Тафнат

діюча речовина: тенофовіру алафенамід;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить тенофовіру алафенаміду фумарату еквівалентно 25 мг тенофовіру алафенаміду;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; магнію стеарат;

плівкова оболонка Opadry II Blue (85F505153): спирт полівініловий, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, барвник діамантовий синій FCF, алюмінієвий лак (Е 133).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, синього кольору з гравіюванням «TA» з одного боку та «25» — з іншого.

Противірусні засоби для системного застосування, нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТХ J05A F13.

Фармакодинаміка

Механізм дії. Тенофовіру алафенамід є фосфонамідними проліками тенофовіру (аналог 2'-дезоксіаденозин-монофосфату). Тенофовіру алафенамід проникає в первинні гепатоцити шляхом пасивної дифузії і переноситься транспортерами печінкового поглинання OATP1B1 і OATP1B3. У первинних гепатоцитах тенофовіру алафенамід в основному гідролізується за допомогою карбоксилестерази-1 з утворенням тенофовіру. Внутрішньоклітинний тенофовір згодом фосфорилюється до фармакологічно активного метаболіту тенофовіру дифосфату. Тенофовіру дифосфат пригнічує реплікацію вірусу гепатиту В (ВГВ) шляхом включення у вірусну ДНК за допомогою зворотної транскриптази ВГВ, що призводить до обриву ланцюга ДНК.

Тенофовір володіє специфічною активністю щодо ВГВ та вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 і ВІЛ-2). Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором ДНК-полімераз ссавців, які включають мітохондріальну ДНК-полімеразу γ. Даних про мітохондріальну токсичність in vitro на основі декількох аналізів, включаючи аналіз мітохондріальної ДНК, немає.

Противірусна активність. Противірусну активність тенофовіру алафенаміду оцінювали у клітинах гепатоцелюлярної карциноми (HepG2) проти панелі клінічних ізолятів ВГВ, що представляють генотипи A-H. Значення EC₅₀ (50% ефективної концентрації) для тенофовіру алафенаміду варіювали від 34,7 до 134,4 нМ при загальному середньому значенні EC₅₀ 86,6 нМ. CC₅₀ (50% цитотоксичної концентрації) у клітинах HepG2 складала > 44,400 нМ.

Резистентність. У пацієнтів, які застосовували тенофовіру алафенамід, було проведено аналіз послідовностей на парних вихідних рівнях та ізолятах ВГВ, отриманих на початку дослідження та під час лікування, які пережили вірусологічний прорив (2 візити підряд з показником ДНК ВГВ ≥ 69 МО/мл після попереднього рівня < 69 МО/мл або збільшення ДНК ВГВ на 1,0 log10 або вище порівняно з найнижчим рівнем), та у пацієнтів з ДНК ВГВ ≥ 69 МО/мл на 96-му тижні або при ранній відміні на 24 тижні або пізніше. В об’єднаному аналізі пацієнтів, які отримували тенофовіру алафенамід, у дослідженнях 108 та 110 на 48-му тижні (N = 20) та 96-му тижні (N = 72) в цих ізолятах не виявлено амінокислотних замін, пов'язаних зі стійкістю до тенофовіру алафенаміду (генотипний та фенотипний аналізи).

У пацієнтів з вірусологічною супресією, які отримували тенофовіру алафенамід після переходу з лікування тенофовіру дизопроксилом у дослідженні 4018, протягом 96 тижнів лікування тенофовіру алафенамідом у одного пацієнта в групі тенофовіру алафенаміду — тенофовіру алафенаміду спостерігався вірусологічний спалах (один візит з ДНК HBV ≥ 69 МО/мл), а у одного пацієнта в групі тенофовіру дизопроксилу — тенофовіру алафенаміду спостерігався вірусологічний прорив. Протягом 96 тижнів лікування не було виявлено жодних замін амінокислот HBV, пов’язаних з резистентністю до тенофовіру алафенаміду або тенофовіру дизопроксилу.

У педіатричному дослідженні 1092 30 пацієнтів віком від 12 до < 18 років та 9 пацієнтів віком від 6 до < 12 років, які отримували тенофовіру алафенамід, відповідали вимогам для аналізу резистентності на 24-му тижні. Протягом 24 тижнів лікування не було виявлено жодних замін амінокислот HBV, пов’язаних з резистентністю до тенофовіру алафенаміду. На 48-му тижні 31 пацієнт віком від 12 до < 18 років та 12 пацієнтів віком від 6 до < 12 років відповідали вимогам для аналізу резистентності (як група тенофовіру алафенаміду, так і плацебо перейшли до групи тенофовіру алафенаміду на 24-му тижні). Протягом 48 тижнів лікування не було виявлено жодних замін амінокислот HBV, пов’язаних з резистентністю до тенофовіру алафенаміду.

Перехресна резистентність. Противірусна активність тенофовіру алафенаміду оцінювалася на підставі набору ізолятів, що містять мутації нуклеозидних / нуклеотидних інгібіторів зворотної транскриптази в клітинах HepG2. Ізоляти ВГВ, що експресували заміни rtV173L, rtL180M та rtM204V/I, пов’язані з резистентністю до ламівудину, залишалися чутливими до тенофовіру алафенаміду (< 2-кратна зміна величини EC₅₀). Ізоляти ВГВ, що експресували заміни rtL180M, rtM204V і rtT184G, rtS202G або rtM250V, пов’язані з резистентністю до ентекавіру, зберігали чутливість до тенофовіру алафенаміду. Ізоляти ВГВ, що експресували окремі заміни rtA181T, rtA181V або rtN236T, пов’язані зі стійкістю до адефовіру, залишалися чутливими до тенофовіру алафенаміду; в той же час ізолят ВГВ, що експресував rtA181V і rtN236T, продемонстрував зниження чутливості до тенофовіру алафенаміду (3,7-кратна зміна величини EC₅₀). Клінічна значущість цих замін невідома.

Клінічні дані

Ефективність та безпека застосування тенофовіру алафенаміду пацієнтам з хронічним гепатитом В (ХГВ) базуються на даних, отриманих за 48 та 96 тижнів двох рандомізованих подвійно сліпих досліджень з активним контролем, дослідження 108 та дослідження 110. Безпека застосування тенофовіру алафенаміду також підтверджується об’єднаними даними, отриманими у дослідженнях 108 та 110 у пацієнтів, які продовжували лікування з 96-го по 144-й тиждень, а також у пацієнтів у відкритій фазі досліджень 108 та 110 з 96-го по 144-й тиждень (360 пацієнтів продовжували приймати тенофовіру алафенамід; 180 — перейшли з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 96-му тижні лікування).

У дослідженні 108 HBeAg-негативних пацієнтів з компенсованою функцією печінки, які раніше не отримували лікування, та пацієнтів, які вже отримували лікування, було рандомізовано у співвідношенні 2:1 для отримання тенофовіру алафенаміду (25 мг; N = 285) один раз на добу або тенофовіру дизопроксилу (245 мг; N = 140) один раз на добу. Середній вік пацієнтів становив 46 років, 61% становили особи чоловічої статі, 72% — азіати, 25% — представники європеоїдної раси та 2% (8 пацієнтів) — негроїдної раси. 24%, 38% та 31% мали ВГВ генотипу В, C та D відповідно. 21% мали досвід лікування (попереднє лікування пероральними противірусними засобами, включаючи ентекавір (N = 41), ламівудин (N = 42), тенофовіру дизопроксил (N = 21) або інші (N = 18)). На початку дослідження середній рівень ДНК ВГВ у плазмі становив 5,8 log10 МО/мл, середній рівень АЛТ у сироватці крові — 94 МО/л, а 9% пацієнтів мали в анамнезі цироз.

