Бозентан Аккорд 125 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою

Бозентан Аккорд 62,5 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Бозентан Аккорд 125 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 62,5 мг бозентану (у вигляді моногідрату).

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 125 мг бозентану (у вигляді моногідрату).

Повний список допоміжних речовин див. урозділі 6.1.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Таблетки круглої форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою світлого оранжевого кольору, діаметром близько 6,20 мм з тисненням "ІВ1" на одній стороні і плоскі з іншого боку.

Таблетки овальної форми з двоопуклою поверхнею, вкриті плівковою оболонкою світлого оранжевого кольору, довжиною близько 11,00 мм та шириною 5,00 мм з тисненням "ІВ2" на одній стороні і плоскі з іншого боку.

Лікування легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ) для підвищення здатності переносити фізичні навантаження та полегшення симптомів у пацієнтів з III функціональним класом за класифікацією ВООЗ. Ефективність була доведена при:

• Первинній (ідіопатичній і спадковій) легеневій артеріальній гіпертензії.

• Вторинній легеневій артеріальній гіпертензії на тлі склеродермії без значущого інтерстиційного захворювання легень.

• Легеневій артеріальній гіпертензії, пов'язаній з вродженими системно-легеневими шунтами і синдромом Ейзенменгера.

Деяке покращення стану також було показане у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією II функціонального класу за класифікацією ВООЗ (див. розділ 5.1).

Бозентан також застосовується для зменшення кількості нових виразок пальців у пацієнтів із системним склерозом та активним виразковим ураженням і пальців (див. розділ 5.1).

Спосіб застосування

Таблетки слід приймати перорально вранці і ввечері, під час вживання їжі або окремо. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, потрібно ковтати, запиваючи водою.

Дозування

Легенева артеріальна гіпертензія

Лікування препаратом повинен розпочинати та проводити тільки лікар, який має досвід лікування ЛАГ. Попереджувальна картка пацієнта, що містить важливу інформацію щодо безпеки, про яку повинні знати пацієнти. до та під час лікування таблетками Бозентан, надається разом із упаковкою.

Дорослі пацієнти

У дорослих пацієнтів лікування Бозентаном слід починати з дози 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4 тижнів, а потім підвищувати до підтримуючої дози 125 мг 2 рази на добу. Такі ж рекомендації стосуються і повторного застосування Бозентану після припинення лікування (див. розділ 4.4).

Пацієнти дитячого віку

Дані фармакокінетичних досліджень у дітей показали, що концентрація бозентану в плазмі крові у дітей віком від 1 до 15 років із ЛАГ була в середньому нижче, ніж у дорослих пацієнтів, і не підвищувалася при збільшенні дози таблеток Бозентану вище 2 мг/кг маси тіла або при збільшенні частоти дозування з двох до трьох разів на добу (див. розділ 5.2).

Збільшення частоти дозування, швидше за все, не призведе до додаткової клінічної користі.

Грунтуючись на даних фармакокінетичних досліджень, при застосуванні для дітей з ЛАГ віком від 1 року, рекомендована початкова і підтримуюча доза складає 2 мг/кг вранці і ввечері.

У новонароджених з персистуючою легеневою гіпертензією новонароджених (ПЛГН) не спостерігалося переваг від стандартного лікування бозентаном. Надання рекомендацій щодо дозування не можливе (див. розділи 5.1 і 5.2).

Застосування у випадку погіршення клінічного перебігу ЛАГ

У випадку погіршення клінічного перебігу (наприклад, зменшення пройденої відстані при тесті з 6-хвилинною ходьбою принаймні на 10 % порівняно з результатом перед лікуванням), незважаючи на лікування Бозентаном протягом принаймні 8 тижнів (цільова доза протягом принаймні 4 тижнів), слід розглянути можливість застосування альтернативних методів лікування. Проте у деяких пацієнтів, у яких не відзначалося відповіді після 8 тижнів лікування препаратом, може відзначатися позитивний ефект після додаткових 4-8 тижнів лікування.

У випадку погіршення клінічної картини, незважаючи на лікування Бозентаном (тобто після кількох місяців лікування), лікування слід переглянути. У деяких пацієнтів, які погано реагують на застосування препарату у дозуванні 125 мг 2 рази на добу, може відзначатися деяке підвищення здатності переносити фізичні навантаження при збільшенні дози препарату до 250 мг 2 рази на добу. Слід провести ретельну оцінку співвіношення користь/ризик, враховуючи те, що токсичний вплив на печінку є дозозалежним (див. розділи 4.4 і 5.1).

