнтів
Пацієнти з порушеннями функції печінки або нирок
Фармакокінетика темозоломіду зіставна у пацієнтів з нормальною функцією печінки і пацієнтів з порушеннями функції печінки легкого і помірного ступеня. Немає даних щодо застосування темозоломіду пацієнтам з тяжкою формою порушення функції печінки (клас С за шкалою Чайлда-П’ю) або з порушеннями функції нирок. Виходячи з фармакокінетичних властивостей темозоломіду, малоймовірно, що буде необхідним зниження дози для пацієнтів з тяжкою формою порушень функції печінки або з порушеннями функції нирок будь-якого ступеня. Проте слід з обережністю застосовувати темозоломід таким пацієнтам.
Пацієнти літнього віку
З огляду на дані фармакокінетичних досліджень з участю пацієнтів віком від 19 до 78 років, кліренс темозоломіду не залежить від віку. Однак пацієнти літнього віку (понад 70 років) входять до категорії підвищеного ризику розвитку нейтропенії та тромбоцитопенії.
Передозування
Клінічно були оцінені дози 500, 750, 1000 та 1250 мг/м2 (загальна доза за п’ятиденний цикл). Дозозалежна гематологічна токсичність розвивалася при всіх дозах, але, як і очікувалося, була більш вираженою при вищих дозах. Передозування 10 000 мг (загальна доза в одному циклі протягом 5 днів) допустив 1 пацієнт, що призвело до панцитопенії, пірексії, поліорганної недостатності та летального наслідку. Повідомляли про пацієнтів, які застосовували рекомендовані дози (150–200 мг/м2) більше 5 днів (до 64 днів) з розвитком супресії кісткового мозку (з інфікуванням або без), у деяких випадках тяжких та тривалих, з летальним наслідком.
У разі передозування рекомендується зробити гематологічне дослідження та провести у разі необхідності підтримуюче лікування.
Побічні реакції
У пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою, які отримують лікування темозоломідом у комбінації з радіотерапією або як монотерапію після радіотерапії, або у пацієнтів з рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою, які отримують темозоломід як монотерапію, найчастішими побічними реакціями були такі: нудота, блювання, запор, анорексія, головний біль і втомлюваність. Дуже часто повідомляли про судоми у пацієнтів з вперше виявленою мультиформною гліобластомою, які одержували монотерапію, і дуже часто повідомляли про висипання у пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою, які отримували темозоломід у поєднанні з променевою терапією, а також як монотерапію, і часто при рецидивуючій гліомі.
Про більшість побічних реакцій з боку системи крові повідомляли з частотою «часто» або «дуже часто» при застосуванні темозоломіду при обох показаннях (таблиці 4 і 5); частота змін лабораторних показників ступеня ІІІ-ІV представлена після кожної таблиці.
Побічні реакції класифіковані згідно з класами систем органів та частотою. Частота визначена як: дуже часто (≥1/10); часто (від ≥1/100 до <1/10); нечасто (від ≥1/1000 до <1/100); рідко (від ≥1/10 000 до <1/1000); дуже рідко (<1/10 000). У межах кожної групи частоти побічні реакції представлені у порядку зменшення проявів.
Уперше виявлена мультиформна гліобластома
У таблиці 4 наведено побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів з уперше виявленою мультиформною гліобластомою протягом комбінованої терапії та монотерапії темозоломідом.