У дослідженні 110 пацієнти з компенсованою функцією печінки з позитивним HBeAg, які раніше не отримували лікування, та пацієнти, які вже отримували лікування, були відібрані у співвідношенні 2:1 для отримання тенофовіру алафенаміду (25 мг; N = 581) один раз на добу або тенофовіру дизопроксилу (245 мг; N = 292) один раз на добу. Середній вік становив 38 років, 64% становили особи чоловічої статі, 14% — азіати, 17% — представники європеоїдної раси та < 1% (5 пацієнтів) — негроїдної раси. 17%, 52% та 23% мали ВГВ генотипу B, C та D відповідно. 26% мали досвід лікування (попереднє лікування пероральними противірусними засобами, включаючи адефовір (N = 42), ентекавір (N = 117), ламівудин (N = 84), телбівудин (N = 25), тенофовіру дизопроксил (N = 70) або інші (N = 17)). На початку дослідження середній рівень ДНК HBV у плазмі становив 7,6 log10 МО/мл, середній рівень АЛТ у сироватці крові становив 120 МО/л, а 7% пацієнтів мали цироз в анамнезі.

Первинною кінцевою точкою ефективності в обох дослідженнях була частка пацієнтів з рівнем ДНК ВГВ у плазмі нижче 29 МО/мл на 48-му тижні. Тенофовіру алафенамід відповідав критеріям не меншої ефективності щодо досягнення рівня ДНК ВГВ менше 29 МО/мл порівняно з тенофовіру дизопроксилом. Результати лікування в рамках дослідження 108 та дослідження 110 станом на 48-й тиждень наведено в таблицях 1 та 2.

Таблиця 1

Показники ефективності щодо ДНК вірусу гепатиту В на 48-му тижні^а

Н/з — не застосовно, TAF — тенофовіру алафенамід, TDF — тенофовіру дизопроксил

^a Відсутність = провалено аналіз.

^b З урахуванням вихідних рівнів ДНК ВГВ у плазмі крові та груп за статусом перорального антивірусного лікування.

^с Пацієнти, які раніше не отримували лікування, проходили пероральну антивірусну терапію тривалістю менше 12 тижнів з використанням будь-якого аналога нуклеозиду або нуклеотиду, включаючи тенофовіру дизопроксил або тенофовіру алафенамід.

^d Включає пацієнтів, які припинили участь у дослідженні з причин, не пов’язаних із виникненням побічних реакцій, летальних випадків або відсутності чи втрати ефективності, наприклад, відмова від участі, втрата контакту з пацієнтом тощо.

Таблиця 2

Додаткові показники ефективності на 48-му тижні^a

Н/з — не застосовно, TAF — тенофовіру алафенамід, TDF — тенофовіру дизопроксил

^a Відсутність = провалено аналіз.

^b До групи, що брала участь в аналізі нормалізації рівня АЛТ, увійшли лише пацієнти, у яких на початку дослідження рівень АЛТ перевищував верхню межу норми (ВМН) за даними лабораторії. Верхня межа норми АЛТ для лабораторії становить: ≤ 43 Од/л для чоловіків віком від 18 до < 69 років та ≤ 35 Од/л для чоловіків віком ≥ 69 років; ≤ 34 Од/л для жінок віком від 18 до < 69 років та ≤ 32 Од/л для жінок віком ≥ 69 років.

^с До групи, яка брала участь в аналізі нормалізації рівня АЛТ, увійшли лише пацієнти, у яких на початку дослідження рівень АЛТ перевищував ВМН згідно з критеріями Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (AASLD) 2016 року (> 30 ОД/л для чоловіків та > 19 ОД/л для жінок).

^d До групи, що брала участь у серологічному дослідженні, увійшли лише пацієнти з позитивним результатом на антиген (HBeAg) та негативним результатом на антитіла (HBeAb) або відсутністю даних на момент включення в дослідження.

Досвід застосування тенофовіру понад 48 тижнів у дослідженні 108 та дослідженні 110

На 96-му тижні вірусна супресія, а також біохімічні та серологічні відповіді підтримувалися при продовженні лікування тенофовіру алафенамідом (див. таблицю 3).

Таблиця 3

ДНК ВГВ та додаткові показники ефективності на 96-му тижні^а

Н/з — не застосовно, TAF — тенофовіру алафенамід, TDF — тенофовіру дизопроксил

^a Відсутність = провалено аналіз.

^b Пацієнти, які раніше не отримували лікування, проходили пероральну антивірусну терапію тривалістю менше 12 тижнів з використанням будь-якого аналога нуклеозиду або нуклеотиду, включаючи тенофовіру дизопроксил або тенофовіру алафенамід.

^с До групи, яку було включено в аналіз нормалізації рівня АЛТ, увійшли лише пацієнти, у яких на початку дослідження рівень АЛТ перевищував верхню межу норми (ВМН) діапазону лабораторії. Верхня межа норми АЛТ для центральної лабораторії становить: ≤ 43 Од/л для чоловіків віком від 18 до < 69 років та ≤ 35 Од/л для чоловіків віком ≥ 69 років; ≤ 34 Од/л для жінок віком від 18 до < 69 років та ≤ 32 Од/л для жінок віком ≥ 69 років.

^d До групи, яку було використано для аналізу нормалізації рівня АЛТ, увійшли лише пацієнти, у яких на початку дослідження рівень АЛТ перевищував ВМН за критеріями AASLD 2016 року (> 30 Од/л у чоловіків та > 19 Од/л у жінок).

^е До групи, яка брала участь у серологічному дослідженні, увійшли лише пацієнти з позитивним результатом на антиген (HBeAg) та негативним результатом на антитіла (HBeAb) або відсутністю даних на момент включення в дослідження.

Зміни показників мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) у дослідженні 108 та дослідженні 110

В обох дослідженнях тенофовіру алафенамід був пов’язаний із меншим середнім відсотковим зниженням МЩКТ (визначеним за допомогою двоенергетичної рентгенівської абсорбціометрії [dual energy X ray absorptiometry (DXA)] в ділянці стегна та поперекового відділу хребта) порівняно з тенофовіру дизопроксилом після 96 тижнів лікування.

У пацієнтів, які продовжували сліпе лікування після 96-го тижня, середня відсоткова зміна МЩКТ у кожній групі на 144-му тижні була подібною до такого показника на 96-му тижні. У відкритій фазі обох досліджень середня відсоткова зміна МЩК з 96-го до 144-го тижня у пацієнтів, які продовжували приймати тенофовіру алафенамід, становила +0,4% у поперековому відділі хребта та -0,3% у тазостегновому суглобі загалом порівняно з +2,0% у поперековому відділі хребта та +0,9% у тазостегновому суглобі загалом у тих, хто перейшов з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 96-му тижні.

Зміни у показниках функції нирок у дослідженні 108 та дослідженні 110

У дослідженнях 108 і 110 тенофовіру алафенамід асоціювався із меншими змінами параметрів ниркової безпеки (менше середнє зниження розрахункового CrCl за формулою Кокрофта — Голта та менше середнє відсоткове збільшення співвідношення білка, що зв'язує ретинол у сечі, до креатиніну, та співвідношення бета-2-мікроглобуліну до креатиніну) порівняно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом після 96 тижнів лікування.

У пацієнтів, які продовжували сліпе лікування після 96-го тижня у дослідженнях 108 і 110, зміни лабораторних показників функції нирок порівняно з початковим рівнем у кожній групі на 144-му тижні були подібними до тих, що були на 96-му тижні. У відкритій фазі досліджень середня (стандартне відхилення) зміна креатиніну сироватки крові з 96-го по 144-й тиждень становила +0,002 (0,0924) мг/дл у тих, хто продовжував приймати тенофовіру алафенамід, порівняно з -0,018 (0,0691) мг/дл у тих, хто перейшов з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 96-му тижні. У відкритій фазі середні зміни розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) з 96-го по 144-й тиждень становили -1,2 мл/хв у пацієнтів, які продовжували приймати тенофовіру алафенамід, порівняно з +4,2 мл/хв у пацієнтів, які перейшли з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 96-му тижні.

Зміни в лабораторних аналізах ліпідів у дослідженні 108 та дослідженні 110

В об’єднаному аналізі досліджень 108 і 110 спостерігалися середні зміни параметрів ліпідів натще від початкового рівня до 96-го тижня в обох групах лікування. Зміни на 96-му та 144-му тижнях щодо загального холестерину, холестерину ЛПВЩ, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів та співвідношення загального холестерину до холестерину ЛПВЩ у пацієнтів, які перейшли на відкрите застосування тенофовіру алафенаміду на 96-му тижні, порівняно з вихідним рівнем у подвійно сліпому дослідженні, у якому пацієнтів рандомізували спочатку до груп застосування або тенофовіру алафенаміду, або тенофовіру дизопроксилу, наведено в таблиці 4.