Припинення лікування препаратом

Існує обмежений досвід раптового припинення прийому Бозентану у пацієнтів з ЛАГ. Жодних доказових даних щодо гострого ефекту рикошету немає. Однак, для уникнення можливого виникнення несприятливого погіршення клінічної картини внаслідок потенційного «ефекту рикошету», слід розглянути можливість поступового зменшення дози (зменшення дози вдвічі протягом 3-7 днів). Впродовж періоду припинення лікування препаратом рекомендується здійснювати інтенсивний моніторинг.

У випадку прийняття рішення про припинення лікування препаратом його потрібно здійснювати поступово, розпочинаючи в цей час альтернативну терапію.

Системний склероз з активним виразковим ураженням пальців

Лікування препаратом повинен розпочинати та проводити тільки лікар, який має досвід лікування системного склерозу.

Попереджувальна картка пацієнта, що містить важливу інформацію щодо безпеки, про яку повинні знати пацієнти, до та під час лікування таблетками Бозентан, надається разом із упаковкою.

Дорослі пацієнти

Лікування слід розпочинати з дози 62,5 мг двічі на добу протягом 4 тижнів із подальшим збільшенням дози до підтримувальної — 125 мг двічі на добу. Такі ж рекомендації стосуються і повторного застосування бозентану після припинення лікування (див. розділ 4.4)

Досвід з вивчення препарату при цьому показанні обмежений терміном до 6 місяців (див. розділ 5.1).

Необхідно періодично переоцінювати відповідь пацієнта на лікування та його потребу у продовженні терапії. Слід провести ретельну оцінку співвідношення користь/ризик, враховуючи токсичність бозентану для печінки (див. розділи 4.4 і 4.8).

Пацієнти дитячого віку

Немає даних щодо безпеки та ефективності бозентану у пацієнтів віком до 18 років. Фармакокінетичні дані для бозентану у дітей раннього віку відсутні.

Особливі групи пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції печінки

У пацієнтів із печінковою недостатністю легкого ступеня (тобто клас А за шкалою Чайлд- П'ю) корекція дози не потрібна (див. розділ 5.2). Препарат протипоказаний пацієнтам із порушеннями функції печінки помірного та тяжкого ступеня (див. розділи 4.3, 4.4 та 5.2).

Пацієнти з порушенням функції нирок

У пацієнтів з порушенням функції нирок корекція дози не потрібна. У пацієнтів, які перебувають на діалізі, корекція дози не потрібна (див. розділ 5.2).

Пацієнти літнього віку

У пацієнтів віком від 65 років корекція дози не потрібна.

• Підвищена чутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин, що зазначені у розділі 6.1.

• Печінкова недостатність помірного або тяжкого ступеня, тобто клас В або С за шкалою Чайлд-П'ю (див. розділ 5.2).

• Підвищення вихідних рівнів печінкових амінотрансфераз, тобто аспартатамінотрансферази (ACT) та/або аланінамінотрансферази (АЛТ), більш ніж у З рази від верхньої межі норми (ВМН) (див. розділ 4.4).

• Одночасне застосування циклоспорину А (див. розділ 4.5).

• Вагітність (див. розділи 4.4 та 4.6).

• Жінкам дітородного віку, які не використовують надійні засоби контрацепції (див. розділи 4.4, 4.5 і 4.6).

Ефективність бозентану не була встановлена у пацієнтів із тяжкою ЛАГ. При погіршенні клінічного стану слід розглянути доцільність переходу до терапії, яка рекомендована при тяжкому ступені захворювання (наприклад, епопростенол) (див. розділ 4.2).

Співвідношення користь/ризик бозентану для пацієнтів із ЛАГ І функціонального класу за класифікацією ВООЗ не встановлено. Бозентан слід призначати тільки в тому випадку, якщо системний систолічний артеріальний тиск перевищує 85 мм рт.ст.

Функція печінки

Асоційоване з бозентаном підвищення рівня печінкових амінотрансфераз, тобто аспартат - та аланінамінотрансфераз (ACT та/або АЛТ), є дозозалежним. Зміни рівнів печінкових ферментів зазвичай відбуваються протягом перших 26 тижнів лікування, але можуть виникати і пізніше (див. розділ 4.8). Це підвищення може бути частково обумовлене конкурентним інгібуванням виведення солей жовчних кислот з гепатоцитів, проте в розвитку порушення функції печінки ймовірно залучені також інші механізми, які ще до кінця не з’ясовані. Не може бути виключено накопичення бозентану в гепатоцитах, що призводить до цитолізу з потенційно тяжким ураженням печінки, або наявність імунологічного механізму. Ризик дисфункції печінки також може підвищуватися при спільному застосуванні бозентану із лікарськими засобами, що є інгібіторами експортної помпи солей жовчних кислот, наприклад рифампіцином, глібенкламідом і циклоспорином А (див. розділи 4.3 і 4.5), однак дані щодо цього обмежені.