Таблиця 4
Клас систем органів | Темозоломід + радіотерапія (комбінована фаза) n = 228* | Темозоломід (монотерапія) n = 224 |
Інфекції та інвазії | ||
Часто | Інфекція, простий герпес, інфекція ран, фарингіт, кандидоз ротової порожнини | Інфекція, кандидоз ротової порожнини |
Нечасто | Herpes simplex, Herpes zoster, грипоподібні симптоми | |
З боку системи крові та лімфатичної системи | ||
Часто | Нейтропенія, тромбоцитопенія, лімфопенія, лейкопенія | Фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія |
Нечасто | Фебрильна нейтропенія, анемія | Лімфопенія, петехії |
З боку ендокринної системи | ||
Нечасто | Кушингоїд | Кушингоїд |
З боку метаболізму та обміну речовин | ||
Дуже часто | Анорексія | Анорексія |
Часто | Гіперглікемія, зниження маси тіла | Зниження маси тіла |
Нечасто | Гіпокаліємія, підвищення рівня лужної фосфатази, збільшення маси тіла | Гіперглікемія, збільшення маси тіла |
З боку психіки | ||
Часто | Неспокій, емоційна лабільність, безсоння | Неспокій, депресія, емоційна лабільність, безсоння |
Нечасто | Ажитація, апатія, розлади поведінки, депресія, галюцинації | Галюцинації, амнезія |
З боку нервової системи | ||
Дуже часто | Головний біль | Судоми, головний біль |
Часто | Судоми, зниження рівня свідомості, сонливість, афазія, порушення рівноваги, запаморочення, сплутаність свідомості, погіршення пам’яті, погіршення концентрації уваги, нейропатія, парестезія, порушення мовлення, тремор | Геміпарез, афазія, порушення рівноваги, сонливість, сплутаність свідомості, запаморочення, погіршення пам’яті, погіршення концентрації уваги, дисфазія, неврологічні розлади, нейропатія, периферична нейропатія, парестезія, порушення мовлення, тремор |
Нечасто | Епілептичний статус, екстрапірамідні розлади, геміпарез, атаксія, когнітивні розлади, дисфазія, порушення ходи, гіперестезія, гіпестезія, неврологічні розлади, периферійна нейропатія | Геміплегія, атаксія, порушення координації, порушення ходи, гіперестезія, сенсорні розлади |
З боку органів зору | ||
Часто | Нечіткість зору | Дефект поля зору, нечіткість зору, диплопія |
Нечасто | Геміанопія, зниження гостроти зору, порушення зору, дефект поля зору, біль в очах | Зниження гостроти зору, біль в очах, сухість очей |
З боку органів слуху | ||
Часто | Погіршення слуху | Погіршення слуху, дзвін у вухах |
Нечасто | Середній отит, дзвін у вухах, гіперакузія, біль у вухах | Глухота, вертиго, біль у вухах |
З боку серця | ||
Нечасто | Серцебиття | |
З боку судинної системи | ||
Часто | Крововилив, набряк, набряк ніг | Крововилив, тромбоз глибоких вен, набряк ніг |
Нечасто | Крововилив у мозок, гіпертензія | Легенева емболія, набряк, периферійний набряк |
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння | ||
Часто | Задишка, кашель | Задишка, кашель |
Нечасто | Пневмонія, інфекція верхніх відділів дихальних шляхів, закладеність носа | Пневмонія, синусит, інфекції верхніх відділів дихальних шляхів, бронхіт |
З боку шлунково-кишкового тракту | ||
Дуже часто | Запор, нудота, блювання | Запор, нудота, блювання |
Часто | Стоматит, діарея, біль у животі, диспепсія, дисфагія | Стоматит, діарея, диспепсія, дисфагія, сухість у роті |
Нечасто | Здуття живота, нетримання калу, гастроінтестинальні розлади, гастроентерит, геморой | |
З боку шкіри та підшкірної клітковини | ||
Дуже часто | Висипання, алопеція | Висипання, алопеція |
Часто | Дерматит, сухість шкіри, еритема, свербіж | Сухість шкіри, свербіж |
Нечасто | Лущення шкіри, реакції фоточутливості, порушення пігментації | Еритема, порушення пігментації, посилена пітливість |
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини | ||
Часто | М’язова слабкість, артралгія | М’язова слабкість, артралгія, м’язово-скелетний біль, міалгія |
Нечасто | Міопатія, біль у спині, м’язово-скелетні болі, міалгія | Міопатія, біль у спині |
З боку нирок та сечовидільної системи | ||
Часто | Часте сечовипускання, нетримання сечі | Нетримання сечі |
Нечасто | Дизурія | |
З боку репродуктивної системи та молочних залоз | ||
Нечасто | Імпотенція | Вагінальна кровотеча, менорагія, аменорея, вагініт, біль у молочних залозах |
Порушення загального стану та пов’язані зі способом застосування препарату | ||
Дуже часто | Втома | Втома |
Часто | Алергічна реакція, гарячка, променеве ураження, набряк обличчя, біль, зміна смакових відчуттів | Алергічна реакція, гарячка, променеве ураження, біль, зміна смакових відчуттів |
Нечасто | Астенія, припливи, припливи жару, погіршення самопочуття, тремтіння, зміна забарвлення язика, паросмія, спрага | Астенія, набряк обличчя, біль, погіршення самопочуття, тремтіння, дентальні розлади |
Зміни лабораторних показників | ||
Часто | Підвищення рівня АЛТ | Підвищення рівня АЛТ |
Нечасто | Підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази (ГГТ), підвищення рівня АСТ |
* Пацієнт, який був рандомізований тільки у групі радіотерапії, та отримував комбіновану фазу лікування (темозоломід + радіотерапія).
Лабораторні показники
Спостерігалась мієлосупресія (нейтропенія та тромбоцитопенія), яка є проявом дозозалежної токсичності у більшості цитотоксичних засобів, включаючи темозоломід. Під час комбінованої фази лікування та монотерапії темозоломідом нейтропенія III або
IV ступеня спостерігалася у 8% пацієнтів, а тромбоцитопенія III або IV ступеня — у 14% пацієнтів.