На 96-му тижні, в кінці подвійно сліпої фази, у групі тенофовіру алафенаміду спостерігалося зниження середнього значення загального холестерину та ЛПВЩ натще, а також підвищення середнього значення прямого ЛПНЩ та тригліцеридів натще, тоді як у групі тенофовіру дизопроксилу було зафіксовано зниження середніх значень усіх показників.

У відкритій фазі досліджень 108 і 110, де пацієнти перейшли на відкрите лікування тенофовіру алафенамідом на 96-му тижні, ліпідні параметри на 144-му тижні у пацієнтів, які продовжували приймати тенофовіру алафенамід, були подібними до показників на 96-му тижні, тоді як середнє підвищення загального холестерину натще, прямих ЛПНЩ, ЛПВЩ та тригліцеридів спостерігалося у пацієнтів, які перейшли з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 96-му тижні. У відкритій фазі середні (Q1, Q3) зміни співвідношення загального холестерину до ЛПВЩ з 96-го по 144-й тиждень становила 0,0 (-0,2; 0,4) у пацієнтів, які продовжували приймати тенофовіру алафенамід, та 0,2 (-0,2; 0,6) у пацієнтів, які перейшли з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 96-му тижні.

Таблиця 4

Середні зміни показників ліпідного профілю на 96-му та 144-му тижнях порівняно з вихідними значеннями у подвійно сліпому дослідженні у пацієнтів, які на 96-му тижні перейшли на відкрите лікування тенофовіру алафенамідом

TAF — тенофовіру алафенамід, TDF — тенофовіру дизопроксил

^а p-значення було розраховано для зміни порівняно з вихідним рівнем у подвійно сліпому дослідженні на 96-му тижні за допомогою тесту Вілкоксона для рангових знаків і виявилося статистично значущим (p < 0,001).

^b р-значення було розраховано для зміни порівняно з вихідним рівнем у подвійно сліпому дослідженні на 144-му тижні за допомогою тесту Вілкоксона для рангових знаків та виявилося статистично значущим (p < 0,001).

Дорослі пацієнти з вірусологічною супресією (дослідження 4018)

Ефективність та безпека застосування тенофовіру алафенаміду дорослим пацієнтам із хронічним гепатитом B з вірусологічною супресією базуються на даних, отриманих за 48 тижнів дослідження 4018 (243 пацієнти отримували тенофовіру алафенамід; 245 пацієнтів — тенофовіру дизопроксил), включаючи дані пацієнтів, які брали участь у відкритій фазі дослідження з 48-го по 96-й тиждень (235 пацієнтів продовжували приймати тенофовіру алафенамід [TAF-TAF]; 237 пацієнтів перейшли з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 48-му тижні [TDF-TAF]).

У дослідження 4018 були залучені дорослі пацієнти з хронічним гепатитом B (N = 488) з вірусологічною супресією, які раніше отримували підтримуючу терапію 245 мг тенофовіру дизопроксилу один раз на добу протягом щонайменше 12 місяців, з рівнем ДНК HBV < нижньої межі кількісного визначення (LLOQ) за результатами місцевої лабораторної оцінки протягом щонайменше 12 тижнів до скринінгу та рівнем ДНК HBV < 20 МО/мл на момент скринінгу. Стратифікацію пацієнтів проводили за HBeAg-статусом (HBeAg-позитивний або HBeAg-негативний) та віком (≥ 50 або < 50 років) і рандомізували у співвідношенні 1:1 для переходу на 25 мг тенофовіру алафенаміду (N = 243) або для продовження прийому 245 мг тенофовіру дизопроксилу один раз на добу (N = 245). Середній вік учасників дослідження становив 51 рік (22% були віком ≥ 60 років), 71% становили особи чоловічої статі, 82% — азіати, 14% — представники європеоїдної раси, а 68% були HBeAg-негативними. На початку дослідження середня тривалість попереднього лікування тенофовіру дизопроксилом становила 220 та 224 тижні у групах тенофовіру алафенаміду та тенофовіру дизопроксилу відповідно. Попереднє лікування противірусними засобами також включало інтерферон (N = 63), ламівудин (N = 191), адефовіру дипівоксил (N = 185), ентекавір (N = 99), телбівудин (N = 48) або інші (N = 23). На початку дослідження середній рівень АЛТ у сироватці крові становив 27 Од/л, а середня швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) за шкалою Кокрофта — Голта — 90,5 мл/хв; 16% пацієнтів мали цироз в анамнезі.

Первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів з рівнем ДНК HBV у плазмі крові ≥ 20 МО/мл на 48-му тижні. Додаткові кінцеві точки ефективності включали частку пацієнтів з рівнем ДНК HBV < 20 МО/мл, нормальним рівнем АЛТ та нормалізацією АЛТ, втратою та сероконверсією HBsAg, а також втратою та сероконверсією HBeAg. Тенофовіру алафенамід не поступався тенофовіру дизопроксилу за часткою пацієнтів з ДНК HBV ≥ 20 МО/мл на 48-му тижні. Результати лікування (ДНК HBV < 20 МО/мл за відсутності=невдачі) на 48-му тижні між групами лікування були подібними в різних підгрупах пацієнтів: за віком, статтю, расою, початковим статусом HBeAg та АЛТ.

Результати лікування в рамках дослідження 4018 на 48-му та 96-му тижнях наведено в таблицях 5 та 6.

Таблиця 5

Показники ефективності щодо ДНК ВГВ на 48-му тижні^a,b та на 96-му тижні^b,c

TAF — тенофовіру алафенамід, TDF — тенофовіру дизопроксил

^а Період 48-го тижня припадав на дні з 295-го по 378-й (включно).

^b Визначено за допомогою модифікованого алгоритму миттєвого знімка, визначеного FDA США.

^с У відкритій фазі період 96-го тижня припадає на дні з 589-го по 840-й (включно).

^d Жоден пацієнт не припинив лікування через відсутність ефективності.

^e З поправкою на вихідні вікові групи (< 50, ≥ 50 років) та вихідні рівні HBeAg.

^f Включає пацієнтів, які припинили лікування з причин, інших, ніж побічна реакція, летальний наслідок або відсутність ефективності, наприклад, скасування згоди, відмова від подальшого спостереження тощо.

Таблиця 6

Додаткові показники ефективності на 48-му та 96-му тижнях^a

TAF — тенофовіру алафенамід, TDF — тенофовіру дизопроксил

^a Відсутність = провалено аналіз.

^b До групи, яка брала участь в аналізі нормалізації рівня АЛТ, увійшли лише пацієнти, у яких на початку дослідження рівень АЛТ перевищував верхню межу норми (ВМН) діапазону центральної лабораторії (> 43 Од/л для чоловіків віком від 18 до < 69 років та > 35 Од/л для чоловіків віком ≥ 69 років; > 34 Од/л для жінок віком від 18 до < 69 років та > 32 Од/л для жінок віком ≥ 69 років).

^с Частка пацієнтів на 48-му тижні: TAF — 16/32; TDF — 7/19.

^d Частка пацієнтів на 96-му тижні: TAF — 18/32; TDF — 15/19.

^e До групи, яку було використано для аналізу нормалізації рівня АЛТ, увійшли лише пацієнти, у яких на початку дослідження рівень АЛТ перевищував верхню межу норми (ВМН) згідно з критеріями Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (AASLD) 2018 року (35 Од/л для чоловіків та 25 Од/л для жінок).

^f Частка пацієнтів на 48-му тижні: TAF — 26/52; TDF — 14/53.

^g Частка пацієнтів на 96-му тижні: TAF — 29/52; TDF — 39/53.

^h До групи, яка брала участь у серологічному дослідженні, увійшли лише пацієнти з позитивним результатом на антиген (HBeAg) та негативним результатом на антитіла (HBeAb) або відсутністю даних на момент включення в дослідження.