Рівні печінкових амінотрансфераз необхідно визначати перед початком лікування та в подальшому кожного місяця впродовж всього періоду лікування препаратом. Крім цього, рівні печінкових амінотрансфераз повинні визначатися через 2 тижні після будь-якого підвищення дози препарату.

Рекомендації у випадку підвищення АЛТ/АСТ

Рівні АЛТ/АСТ

Рекомендації щодо лікування та контролю  3 та ≤ 5 х ВМН

Результат повинен бути підтверджений повторним тестом на визначення печінкових ферментів; у випадку підтвердження слід приймати індивідуальне рішення щодо того, чи продовжувати застосування препарату, можливо в нижчій дозі, чи припинити його застосування (див. розділ 4.2). Моніторинг рівнів амінотрансфераз повинен продовжуватися принаймні кожні 2 тижні. Якщо рівні амінотрансфераз повертаються до показників, які були перед лікуванням, тоді потрібно розглянути можливість продовжити або відновити лікування препаратом відповідно до умов, описаних нижче.

 5 та ≤ 8 х ВМН

Результат повинен бути підтверджений повторним тестом на визначення печінкових ферментів; у випадку підтвердження потрібно припинити лікування препаратом та здійснювати моніторинг рівнів амінотрансфераз принаймні кожні 2 тижні. Якщо рівні амінотрансфераз повертаються до показників, які були перед лікуванням, тоді потрібно розглянути можливість відновити лікування препаратом відповідно до умов, описаних нижче.

 8 х ВМН

Лікування слід припинити без розгляду можливості його відновлення.

У випадку супутніх клінічних симптомів ураження печінки, тобто нудоти, блювання, гарячки, болю у животі, жовтяниці, незвичної млявості або втомлюваності, грипоподібного синдрому (артралгії, міалгії, підвищення температури тіла), лікування слід припинити без розгляду можливості його відновлення.

Відновлення лікування препаратом

Відновлення лікування препаратом потрібно розглядати тільки у випадку, якщо потенційна користь від лікування бозентаном переважає потенційні ризики і коли рівні амінотрансфераз печінки перебувають у межах, які були перед лікуванням. Рекомендується консультація гепатолога. Відновлення лікування потрібно здійснювати згідно з інструкціями, наведеними у розділі 4.2. Потім рівні амінотрансфераз необхідно перевіряти протягом 3 днів після відновлення лікування, потім ще через 2 тижні, а потім відповідно до наведених вище рекомендацій.

ВМН = верхня межа норми.

Концентрація гемоглобіну

Лікування бозентаном супроводжувалося із дозозалежним зниженням концентрації гемоглобіну (див. розділ 4.8). Згідно з результатами плацебо контрольованих досліджень пов’язане із застосуванням бозентану зниження концентрації гемоглобіну не було прогресуючим і рівень гемоглобіну був стабілізований після перших 4-12 тижнів лікування. Рекомендується перевіряти концентрацію гемоглобіну до початку лікування та кожного місяця протягом перших 4 місяців і кожні 3 місяці - в подальшому. Якщо відбувається клінічно значуще зниження концентрації гемоглобіну, слід провести додаткову оцінку і обстеження для визначення причини і необхідності специфічного лікування. Впродовж післяреєстраційного періоду застосування препарату були повідомлення про випадки анемії, при якій необхідним було проведення трансфузії еритроцитарної маси (див. розділ 4.8).

Жінки дітородного віку

Оскільки бозентан може спричинювати неефективність гормональних контрацептивів, і зважаючи на ризик погіршення легеневої гіпертензії під час вагітності, а також тератогенні ефекти, що спостерігалися при дослідженнях на тваринах:

- лікування препаратом не слід проводити у жінок дітородного віку, за винятком випадків, якщо вони використовують надійні засоби контрацепції, а результат тесту на вагітність перед лікуванням є негативним;

- гормональні контрацептиви не можуть бути єдиним методом контрацепції при лікуванні Бозентаном;

- впродовж лікування препаратом тести на вагітність рекомендується виконувати щомісяця з метою раннього виявлення вагітності.

Додаткову інформацію див. у розділах 4.5 та 4.6.

Венооклюзивне захворювання легень

У пацієнтів з венооклюзивним захворюванням легень при застосуванні вазодилататорів (переважно простациклінів) повідомляли про випадки набряку легень. В зв'язку з цим при появі ознак набряку легень при застосуванні бозентану в пацієнтів із легеневою артеріальною гіпертензією потрібно розглянути ймовірність наявності асоційованого венооклюзивного захворювання. У післяреєстраційіному періоді застосування препарату були рідкісні повідомлення про випадки набряку легень у пацієнтів, які застосовували бозентан та у яких була підозра на венооклюзивне захворювання легень.