Рецидивуюча або прогресуюча злоякісна гліома
У процесі клінічних досліджень найчастішими побічними реакціями, пов’язаними із лікуванням, були шлунково-кишкові порушення, зокрема нудота (43%) та блювання (36%). Як правило, ці явища були I або II ступеня (0–5 випадків блювання протягом 24 годин), минали самостійно або легко контролювалися шляхом стандартної антиеметичної терапії. Частота тяжкої форми нудоти і блювання становила 4%.
У таблиці 5 наведено побічні реакції, що спостерігалися у пацієнтів із рецидивуючою або прогресуючою злоякісною гліомою протягом терапії темозоломідом у процесі клінічних та постмаркетингових досліджень.
Таблиця 5
Клас систем органів | Частота | Побічні реакції |
Інфекції та інвазії | Рідко | Опортуністичні інфекції, включаючи пневмонію, спричинену Pneumocystis carinii |
З боку крові та лімфатичної системи | Дуже часто | Нейтропенія або лімфопенія (ступінь III-IV), тромбоцитопенія (ступінь III-IV) |
Нечасто | Панцитопенія, анемія (ступінь III-IV), лейкопенія | |
З боку метаболізму та обміну речовин | Дуже часто | Анорексія |
Часто | Зменшення маси тіла | |
З боку нервової системи | Дуже часто | Головний біль |
Часто | Сонливість, запаморочення, парестезія | |
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння | Часто | Задишка |
З боку шлунково-кишкового тракту | Дуже часто | Блювання, нудота, запор |
Часто | Діарея, біль у животі, диспепсія | |
З боку шкіри та підшкірної клітковини | Часто | Висипання, свербіж, алопеція |
Дуже рідко | Мультиформна еритема, еритродермія, кропив’янка, екзантема | |
Порушення загального стану та пов’язані зі способом застосування препарату | Дуже часто | Втома |
Часто | Гарячка, астенія, тремтіння, нездужання, біль, спотворення смаку | |
Дуже рідко | Алергічні реакції, включаючи анафілаксію та ангіоневротичний набряк |
Лабораторні показники.
Тромбоцитопенія та нейтропенія III або IV ступеня спостерігалися відповідно у 19% та 17% пацієнтів, які отримували лікування з приводу злоякісної гліоми. Це призвело до госпіталізації та/або припинення прийому темозоломіду у 8% і 4% пацієнтів відповідно. Мієлосупресія була прогнозованою (як правило, у перші кілька циклів з найнижчим рівнем між 21 і 28 днем), і стан швидко поліпшувався, як правило, протягом 1–2 тижнів. Не спостерігалося будь-яких ознак кумулятивної мієлосупресії. Наявність тромбоцитопенії може збільшувати ризик кровотечі, а наявність нейтропенії або лейкопенії може збільшувати ризик розвитку інфекції.
У дослідженнях першого циклу лікування спостерігалася дещо вища частота розвитку
IV ступеня нейтропенії та тромбоцитопенії у жінок, ніж у чоловіків.
Стать.
Згідно з популяційним фармакокінетичним аналізом, у першому циклі терапії спостерігався найвищий показник — нейтропенія IV ступеня (АКН < 0,5 × 109/л) у 12% жінок і 5% чоловіків; тромбоцитопенія IV ступеня (< 20 × 109/л) у 9% жінок і 3% чоловіків. За даними щодо 400 пацієнтів з рецидивуючою гліомою, у першому циклі терапії нейтропенія IV ступеня виникала у 8% жінок і 4% чоловіків, а тромбоцитопенія IV ступеня — у 8% жінок і 3% чоловіків. У процесі дослідження з участю 288 пацієнтів з уперше діагностованою мультиформною гліобластомою у першому циклі терапії нейтропенія IV ступеня спостерігалася у 3% і 0% чоловіків, а тромбоцитопенія IV ступеня — у 1% жінок і 0% чоловіків.
Термін придатності
2 роки.
Умови зберігання
Зберігати при температурі не вище 25 ºС. Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Упаковка
По 1 капсулі у саше; по 5 саше у пачці.
Категорія відпуску
За рецептом.
Виробник
АККОРД ХЕЛСКЕА ЛІМІТЕД/ACCORD HEALTHCARE LIMITED.
або
Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о. Склад Імпортера/ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.
Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності
ПЕРШИЙ ПОВЕРХ, СЕЙДЖ ХАУС, 319 ПІННЕР РОУД, ХЕРРОУ, HA1 4HF, Велика Британія/GROUND FLOOR, SAGE HOUSE, 319 PINNER ROAD, HARROW, HA1 4HF, United Kingdom.
або
вул. Лутомєрска 50, Паб’яніце, 95–200, Полща/ ul.Lutomierska 50, Pabianice, 95–200, Poland.