Зміни у показниках мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) у дослідженні 4018

Середня відсоткова зміна МЩКТ від початкового рівня до 48-го тижня, оцінена за допомогою DXA, становила +1,7% при застосуванні тенофовіру алафенаміду порівняно з -0,1% при застосуванні тенофовіру дизопроксилу у поперековому відділі хребта та +0,7% порівняно з -0,5% у стегновому суглобі. Зниження МЩКТ більш ніж на 3% у поперековому відділі хребта спостерігалося у 4% пацієнтів, які отримували тенофовіру алафенамід, та у 17% пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксил, на 48-му тижні. Зниження МЩКТ більш ніж на 3% у стегновому суглобі спостерігалося у 2% пацієнтів, які отримували тенофовіру алафенамід, та у 12% пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксил, на 48-му тижні.

У відкритій фазі дослідження середня відсоткова зміна МЩКТ від початкового рівня до 96-го тижня у пацієнтів, які продовжували приймати тенофовіру алафенамід, становила +2,3% у поперековому відділі хребта та +1,2% у кульшовому суглобі порівняно з +1,7% у поперековому відділі хребта та +0,2% у кульшовому суглобі у тих, хто перейшов з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 48-му тижні.

Зміни у показниках функції нирок у дослідженні 4018

Середні зміни від початку до 48-го тижня дослідження показника розрахункової швидкості клубочкової фільтрації (рШКФ) за методом Кокрофта — Голта становили +2,2 мл/хв у групі тенофовіру алафенаміду та -1,7 мл/хв у групі тенофовіру дизопроксилу. На 48-му тижні спостерігалося середнє збільшення рівня креатиніну в сироватці крові від початкового рівня у пацієнтів, рандомізованих для продовження лікування тенофовіру дизопроксилом (0,01 мг/дл), порівняно із середнім зниженням від початкового рівня у тих, хто перейшов на тенофовіру алафенамід (-0,01 мг/дл).

У відкритій фазі дослідження середні зміни рШКФ від початку до 96-го тижня дослідження становили 1,6 мл/хв у пацієнтів, які продовжували приймати тенофовіру алафенамід, порівняно з +0,5 мл/хв у пацієнтів, які перейшли з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 48-му тижні. Середні зміни креатиніну сироватки крові від початку до 96-го тижня дослідження становили -0,02 мг/дл у тих, хто продовжував приймати тенофовіру алафенамід, порівняно з -0,01 мг/дл у тих, хто перейшов з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 48-му тижні.

Зміни в лабораторних аналізах ліпідів у дослідженні 4018

Зміни показників загального холестерину, холестерину ЛПВЩ, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів та співвідношення загального холестерину до холестерину ЛПВЩ від вихідного рівня в умовах подвійного сліпого дослідження до 48-го та 96-го тижнів наведено в таблиці 7.

Таблиця 7

Середні зміни показників ліпідного профілю на 48-му та 96-му тижнях

TAF — тенофовіру алафенамід, TDF — тенофовіру дизопроксил

^a P-значення було розраховано на основі різниці між групами TAF та TDF на 48-му тижні за допомогою тесту Вілкоксона і виявилося статистично значущим (p < 0,001) для середніх змін (Q1, Q3) порівняно з вихідним рівнем за такими показниками: загальний холестерин, холестерин ЛПВЩ, холестерин ЛПНЩ, тригліцериди та співвідношення загального холестерину до холестерину ЛПВЩ.

^b Кількість пацієнтів, у яких вимірювали рівень тригліцеридів (натще) у групі TAF, становила N = 235 на початку дослідження, N = 225 на 48-му тижні та N = 218 у групі TAF — TAF на 96-му тижні.

Порушення функції нирок та/або печінки (дослідження 4035)

Дослідження 4035 було відкритим клінічним дослідженням для оцінки ефективності та безпеки переходу з іншого противірусного режиму на тенофовіру алафенамід у пацієнтів з вірусологічно пригніченим гепатитом B, інфікованих вірусом гепатиту B.

Частина А дослідження включала пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок (рШКФ за методом Кокрофта — Голта від 15 до 59 мл/хв; когорта 1, N = 78) або термінальною стадією ниркової недостатності (ШКФ за методом Кокрофта — Голта < 15 мл/хв) на гемодіалізі (когорта 2, N = 15). Частина B дослідження включала пацієнтів (N = 31) з помірним або тяжким порушенням функції печінки (клас B або C за шкалою Чайлда — П’ю під час скринінгу або в анамнезі бал за шкалою Чайлда — П’ю — Тюркотта (Child — Pugh — Turcotte (CPT)) ≥ 7 з будь-яким балом за шкалою CPT ≤ 12 під час скринінгу).

Первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів з ДНК HBV < 20 МО/мл на 24-му тижні.

Вторинні кінцеві точки ефективності на 24-му та 96-му тижнях включали частку пацієнтів з ДНК ВГВ < 20 МО/мл та виявленням / невиявленням мішені (тобто < LLOD), частку пацієнтів з біохімічною відповіддю (нормальний рівень АЛТ та нормалізований рівень АЛТ), частку пацієнтів із серологічною відповіддю (втрата HBsAg та сероконверсія до анти-HBs та втрата HBeAg та сероконверсія до анти-HBe у HBeAg-позитивних пацієнтів) та зміну від початкового рівня в показниках CPT та моделі термінальної стадії захворювання печінки для пацієнтів з порушенням функції печінки у частині B.

Дорослі пацієнти з нирковою недостатністю у дослідженні 4035, частина A

На початку дослідження у 98% (91/93) пацієнтів у частині A рівень ДНК HBV був < 20 МО/мл, а у 66% (61/93) рівень ДНК HBV не визначався. Середній вік пацієнтів становив 65 років, 74% становили особи чоловічої статі, 77% — азіати, 16% — представники європеоїдної раси, а 83% були HBeAg-негативними. Найчастіше використовуваними пероральними противірусними препаратами для лікування HBV були тенофовіру дизопроксил (N = 58), ламівудин (N = 46), адефовіру дипівоксил (N = 46) та ентекавір (N = 43). На початку дослідження у 97% та 95% пацієнтів рівень АЛТ ≤ ВМН згідно з критеріями центральної лабораторії та критеріями AASLD 2018 року відповідно; середня рШКФ за шкалою Кокрофта — Голта становила 43,7 мл/хв (45,7 мл/хв у когорті 1 та 7,32 мл/хв у когорті 2); а 34% пацієнтів мали в анамнезі цироз.

Результати лікування в рамках дослідження 4035, частина А, на 24-му та 96-му тижнях наведено в таблиці 8.

Таблиця 8

Показники ефективності у пацієнтів із порушенням функції нирок на 24-му та 96-му тижнях

^a До групи А, когорта 1, входять пацієнти з помірною або тяжкою нирковою недостатністю.

^b До групи А, когорта 2, входять пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі.

^c Відсутність = провалено аналіз.

^d У загальній кількості враховано 12 пацієнтів (11 із когорти 1 та 1 із когорти 2), які достроково припинили прийом досліджуваного препарату.

^e Критерії Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (AASLD) 2018 року.

Дорослі пацієнти з порушенням функції печінки у дослідженні 4035, частина B

На початку дослідження у частині B 100% (31/31) пацієнтів мали вихідний рівень ДНК HBV < 20 МО/мл, а 65% (20/31) мали невизначений рівень ДНК HBV. Середній вік пацієнтів становив 57 років (19% ≥ 65 років), 68% становили особи чоловічої статі, 81% — азіати, 13% — представники європеоїдної раси, а 90% були HBeAg-негативними. Найчастіше використовуваними пероральними противірусними засобами проти HBV були тенофовіру дизопроксил (N = 21), ламівудин (N = 14), ентекавір (N = 14) та адефовіру дипівоксил (N = 10). На початку дослідження 87% та 68% пацієнтів мали АЛТ ≤ ВМН на основі критеріїв центральної лабораторії та критеріїв AASLD 2018 року відповідно; середня ШКФ за шкалою Кокрофта — Голта становила 98,5 мл/хв; 97% пацієнтів мали цироз в анамнезі, середній (діапазон) бал за шкалою CPT становив 6 (5–10), а середній (діапазон) бал за шкалою MELD становив 10 (6−17).

Результати лікування в рамках дослідження 4035, частина B, на 24-му та 96-му тижнях наведено в таблиці 9.

Таблиця 9

Показники ефективності у пацієнтів з порушеннями функції печінки на 24-му та 96-му тижнях

CPT — Чайлд — П’ю — Туркотт, MELD — модель термінальної стадії захворювання печінки

^a Відсутність = провалено аналіз.