Пацієнти із легеневою артеріальною гіпертензією та супутньою лівошлуночковою недостатністю

У пацієнтів з легеневою гіпертензією та супутньою дисфункцією лівого шлуночка специфічних досліджень не проводилося. Однак 1611 пацієнтів (804 пацієнта, які отримували бозентан і 807 пацієнтів, які отримували плацебо) з тяжкою хронічною серцевою недостатністю (ХСН) отримували лікування протягом 1,5 років у плацебо-контрольованому дослідженні (Дослідження АС-052 - 301/302 [1 і 2]). У цьому дослідженні спостерігалася підвищена частота госпіталізації з приводу ХСН протягом перших 4-8 тижнів лікування бозентаном, що могло бути спричинено затримкою рідини в організмі. У цьому дослідженні затримка рідини в організмі проявлялася швидким підвищенням маси тіла, зниженням концентрації гемоглобіну та підвищеною частотою набряків нижніх кінцівок. У кінці цього дослідження не відзначалося жодних відмінностей ні в загальній госпіталізації з приводу серцевої недостатності, ні в летальних випадках між пацієнтами, які отримували бозентан, та пацієнтами, які отримували плацебо. Таким чином, рекомендується здійснювати моніторинг пацієнтів на предмет наявності ознак затримки рідини в організмі (наприклад, набір маси тіла), особливо за наявності супутньої тяжкої систолічної дисфункції. У цьому випадку рекомендується розпочати лікування діуретиками або збільшити дозу діуретиків, які вже застосовують. У пацієнтів з наявністю ознак затримки рідини в організмі перед початком лікування препаратом потрібно розглянути можливість застосування діуретиків.

Легенева артеріальна гіпертензія, асоційована з ВІЛ-інфекцією

Наявний лише обмежений досвід застосування бозентану в рамках клінічних досліджень у пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією, асоційованою з ВІЛ-інфекцією, які отримують лікування антиретровірусними препаратами (див. розділ 5.1). Дані з дослідження взаємодії між бозентаном і комбінації лопінавір+ритонавір у здорових осіб показали підвищення концентрації бозентану в плазмі крові з досягненням максимального рівня впродовж перших 4 днів лікування (див. розділ 4.5). На початку лікування препаратом Бозентан у пацієнтів, яким необхідно застосовувати інгібітори протеази, підсилені ритонавіром, потрібно здійснювати ретельний моніторинг переносимості бозентану на початку ініціальної фази лікування з особливим акцентом на ризик розвитку артеріальної гіпотензії та результати функціональних печінкових тестів. При застосуванні Бозентану одночасно із антиретровірусними препаратами не можна виключати підвищений довгостроковий ризик розвитку гепатотоксичності та гематологічних побічних ефектів. Враховуючи можливість взаємодій, пов’язаних з індукуючим ефектом бозентану на CYP450 (див. розділ 4.5), що може вплинути на ефективність антиретровірусної терапії, у таких пацієнтів повинен також здійснюватися ретельний моніторинг перебігу ВІЛ-інфекції.

Вторинна легенева артеріальна гіпертензія на тлі хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ)

Безпека та переносимість бозентану досліджувались у рамках пошукового неконтрольованого 12-тижневого дослідження у 11 пацієнтів із вторинною легеневою артеріальною гіпертензією на тлі тяжкого ХОЗЛ (стадія ІІІ за класифікацією GOLD). При цьому спостерігалося збільшення хвилинного об’єму вентиляції легень та зменшення сатурації кисню, а найчастішим небажаним явищем була задишка, яка зникала після припинення лікування бозентаном.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Одночасне застосування бозентану та циклоспорину А протипоказане (див. розділи 4.3 та 4.5). Одночасне застосування бозентану з глібенкламідом, флуконазолом і рифампіцином не рекомендується.

Докладнішу інформацію див. у розділі 4.5.

Слід уникати одночасного застосування інгібіторів CYP3A4 та інгібіторів CYP2C9 із бозентаном (див. розділ 4.5).

Бозентан є індуктором ізоферментів цитохрому Р450 (CYP) CYP2C9 і CYP3A4. Дані досліджень в умовах in vitro свідчать також про індукцію CYP2C19. У зв’язку з цим плазмові концентрації речовин, що метаболізуються за участю цих ізоферментів, будуть знижені при одночасному застосуванні бозентану. При цьому потрібно враховувати ймовірність зниження ефективності лікарських засобів, що метаболізуються за участю цих ізоферментів. Після початку застосування, зміни дозування або припинення лікування препаратом може виникат и необхідність у корекції дозування таких лікарських засобів.

Метаболізм бозентану відбувається за участю CYP2C9 і CYP3A4. Інгібування цих ізоферментів може збільшити концентрацію бозентану в плазмі крові (див. пункт про взаємодію із кетоконазолом). Вплив інгібіторів CYP2C9 на концентрацію бозентану не вивчався. Таку комбінацію слід застосовувати з обережністю.