^b У числі пацієнтів, які достроково припинили прийом досліджуваного препарату, є 6 осіб.

^с Критерії Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (AASLD) 2018 року.

Зміни в лабораторних аналізах ліпідів у дослідженні 4035

Незначне середнє збільшення від початку до 24-го та 96-го тижнів дослідження загального холестерину, ЛПВЩ, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів та співвідношення загального холестерину до ЛПВЩ у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю є узгодженим у порівнянні з результатами, що спостерігалися в інших дослідженнях, що включали перехід на тенофовіру алафенамід (див. підрозділ «Фармакодинаміка» для досліджень 108, 110 та 4018), тоді як зниження від початкового рівня загального холестерину, ЛПНЩ, тригліцеридів та співвідношення загального холестерину до ЛПВЩ спостерігалося у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності на гемодіалізі на 24-му та 96-му тижнях.

Педіатрична популяція

У дослідженні 1092 ефективність та безпеку застосування тенофовіру алафенаміду оцінювали у пацієнтів, інфікованих HBV, які раніше не отримували лікування, та пацієнтів, які вже отримували лікування, віком від 12 до < 18 років з масою тіла ≥ 35 кг (когорта 1; 47 пацієнтів отримували тенофовіру алафенамід, 23 пацієнтів — плацебо) та віком від 6 до < 12 років з масою тіла ≥ 25 кг (когорта 2, група 1; 12 пацієнтів отримували тенофовіру алафенамід, 6 пацієнтів — плацебо). Вихідні демографічні показники та характеристики захворювання на ВГВ були порівнянними між двома групами лікування; 58% становили особи чоловічої статі, 66% — азіати та 25% — представники європеоїдної раси; 7%, 23%, 24% та 44% мали ВГВ генотипу A, B, C та D відповідно. Загалом 99% були HBeAg-позитивними. На початку дослідження середня ДНК ВГВ становила 8,1 log10 МО/мл, середній рівень АЛТ становив 107 U/л, середній HBsAg становив 4,5 log10 МО/мл. Попереднє лікування включало пероральні противірусні препарати (23%), зокрема ентекавір (N = 10), ламівудин (N = 12) та тенофовіру дизопроксил (N = 3) та/або інтерферони (15%). Після отримання лікування у подвійно сліпому режимі протягом 24 тижнів (тенофовіру алафенамід або плацебо) пацієнти перейшли без перерви в лікуванні на тенофовіру алафенамід у відкритому режимі.

Первинною кінцевою точкою ефективності була частка пацієнтів з рівнем ДНК HBV у плазмі < 20 МО/мл на 24-му тижні. Додатковими кінцевими точками ефективності були зміна рівня ДНК HBV та АЛТ порівняно з початковим рівнем, нормалізація АЛТ, втрата та сероконверсія HBeAg, а також втрата та сероконверсія HBsAg.

Результати лікування в рамках дослідження 1092 на 24-му та 48-му тижнях наведено в таблицях 10 та 11.

Таблиця 10

Показники ефективності у дітей на 24-му тижні

TAF — тенофовіру алафенамід

^a Відсутність = провалено аналіз.

^b До групи, яка брала участь в аналізі нормалізації рівня АЛТ, увійшли лише пацієнти, у яких на початку дослідження рівень АЛТ перевищував верхню межу норми (ВМН) за критеріями лабораторії. ВМН для АЛТ у центральній лабораторії становить: 34 Од/л для дівчаток віком від 2 років та хлопчиків віком від 1 до 9 років і 43 Од/л для хлопчиків віком від 9 років.

^c До групи, яка брала участь в аналізі нормалізації рівня АЛТ, увійшли лише пацієнти, у яких на початку дослідження рівень АЛТ перевищував верхню межу норми (ВМН) згідно з критеріями AASLD (30 Од/л для чоловіків і жінок, виходячи з діапазону для учасників педіатричної групи).

^d Критерії Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (AASLD).

^e У жодного пацієнта не спостерігалося зникнення HBsAg або сероконверсії на 24-му тижні.

^f До групи, що брала участь у серологічному дослідженні, увійшли лише пацієнти з позитивним результатом на антиген (HBeAg) та негативним результатом на антитіла (HBeAb) або відсутністю даних на момент включення в дослідження.

Таблиця 11

Показники ефективності у дітей на 48-му тижні

TAF — тенофовіру алафенамід

^a Відсутність = провалено аналіз.

^b До групи, яка брала участь в аналізі нормалізації рівня АЛТ, увійшли лише пацієнти, у яких на початку дослідження рівень АЛТ перевищував верхню межу норми (ВМН) за критеріями лабораторії. ВМН для АЛТ у центральній лабораторії становить: 34 Од/л для дівчаток віком від 2 років та хлопчиків віком від 1 до 9 років і 43 Од/л для хлопчиків віком від 9 років.

^c До групи, яка брала участь в аналізі нормалізації рівня АЛТ, увійшли лише пацієнти, у яких на початку дослідження рівень АЛТ перевищував верхню межу норми (ВМН) згідно з критеріями AASLD (30 Од/л для чоловіків і жінок, виходячи з діапазону для учасників педіатричної групи).

^d Критерії Американської асоціації з вивчення захворювань печінки (AASLD).

^e У жодного пацієнта не спостерігалося зникнення HBsAg або сероконверсії на 48-му тижні.

^f До групи, що брала участь у серологічному дослідженні, увійшли лише пацієнти з позитивним результатом на антиген (HBeAg) та негативним результатом на антитіла (HBeAb) або відсутністю даних на момент включення в дослідження.

Зміни МЩКТ в дослідженні 1092

У пацієнтів, які отримували тенофовіру алафенамід та плацебо, середнє відсоткове збільшення МЩКТ від початку до 24-го тижня становило +1,6% (N = 48) і +1,9% (N = 23) для поперекового відділу хребта та +1,9% (N = 50) і +2,0% (N = 23) для всього тіла відповідно. На 24-му тижні середні зміни Z-показників МЩКТ від початкового рівня становили +0,01 і -0,07 для поперекового відділу хребта та -0,04 ті -0,04 для всього тіла для груп застосування тенофовіру алафенаміду та плацебо відповідно.

У відкритій фазі дослідження середнє відсоткове збільшення МЩКТ від початку до 48-го тижня для поперекового відділу хребта та всього тіла становило +3,8% (N = 52) та +3,0% (N = 54) у пацієнтів, які продовжували приймати тенофовіру алафенамід, порівняно з +2,8% (N = 27) та +3,7% (N = 27) у тих, хто перейшов з плацебо на тенофовіру алафенамід на 24-му тижні відповідно. На 48-му тижні середні зміни від початкового рівня показників МЩКТ-Z для поперекового відділу хребта та всього тіла становили -0,05 та -0,15 для пацієнтів, які продовжували приймати тенофовіру алафенамід, порівняно з -0,12 та -0,07 для тих, хто перейшов на тенофовіру алафенамід відповідно.

Зниження МЩКТ на 4% або більше у поперековому відділі хребта та в усьому тілі на 24-му та 48-му тижнях наведено в таблиці 12.

Таблиця 12

Зниження мінеральної щільності кісток на 4% або більше у дітей на 24-му та 48-му тижнях (дані аналізу DXA усього тіла / поперекового відділу хребта)

TAF — тенофовіру алафенамід

Знаменник — це кількість пацієнтів, для яких наявні значення після вихідного рівня.

^а N = 42 для групи аналізу DXA поперекового відділу хребта в когорті 1 TAF.

^b До вибірки для аналізу мінеральної щільності кісток усього тіла за допомогою DXA були включені лише пацієнти, у яких на початку дослідження були наявні дані щодо мінеральної щільності кісток усього тіла.

^с До вибірки для аналізу за допомогою DXA поперекового відділу хребта були включені лише пацієнти, у яких на початку дослідження були наявні дані щодо мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відділу хребта.

Фармакокінетика

Всмоктування. Після прийому перорально тенофовіру алафенаміду натще дорослими пацієнтами з хронічним гепатитом В (ХГВ) максимальна концентрація (C_max) тенофовіру алафенаміду в плазмі крові спостерігалася приблизно через 0,48 години. На підставі популяційного фармакокінетичного аналізу досліджень фази 3 за участю пацієнтів із ХГВ середні значення площі під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) впродовж 24 годин (AUC_0–24) у стані рівноваги для тенофовіру алафенаміду і тенофовіру склали 0,22 і 0,32 мкг•год/мл відповідно. Показник C_max для тенофовіру алафенаміду і тенофовіру склав 0,18 і 0,02 мкг•год/мл відповідно. Прийом одноразової дози тенофовіру алафенаміду одночасно з їжею з високим вмістом жирів призвів до збільшення експозиції тенофовіру алафенаміду на 65%.

Розподіл. Зв’язування тенофовіру алафенаміду з білками плазми крові людини у зразках, зібраних під час клінічних досліджень, становило приблизно 80%. Зв’язування тенофовіру з білками плазми крові людини складає менше 0,7% та не залежить від концентрації в діапазоні від 0,01 до 25 мкг/мл.

Біотрансформація. У людини метаболізм є основним способом виведення тенофовіру алафенаміду, на його частку припадає > 80% пероральної дози. Дослідження in vitro показали, що тенофовіру алафенамід метаболізується в тенофовір (основний метаболіт) під впливом карбоксилестерази-1 у гепатоцитах і під впливом катепсину A в мононуклеарних клітинах периферичної крові та макрофагах. In vivo тенофовіру алафенамід гідролізується всередині клітин з утворенням тенофовіру (основний метаболіт), який фосфорилюється в тенофовіру дифосфат (активний метаболіт).

In vitro тенофовіру алафенамід не метаболізується CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Мінімальний вплив на метаболізм тенофовіру алафенаміду спричиняє CYP3A4.

Виведення. Ниркова екскреція тенофовіру алафенаміду в незміненому вигляді є допоміжним шляхом виведення, при якому виводиться з сечею менше ніж 1% дози. Тенофовіру алафенамід виводиться після метаболізму до тенофовіру. Середні значення T_1/2 тенофовіру алафенаміду і тенофовіру становлять 0,51 і 32,37 години відповідно. Тенофовір виводиться з організму нирками, в цьому задіяні два механізми — клубочкова фільтрація й активна канальцева секреція.

Лінійність / нелінійність. Експозиція тенофовіру алафенаміду пропорційна дозі в межах доз від 8 до 125 мг.

Фармакокінетика в особливих груп пацієнтів

Вік, стать і раса. Клінічно значимі відмінності у фармакокінетиці залежно від віку або расової приналежності пацієнта не виявлені. Відмінності у фармакокінетиці залежно від статі пацієнта не вважалися клінічно значимими.

Пацієнти з порушеннями функції печінки. У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю загальні концентрації тенофовіру алафенаміду і тенофовіру в плазмі крові нижчі, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки. Плазмові концентрації незв’язаного тенофовіру алафенаміду при тяжкому порушенні печінки та нормальній функції печінки схожі.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. У дослідженнях тенофовіру алафенаміду не спостерігалися клінічно значимі відмінності у фармакокінетиці тенофовіру алафенаміду або тенофовіру у здорових добровольців і пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (розрахунковий кліренс креатиніну (CrCl) > 15, але < 30 мл/хв). Експозиція тенофовіру у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) (розрахунковий кліренс креатиніну < 15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі, які отримували тенофовіру алафенамід (N = 5), була значно вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок (таблиця 13). Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці тенофовіру алафенаміду у пацієнтів з ТСНН на хронічному гемодіалізі порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок не спостерігалося.

Таблиця 13

Фармакокінетика тенофовіру алафенаміду та його метаболіту тенофовіру у пацієнтів із порушенням функції нирок у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок

CV — коефіцієнт варіації

^а За шкалою Кокрофта — Голта.

^b Фармакокінетика оцінювалася після прийому одноразової дози тенофовіру алафенаміду 25 мг у пацієнтів із нормальною функцією нирок та у пацієнтів із тяжким порушенням функції нирок у дослідженні GS-US-120–0108.

^с Фармакокінетика оцінювалася до гемодіалізу після багаторазового прийому тенофовіру алафенаміду 25 мг у 5 пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В, у дослідженні GS-US-320–4035. У цих пацієнтів медіана вихідного значення рШКФ за формулою Кокрофта — -Голта становила 7,2 мл/хв (діапазон від 4,8 до 12,0).

^d AUC_inf.

^e AUC_last.

^f.AUC_tau.

Таблиця 14

Фармакокінетика тенофовіру алафенаміду та його метаболіту тенофовіру у дітей віком від 6 до < 18 років та дорослих

CV — коефіцієнт варіації, TAF — тенофовіру алафенамід, Н/з — не застосовно

^а Показники, розраховані на основі популяційної фармакокінетики за даними дослідження 1092 (діти віком від 6 до < 12 років із масою тіла ≥ 25 кг, N = 12; діти віком від 12 до < 18 років із масою тіла ≥ 35 кг, N = 47).

^b Показники, отримані на основі популяційної фармакокінетики за даними досліджень 108 та 110 (TAF приймали 698 пацієнтів, тенофовір — 856 пацієнтів).

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Тафнат дітям віком до 6 років або з масою тіла менше 25 кг дотепер не встановлені. Дані відсутні.

Лікування хронічного гепатиту В у дорослих та дітей віком від 6 років та з масою тіла не менше 25 кг.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих.

Лікарський засіб Тафнат не слід призначати одночасно з лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат, тенофовіру алафенамід або адефовіру дипівоксил.

Лікарські засоби, які можуть впливати на тенофовіру алафенамід

Транспортування тенофовіру алафенаміду здійснюється Р-глікопротеїном (P-gp) і білком стійкості до раку молочної залози (BCRP). Передбачається, що лікарські засоби, що є стимуляторами P-gp (наприклад рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенобарбітал або звіробій (Hypericum perforatum)), знижують концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі крові, що може призводити до втрати терапевтичного ефекту лікарського засобу Тафнат. Призначати такі лікарські засоби спільно з лікарським засобом Тафнат не рекомендується.

Одночасний прийом лікарського засобу Тафнат з лікарськими засобами, що інгібують P-gp та BCRP, може підвищувати концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі крові. Не рекомендується призначати Тафнат спільно із сильними інгібіторами P-gp.

Тенофовіру алафенамід є субстратом OATP1B1 і OATP1B3 in vitro. Активність OATP1B1 і/або OATP1B3 може мати негативний вплив на розподіл тенофовіру алафенаміду в організмі.

Вплив тенофовіру алафенаміду на інші лікарські засоби

Тенофовіру алафенамід не є інгібітором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6 in vitro. Він не є інгібітором або індуктором CYP3A in vivo.

Тенофовіру алафенамід не є інгібітором людської уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферази (УДФ-ГТ) 1А1 in vitro. Невідомо, чи є тенофовіру алафенамід інгібітором інших ферментів УДФ-ГТ.

Інформація про взаємодію лікарського засобу Тафнат із можливими супутніми лікарськими засобами наведена в таблиці 15 (збільшення показане як «↑», зменшення — «↓», відсутність змін — «↔»; 2 рази на добу — «2 р/добу»; разова доза — «РД»; 1 раз на добу — «1 р/добу» і в/в — «ВВ»). Описані лікарські взаємодії ґрунтуються на проведених дослідженнях тенофовіру алафенаміду або є очікуваними при застосуванні лікарського засобу Тафнат.

Таблиця 15

Взаємодія лікарського засобу Тафнат з іншими лікарськими засобами

^a Усі дослідження взаємодій проводилися у здорових добровольців.

^b Вплив на рівні препаратів відсутній у межах 70–143%.

^c Дослідження проводились з фіксованою комбінацією емтрицитабіну/тенофовіру алафенаміду у таблетках.

^d Чутливий субстрат CYP3A4.

^e Дослідження проводились з фіксованою комбінацією елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/тенофовіру алафенаміду у таблетках.

^f Дослідження із застосуванням комбінованого препарату з фіксованим дозуванням в одній таблетці емтрицитабіну /рилпівірину/тенофовіру алафенаміду.

^g Переважаючий циркулюючий нуклеозидний метаболіт софосбувіру.

^h Дослідження проводились з тенофовіру алафенамідом 40 мг і емтрицитабіном 200 мг.