Флуконазол та інші інгібітори як CYP2C9, так і CYP3A4

Одночасне застосування з флуконазолом, який інгібує головним чином CYP2C9, але в деякій мірі CYP3A4, може призвести до значного підвищення концентрації бозентану в плазмі крові. Застосування такої комбінації не рекомендується. З цієї ж причини не рекомендується одночасне застосування як потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, кетоконазолу, ітраконазолу або ритонавіру), так і інгібіторів СУР2С9 (наприклад, вориконазолу) із бозентаном.

Циклоспорин А

Одночасне застосування бозентану та циклоспорину А (інгібітора кальциневрину) протипоказане (див. розділ 4.3). При такому супутньому застосуванні початкові мінімальні концентрації бозентану були приблизно у ЗО разів вищі порівняно з тими, що спостерігались після застосування лише бозентану. Рівноважні концентрації бозентану в плазмі крові були в 3-4 рази вищими в порівнянні з тими, що спостерігались після застосування одного бозентану. Механізм цієї взаємодії найбільш ймовірно пов’язаний із інгібуванням циклоспорином поглинання бозентану гепатоцитами за участю транспортного білка. Концентрації циклоспорину А в крові (субстрату CYP3A4) знижуються приблизно на 50 %. Найбільш ймовірно це пов'язано з індукцією CYP3A4 бозентаном.

Такролімус, сиролімус

Одночасне застосування такролімусу або сиролімусу та бозентану у людини не вивчалося, але може призвести до підвищення концентрації бозентану в плазмі крові аналогічно, як і при одночасному застосуванні з циклоспорином А.

Одночасне застосування бозентану може знижувати концентрації в плазмі крові такролімусу і сиролімусу. Тому одночасне застосування бозентану і такролімусу або сиролімусу не рекомендується. У пацієнтів, у яких застосування такої комбінації є необхідним, повинен здійснюватися ретельний моніторинг на предмет небажаних явищ, пов’язаних із бозентаном, та концентрації в крові такролімусу і сиролімусу.

Глібенкламід

Одночасне застосування бозентану 125 мг 2 рази на добу протягом 5 днів знижувало концентрацію глібенкламіду в плазмі крові (субстрату CYP3A4) на 40 % з потенційним значущим зниженням гіпоглікемічного ефекту. Концентрація бозентану в плазмі також знижується на 29 %. Крім того, у пацієнтів, які отримували супутню терапію, відзначалися підвищені рівні амінотрансфераз. І глібенкламід, і бозентан інгібують експортну помпу солей жовчних кислот, чим можна пояснити підвищені рівні амінотрансфераз. Ця комбінація застосовуватися не повинна. Стосовно міжлікарської взаємодії з іншими похідними сульфонілсечовини даних немає.

Рифампіцин

Одночасне застосування 125 мг бозентану 2 рази на добу із з рифампіцином, потужним індуктором CYP2C9 та CYP3A4, протягом 7 днів 9 здоровим пацієнтам, знизило концентрацію бозентану в плазмі крові на 58 %, а в окремих випадках таке зниження концентрацій бозентану могло досягати майже 90 %. У результаті цього при одночасному застосуванні з рифампіцином очікується значне зниження ефекту бозентану. Одночасне застосування рифампіцину і Tracleer (бозентану) не рекомендується. Дані щодо застосування інших індукторів CYP3A4, наприклад карбамазепіну, фенобарбіталу, фенітоїну та препаратів звіробою звичайного відсутні, проте очікується, що одночасне застосування цих препаратів буде призводити до зниження системної експозиції бозентану. При цьому не можна виключати клінічно значуще зниження ефективності.

Лопінавір+ритонавір (та інші інгібітори протеази, підсилені ритонавіром)

Одночасне застосування 125 мг бозентану 2 рази на добу і комбінації лопінавір+ритонавір у дозі 400+100 мг 2 рази на добу протягом 9,5 днів у здорових добровольців призводило до того, що початкові мінімальні концентрації бозентану в плазмі крові були приблизно у 48 разів вищими порівняно з тими, що спостерігалися після застосування одного бозентану. На 9-й день концентрації бозентану в плазмі крові були приблизно в 5 разів вищими порівняно з тими, що спостерігалися при застосуванні лише бозентану. Найбільш ймовірною причиною такої взаємодії є інгібування ритонавіром захоплення бозентану гепатоцитами за участю транспортного білка та інгібування CYP3A4, внаслідок чого кліренс бозентану знижується. При одночасному застосуванні з комбінацією лопінавір+ритонавір або іншими інгібіторами протеази, дія яких підсилюється ритонавіром, слід здійснювати моніторинг переносимості бозентану пацієнтом.