ⁱДослідження проводилося з додатковою дозою воксилапревіру 100 мг для досягнення експозицій воксилапревіру, очікуваних у пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту С.

Передача ВГВ. Пацієнтів необхідно попередити про те, що лікарський засіб Тафнат не запобігає ризику передачі ВГВ іншим особам статевим шляхом або через кров. Слід продовжувати дотримуватися відповідних запобіжних заходів.

Пацієнти з декомпенсованим захворюванням печінки

Дані щодо безпеки та ефективності застосування лікарського засобу Тафнат інфікованим ВГВ пацієнтам із декомпенсованим захворюванням печінки, які мають показник за класифікацією Чайлда — П’ю — Туркотта > 9 (тобто клас С), обмежені. Такі пацієнти можуть бути схильні до підвищеного ризику виникнення серйозних небажаних реакцій з боку печінки або нирок. Отже, у цієї категорії пацієнтів треба ретельніше контролювати функцію печінки і нирок (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Загострення гепатиту

Загострення під час лікування. Спонтанні загострення ХГВ трапляються відносно часто і характеризуються тимчасовим підвищенням активності аланінамінотрансферази (АЛТ) в сироватці крові. Після початку противірусного лікування у деяких пацієнтів активність АЛТ в сироватці крові може підвищитися. У пацієнтів із компенсованою печінковою недостатністю підвищення активності АЛТ в сироватці крові зазвичай не супроводжується підвищенням концентрації білірубіну в сироватці крові або декомпенсацією функції печінки. Після загострення гепатиту у пацієнтів з цирозом може підвищитися ризик розвитку декомпенсації функції печінки, тому вони потребують ретельного спостереження під час лікування.

Загострення після припинення лікування. Повідомлялося про випадки загострення гепатиту у пацієнтів, які припинили лікування гепатиту В, зазвичай пов’язаного з підвищенням рівня ДНК ВГВ у плазмі крові. У більшості таких випадків пацієнти не потребують лікування, але після припинення лікування гепатиту В можуть розвиватися тяжкі загострення, аж до летальних. Тому після припинення лікування гепатиту В потрібно подальше клінічне і лабораторне спостереження протягом не менше 6 місяців; слід з певною періодичністю контролювати показники функції печінки. При необхідності потрібно відновити лікування гепатиту В.

Пацієнтам із прогресуючим захворюванням печінки або цирозом не рекомендується переривати лікування, оскільки загострення гепатиту після припинення лікування може призвести до розвитку печінкової недостатності. У пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки загострення гепатиту особливо небезпечне і в деяких випадках може мати летальний наслідок.

Порушення функції нирок

Пацієнти із CrCl < 30 мл/хв. Рекомендації щодо застосування лікарського засобу Тафнат 1 раз на добу пацієнтам із CrCl ≥ 15 мл/хв та < 30 мл/хв ґрунтуються на даних 96-го тижня щодо ефективності та безпеки переходу з іншого противірусного режиму на тенофовіру алафенамід у відкритому клінічному дослідженні вірусологічно пригнічених пацієнтів, інфікованих HBV (див. розділ «Побічні реакції» та підрозділ «Фармакодинаміка»). Існують дуже обмежені дані щодо безпеки та ефективності застосування тенофовіру алафенаміду пацієнтам, інфікованим HBV, із CrCl < 15 мл/хв, які перебувають на хронічному гемодіалізі (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакологічні властивості»).

Лікарський засіб Тафнат не рекомендується застосовувати пацієнтам із CrCl <15 мл/хв, які не перебувають на гемодіалізі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Нефротоксичність

Після реєстрації препарату повідомлялося про випадки порушення функції нирок, зокрема гостру ниркову недостатність та проксимальну ниркову тубулопатію, під час застосування препаратів, що містять тенофовіру алафенамід. Потенційний ризик нефротоксичності внаслідок тривалої дії тенофовіру в малих дозах у зв’язку з дозованим прийомом тенофовіру алафенаміду виключати не можна (згідно з даними доклінічних досліджень).

Рекомендується оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до або на початку терапії лікарським засобом Тафнат, а також контролювати її під час терапії у всіх пацієнтів за клінічними показаннями. Для пацієнтів, у яких розвивається клінічно значуще зниження функції нирок або ознаки проксимальної ниркової тубулопатії, слід розглянути питання про припинення застосування лікарського засобу Тафнат.

Пацієнти, коінфіковані ВГВ та вірусом гепатиту C або D

Дані щодо безпеки та ефективності застосування лікарського засобу Тафнат пацієнтам, інфікованим одночасно ВГВ і вірусом гепатиту C або D, відсутні. Для лікування гепатиту С необхідно слідувати рекомендаціям щодо комбінованого застосування лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гепатит B і ВІЛ-коінфекція

До початку терапії із застосуванням лікарського засобу Тафнат усім ВГВ-інфікованим пацієнтам із невідомим статусом ВІЛ-1 слід рекомендувати здати тест на наявність антитіл до ВІЛ. Для пацієнтів із поєднаною інфекцією ВГВ і ВІЛ лікарський засіб Тафнат слід призначати у поєднанні з іншими антиретровірусними препаратами, що забезпечують належне лікування ВІЛ-інфекції (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Тафнат не слід призначати одночасно з лікарськими засобами, що містять тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксилу фумарат або адефовіру дипівоксил.

Не рекомендується призначати Тафнат спільно з певними протисудомними препаратами (наприклад із карбамазепіном, окскарбазепіном, фенобарбіталом і фенітоїном), з антимікобактеріальними засобами (наприклад із рифампіцином, рифабутином і рифапентином) або звіробоєм, які є індукторами P-gp і можуть знижувати концентрацію тенофовіру алафенаміду в плазмі крові.

Одночасне застосування лікарського засобу Тафнат із сильними інгібіторами P-gp (наприклад з ітраконазолом і кетоконазолом) може призвести до збільшення концентрації тенофовіру алафенаміду в плазмі крові. Одночасний прийом не рекомендується.

Педіатрична популяція

У деяких дітей віком від 6 років з масою тіла щонайменше 25 кг, які отримували тенофовіру алафенамід протягом 48 тижнів (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»), повідомлялося про зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ ≥ 4%) поперекового відділу хребта та всього тіла (див. розділ «Побічні реакції» та підрозділ «Фармакодинаміка»). Довгостроковий вплив змін МЩКТ на зростаючу кістку, включаючи ризик переломів, є невизначеним. Для моніторингу під час лікування рекомендується використовувати міждисциплінарний підхід.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль/дозу натрію, тобто практично вільний від натрію.

Непереносимість лактози

Таблетки тенофовіру алафенаміду містять лактози моногідрат, тому якщо у Вас встановлено непереносимість деяких цукрів, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Вагітність. Помірна кількість даних щодо вагітних жінок, які зазнали впливу тенофовіру алафенаміду (від 300 до 1000 наслідків вагітності), не вказує на наявність вад розвитку та фето/неонатальну токсичність.

Дослідження на тваринах не показали прямої або непрямої несприятливої дії, обумовленої репродуктивною токсичністю.

Таким чином, при необхідності може бути розглянута можливість застосування лікарського засобу Тафнат під час вагітності.

Період годування груддю. Згідно з опублікованими даними тенофовіру алафенамід та тенофовір екскретуються в грудне молоко у низьких кількостях у жінок, які приймають тенофовіру алафенамід. Недостатньо інформації про вплив тенофовіру на новонароджених / немовлят. Не можна виключати ризик для немовляти, тому лікарський засіб Тафнат не рекомендується застосовувати в період годування груддю.

Фертильність. Дані про вплив тенофовіру алафенаміду на фертильність людини відсутні. Дослідження на тваринах не показали несприятливої дії тенофовіру алафенаміду на фертильність.

Лікарський засіб Тафнат може мати незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами чи працювати з іншими механізмами. Пацієнти мають бути попереджені про можливе виникнення запаморочення під час лікування препаратом Тафнат.

Спосіб застосування

Препарат застосовується перорально. Лікарський засіб Тафнат слід приймати разом з їжею.

Лікування повинен починати і контролювати лікар, який має досвід лікування хронічного гепатиту B.

Дорослі і діти віком від 6 років і з масою тіла не менше 25 кг: по 1 таблетці 1 раз на добу.