Після одночасного застосування з бозентаном впродовж 9,5 днів експозиція лопінавіру та ритонавіру в плазмі крові була знижена до клінічного незначущого рівня (приблизно на 14 % та 17 % відповідно). Однак, повна індукція бозентаном могла бути не досягнена, і тому не можна виключати подальше зниження експозиції інгібіторів протеази. Рекомендується відповідний моніторинг терапії проти ВІЛ. Подібні ефекти очікуються і у випадку застосування інших інгібіторів протеази, підсиленими ритонавіром (див. розділ 4.4).

Інші антиретровірусні препарати

Стосовно інших доступних антиретровірусних препаратів не можна дати специфічних рекомендацій у зв’язку з відсутністю даних. Враховуючи виражену гепатотоксичність невірапіну, а також токсичний вплив на печінку бозентану, застосування такої комбінації не рекомендується.

Гормональні контрацептиви

Одночасне застосування 125 мг бозентану 2 рази на добу протягом 7 днів одночасно з одноразовим прийомом орального контрацептиву, що містить норетистерон 1 мг + етинілестрадіол 35 мкг, знижувало AUC норетистерону і етинілестрадіолу на 14 % і 31 % відповідно. Однак, в окремих осіб експозиція знижувалася на 56 % та 66 % відповідно. У зв’язку з цим застосування тільки гормональних контрацептивів, незалежно від способу застосування (оральних, ін’єкційних, трансдермальних або імплантаційних форм), не вважається надійним методом контрацепції (див. розділи 4.4 і 4.6).

Варфарин

Одночасне застосування 500 мг бозентану 2 рази на добу протягом 6 днів знижувало плазмові концентрації як S-варфарину (субстрату CYP2C9), так і R-варфарину (субстрату CYP3A4) на 29 % і 38 % відповідно. На основі клінічного досвіду одночасне застосування бозентану із варфарином у пацієнтів з ЛАГ не призводило до клінічно значущих змін міжнародного нормалізованого відношення (МНВ) або до необхідності корекції дози варфарину (порівнювали дані на вихідному рівні та наприкінці клінічних досліджень). Крім того, частота корекцій дозування варфарину під час досліджень та у зв’язку зі змінами МНВ або небажані явища були подібними серед пацієнтів, які отримували бозентан, та серед пацієнтів, які отримували плацебо. При застосуванні бозентану немає необхідності у корекції дозування варфарину і подібних нероральних антикоагулянтів, але рекомендується посилений моніторинг МНВ, особливо під час застосування бозентану і в період підвищення дози.

Симвастатин

Одночасне застосування бозентану у дозі 125 мг 2 рази на добу протягом 5 днів знижувало плазмові концентрації симвастатину (субстрату CYP3A4) і його активного метаболіту Р- гідроксикислоти на 34 % і 46 % відповідно. Одночасне застосування симвастатину не впливало на концентрацію бозентану в плазмі крові. Доцільність моніторингу рівнів холестерину та відповідної корекції дозування повинна бути розглянута.

Кетоконазол

Одночасне застосування бозентану у дозі 62,5 мг 2 рази на добу протягом 6 днів та кетоконазолу, потужного інгібітора CYP3A4, збільшило концентрацію бозентану в плазмі крові приблизно в 2 рази. Вважається, що необхідності в корекції дозування бозентану немає. Хоча це і не було продемонстровано дослідженнями в умовах in vivo, при застосуванні інших потужних інгібіторів CYP3A4 (таких як ітраконазол чи ритонавір) передбачається подібне підвищення концентрації бозентану в плазмі крові. Однак, у випадку комбінованого застосування з інгібітором CYP3A4 у пацієнтів, у яких метаболізм за участю CYP2C9 є слабким, відзначається ризик більш вираженого підвищення концентрації бозентану в плазмі крові, що може призвести до потенційного розвитку небезпечних побічних явищ.

Епопростенол

Обмежені дані, отримані в дослідженні AC-052-356 [BREATHE-3], у рамках якого 10 педіатричних пацієнтів отримували комбінацію бозентану та епопростенолу, свідчать, що як після одноразового, так і після багаторазового застосування показники Сmах та AUC бозентану були подібними у пацієнтів, яким здійснювали та яким не здійснювали безперервну інфузію епопростенолу (див. розділ 5.1).

Силденафіл

Одночасне застосування бозентану у дозі 125 мг 2 рази на добу (рівноважний стан) із силденафілом у дозі 80 мг 3 рази на добу (рівноважний стан) протягом 6 днів у здорових добровольців призводило до зниження AUC силденафілу на 63 % і збільшення AUC бозентану на 50 %. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні цих препаратів.

Застосування бозентану у дозі 125 мг 2 рази на добу призводило до зменшення системного впливу тадалафілу у дозі 40 мг 1 раз на добу на 42 % і Сmах на 27 % після одночасного застосування багаторазових доз. Тадалафіл не впливав на експозицію (AUC і Стах) бозентану або його метаболітів.

Дигоксин

Одночасне застосування бозентану у дозі 500 мг 2 рази на добу протягом 7 днів із дигоксином призводило до зниження показників AUC, Сmах та Сmin дигоксину на 12 %, 9 % та 23 % відповідно. Механізмом даної взаємодії може бути індукція Р-глікопротеїну. Малоймовірно, що дана взаємодія є клінічно значущою.

Пацієнти дитячого віку

Дослідження взаємодії проводили тільки у дорослих пацієнтів.

Вагітність

Дослідження, проведені на тваринах, свідчать про репродуктивну токсичність (тератогенну, ембріотоксичну, див. розділ 5.3). Відсутні достовірні дані щодо застосування бозентану вагітним жінкам. Потенційний ризик для людини дотепер не встановлено. Бозентан протипоказаний у період вагітності (див. розділ 4.3).

Застосування жінкам дітородного віку

Перед початком лікування препаратом Бозентан у жінок дітородного віку побиннэ бути підтверджена відсутність вагітності, повинна бути проведена належна консультація щодо надійних методів контрацепції та повинно бути розпочате користування надійними методами контрацепції. Пацієнтки та лікарі, які призначають цей препарат, повинні враховувати те, що у зв’язку із потенційною фармакокінетичною взаємодією бозентан може спричиняти неефективність гормональних контрацептивів (див. розділ 4.5). Тому жінки дітородного віку не повинні застосовувати гормональні контрацептиви (у тому числі оральні, ін’єкційні, трансдермальні або імплантаційні форми) в якості єдиного методу контрацепції, а повинні використовувати додаткові або альтернативні надійні методи контрацепції. У випадку виникнення будь-якого сумніву щодо того, яка порада щодо методу контрацепції повинна бути дана окремій пацієнтці, для консультації рекомендується залучення гінеколога. Враховуючи можливу неефективність гормональних контрацептивів під час лікування препаратом, а також ризик того, що перебіг легеневої артеріальної гіпертензії значною мірою погіршується під час вагітності, рекомендується щомісяця проводити тести на вагітність упродовж лікування препаратом з метою раннього виявлення вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи проникає бозентан у грудне молоко у людини. Годування груддю під час лікування препаратом не рекомендується.

Фертильність

Результати досліджень на тваринах показали вплив на яєчка (див. розділ 5.3). Результати дослідження, в якому вивчали ефекти бозентану на функцію яєчок у чоловіків з легеневою артеріальною гіпертензією, показали, що у 8 з 24 пацієнтів відзначалася знижена концентрація сперми принаймні на 42 % порівняно із вихідним рівнем після 3 або 6 місяців лікування бозентаном. На підставі цих даних, а також даних доклінічних досліджень не можна виключати, що бозентан може мати негативний вплив на сперматогенез у чоловіків. У дітей чоловічої статі після лікування бозентаном не може бути виключений його віддалений вплив на фертильність.

Спеціальних досліджень з вивченням безпосереднього впливу лікарського засобу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилось. Однак, при лікуванні препаратом може виникати артеріальна гіпотензія з такими симптомами як запаморочення, нечіткість зору або синкопе, що може впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати з механізмами.

У рамках 20 плацебо-контрольованих досліджень, проведених при різних терапевтичних показаннях, загалом 2486 пацієнтів отримували лікування бозентаном у добових дозах в діапазоні 100-2000 мг та 1838 пацієнтів отримували плацебо. Середня тривалість лікування становила 45 тижнів. Небажані реакції визначались як явища, які виникали принаймні в 1 % пацієнтів, які застосовували бозентан, та частота яких була принаймні на 0,5 % більшою порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо.

Найчастішими небажаними реакціями є головний біль (11,5 %), набряки/затримка рідини в організмі (13,2 %), відхилення від норми результатів печінкових функціональних тестів (10,9 %) та анемія/зниження рівнів гемоглобіну (9,9 %).

Лікування бозентаном супроводжувалося дозозалежним підвищенням рівнів печінкових амінотрансфераз та зниженням концентрації гемоглобіну (див. розділ 4.4).

Побічні реакції, що спостерігалися у процесі 20 плацебо-контрольованих досліджень і при післяреєстраційному застосуванні бозентану, наведені відповідно до частоти їхнього виникнення з використанням наступної класифікації: дуже часто (≥ 1/10); часто до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000); частота невідома (не може бути оцінена на основі наявних даних)

У кожній з груп за частотою небажані реакції представлені у порядку зменшення ступеня їхньої серйозності. Клінічно значущих відмінностей між небажаними реакціями в загальній вибірці та при схвалених показаннях не відзначалось.