Припинення лікування

Розгляд питання про припинення лікування:

• у пацієнтів з виявленим е-антигеном ВГВ (HBeAg-позитивних) без цирозу печінки лікування слід продовжувати принаймні впродовж 6–12 місяців після підтвердження сероконверсії HBe (втрати HBeAg і втрати ДНК ВГВ з виявленням антитіл до HBe) або до сероконверсії HBs, або до моменту втрати ефективності лікування (див. розділ «Особливості застосування»). Після припинення лікування рекомендується регулярно обстежувати пацієнта з метою виявлення вірусологічного рецидиву;
• у HBeAg-негативних пацієнтів без цирозу печінки лікування слід продовжувати як мінімум до сероконверсії HBs або до появи ознак неефективності лікування. При тривалому лікуванні впродовж більше 2 років рекомендується регулярно обстежувати пацієнта з метою підтвердження того, що вибране для конкретного пацієнта лікування залишається оптимальним.

Пропущена доза

Якщо у разі пропуску дози з моменту звичайного прийому пройшло не більше 18 годин, пацієнту слід прийняти пропущену дозу лікарського засобу Тафнат якнайскоріше, а потім продовжити прийом у звичайному режимі. Якщо з моменту звичайного прийому пройшло більше 18 годин, пацієнту не слід приймати пропущену дозу, а просто продовжити прийом у звичайному режимі.

Якщо впродовж години після прийому лікарського засобу Тафнат у пацієнта виникає блювання, йому слід прийняти ще 1 таблетку. Якщо блювання виникає більш ніж через годину після прийому лікарського засобу Тафнат, ще 1 таблетку приймати не потрібно.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти літнього віку. Для пацієнтів віком від 65 років проводити корекцію дози лікарського засобу Тафнат не потрібно (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок. Для дорослих або дітей віком від 12 років і з масою тіла не менше 35 кг з розрахунковим CrCl ≥ 15 мл/хв або для пацієнтів із CrCl < 15 мл/хв, які знаходяться на гемодіалізі, корекцію дози лікарського засобу Тафнат проводити не потрібно.

У дні проведення гемодіалізу лікарський засіб Тафнат слід приймати після закінчення сеансу гемодіалізу (див. підрозділ «Фармакокінетика»).

Дотепер немає рекомендацій щодо дозування лікарського засобу Тафнат пацієнтам із CrCl < 15 мл/хв і відсутністю гемодіалізу (див. розділ «Особливості застосування»).

Немає даних для рекомендацій щодо дози для дітей віком до 12 років і з масою тіла менше 35 кг та з порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки. Для пацієнтів із порушеннями функції печінки корекцію дози лікарського засобу Тафнат проводити не потрібно (див. підрозділ «Фармакокінетика» і розділ «Особливості застосування»).

У разі передозування пацієнт повинен знаходитися під наглядом щодо появи ознак токсичності (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування: загальні підтримувальні заходи, в т. ч. контроль показників життєво важливих функцій і спостереження за клінічним станом пацієнта.

Тенофовір ефективно виводиться шляхом гемодіалізу з коефіцієнтом екстракції приблизно 54%. Невідомо, чи виводиться тенофовір за допомогою перитонеального діалізу.

Короткий опис профілю безпеки

Оцінка побічних реакцій ґрунтується на даних клінічних досліджень та даних післяреєстраційного періоду. В об'єднаних даних з безпеки, отриманих у 2 контрольованих дослідженнях фази 3 (GS-US-320–0108 та GS-US-320–0110; дослідження 108 та 110 відповідно), найчастішими побічними реакціями на 96-му тижні аналізу були: головний біль (12%), нудота (6%) та втома (6%). Після 96-го тижня пацієнти або залишалися на первинному сліпому лікуванні до 144-го тижня, або отримували у відкритий спосіб тенофовіру алафенамід.

Профіль безпеки тенофовіру алафенаміду був подібним у пацієнтів з вірусологічною супресією, які переходили з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід у дослідженні 108, дослідженні 110 та контрольованому дослідженні фази 3 (дослідження 4018). У цих дослідженнях спостерігалися зміни в лабораторних тестах на ліпіди після переходу з тенофовіру дизопроксилу (див. підрозділ «Фармакодинаміка»). У цих дослідженнях спостерігалися зміни в ліпідограмі після переходу з тенофовіру дизопроксилу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Нижчезазначені побічні реакції були виявлені при застосуванні тенофовіру алафенаміду у пацієнтів з ХГВ (таблиця 16). Побічні реакції перелічені нижче за класами систем органів та частотою на основі аналізу 96-го тижня.

Частота небажаних побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10000).

Таблиця 16

Небажані побічні реакції, пов’язані із застосуванням тенофовіру алафенаміду

* Побічна реакція, виявлена під час постмаркетингового спостереження за препаратами, що містять тенофовіру алафенамід.

У відкритому дослідженні фази 2 (дослідження 4035) для оцінки ефективності та безпеки переходу з іншого противірусного режиму на тенофовіру алафенамід у пацієнтів з вірусологічно пригніченим гепатитом B (HBV-інфекцією) спостерігалося невелике середнє підвищення рівня загального холестерину натще, прямих ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та тригліцеридів від початку до 96-го тижня у пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок (частина А, когортa 1) та пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції печінки (частина B), що узгоджується зі змінами, що спостерігалися в дослідженнях 108 та 110. Невелике середнє зниження рівня загального холестерину, ЛПНЩ та тригліцеридів спостерігалося у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності на гемодіалізі в частині А, когортa 2, тоді як невелике середнє підвищення рівня ЛПВЩ спостерігалося від початку до 96-го тижня. Середні (Q1, Q3) зміни від початкового рівня на 96-му тижні співвідношення загального холестерину до ЛПВЩ становили 0,1 (-0,4, 0,4) у групі з помірним або тяжким порушенням функції нирок та -0,4 (-0,8,-0,1) у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, та 0,1 (-0,2, 0,4) у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

Метаболічні параметри

Під час терапії можуть зростати маса тіла та рівень ліпідів і глюкози в крові.

Спеціальні групи пацієнтів

У дослідженні 4035 у пацієнтів з вірусологічно пригніченим захворюванням, помірним та тяжким порушенням функції нирок (рШКФ за методом Кокрофта — Голта від 15 до 59 мл/хв; частина A, когорта 1, N = 78), термінальною стадією ниркової недостатності (рШКФ < 15 мл/хв) на гемодіалізі (частина A, когорта 2, N = 15) та/або помірним та тяжким порушенням функції печінки (клас B або C за шкалою Чайлда — П’ю під час скринінгу або в анамнезі; частина B, N = 31), які перейшли з іншого противірусного режиму на тенофовіру алафенамід, жодних додаткових побічних реакцій на тенофовіру алафенамід не було виявлено до 96-го тижня.

Педіатрична популяція

Безпеку застосування тенофовіру алафенаміду оцінювали у 88 пацієнтів дитячого віку, інфікованих HBV, які раніше не отримували лікування, та педіатричних пацієнтів віком від 12 до < 18 років з масою тіла ≥ 35 кг (група тенофовіру алафенаміду, N = 47; група плацебо, N = 23) та віком від 6 до < 12 років з масою тіла, ≥ 25 кг (група тенофовіру алафенаміду, N = 12; група плацебо, N = 6) до 24-го тижня в рандомізованому подвійно сліпому плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (дослідження 1092). Після подвійно сліпої фази пацієнтів перевели на відкрите лікування тенофовіру алафенамідом на 24-му тижні. Профіль безпеки тенофовіру алафенаміду у пацієнтів дитячого віку був порівнянним з таким у дорослих. У деяких дітей віком від 6 років та з масою тіла щонайменше 25 кг, які отримували тенофовіру алафенамід протягом періоду до 48 тижнів (див. розділ «Особливості застосування» та підрозділ «Фармакодинаміка»), повідомлялося про зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ ≥ 4%) поперекового відділу хребта та всього тіла.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у флаконі з поліетилену високої щільності (HDPE) із поліпропіленовою кришкою, оснащеною захистом від дітей. По 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

Натко Фарма Лімітед.

Фарма Дівіжн, Котхур, Рангаредді, Телангана 509228, Індія.