1 Дані, отримані при післяреєстраційному застосуванні препарату, визначення частоти базується на статистичному моделюванні даних, отриманих у рамках плацебо-контрольованих клінічних досліджень.

2 Про реакції гіперчутливості повідомляли у 9,9 % пацієнтів, які застосовували бозентан, та у 9,1 % пацієнтів, які отримували плацебо.

3 Про головний біль повідомляли у 11,5 % пацієнтів, які застосовували бозентан, та у 9,8 % пацієнтів, які отримували плацебо.

4 Ці типи реакцій можуть бути також пов'язані із фоновим захворюванням.

5 Про набряки або затримку рідини в організмі повідомляли у 13,2 % пацієнтів, які застосовували бозентан, та у 10,9 % пацієнтів, які отримували плацебо.

У період післяреєстраційного застосування препарату повідомляли про випадки цирозу печінки нез’ясованої етіології після тривалої терапії бозентаном у пацієнтів, у яких було декілька супутніх захворювань та які отримували терапію різними лікарськими засобами. Також були рідкісні повідомлення про розвиток печінкової недостатності. Тому необхідно строго дотримуватися місячного графіка для моніторингу функції печінки на час лікування бозентаном (див. розділ 4.4).

Пацієнти дитячого віку

Неконтрольовані клінічні дослідження у пацієнтів дитячого віку

Профіль безпеки у першому педіатричному неконтрольованому дослідженні, проведеному із застосуванням таблеток, вкритих плівковою оболонкою (BREATHE-3: n = 19, середній вік 10 років [діапазон 3-15 років], відкрита доза бозентану 2 мг/кг двічі на добу; тривалість лікування 12 тижнів) був аналогічний тому, що спостерігався у ключових дослідженнях у дорослих пацієнтів із ЛАГ. У BREAT HE-3 найчастішими небажаними реакціями були гіперемія (21 %), головний біль, і відхилення від норми результатів печінкових функціональних тестів (частота кожної з цих небажаних реакцій - по 16 %).

Об’єднаний аналіз неконтрольованих педіатричних досліджень, проведених при ЛАГ із застосуванням диспергованих таблеток бозентану 32 мг (FUTURE 1/2, FUTURE З/Extension), включав загалом 100 дітей, які отримували бозентан 2 мг/кг двічі на добу (n = 33), 2 мг/кг тричі на добу (n = 31) або 4 мг/кг двічі на добу (n = 36). Під час зарахування до дослідження шість пацієнтів були у віці від 3 місяців до 1 року, 15 дітей - від 1 до 2 років і 79 мали від 2 до 12 років. Середня тривалість лікування становила 71,8 тижня (діапазон 0,4­258 тижнів).

Профіль безпеки в цьому об’єднаному аналізі неконтрольованих педіатричних досліджень був аналогічним тому, що спостерігався в основних дослідженнях у дорослих пацієнтів з ЛАГ, за винятком інфекцій, про які повідомлялося частіше, ніж у дорослих (69,0% проти 41,3%). Ця різниця в частоті інфікування частково може бути пов’язана з більш тривалим середнім впливом лікування в педіатричній групі (медіана 71,8 тижня) порівняно з дорослою групою (медіана 17,4 тижні). Найчастішими побічними явищами були: інфекції верхніх дихальних шляхів (25%), легенева (артеріальна) гіпертензія (20%), назофарингіт (17%), пірексія (15%), блювання (13%), бронхіт (10%), абдомінальний біль (10%) і діарея (10%). Не було відповідної різниці в частоті побічних явищ між пацієнтами віком від 2 років; однак це базується на даних лише 21 дитини віком до 2 років, у тому числі 6 пацієнтів у віці від 3 місяців до 1 року. Побічні явища у вигляді аномалій печінки та анемії/зниження гемоглобіну виникли у 9% та 5% пацієнтів відповідно.

У рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному за участю пацієнтів з ПЛГН (FUTURE-4), загалом 13 новонароджених отримували дисперговані таблетки бозентану в дозі 2 мг/кг двічі на добу (8 пацієнтів отримували плацебо). Середня тривалість лікування бозентаном і плацебо становила, відповідно, 4,5 дня (діапазон 0,5-10,0 днів) та 4,0 дні (діапазон 2,5-6,5 днів). Найчастішими побічними явищами у пацієнтів, які отримували бозентан і плацебо, були відповідно анемія або зниження гемоглобіну (7 і 2 пацієнтів), генералізований набряк (3 і 0 пацієнтів) і блювання (2 і 0 пацієнтів).

Відхилення лабораторних показників від норми

Відхилення печінкової проби

У клінічній програмі дозозалежне підвищення печінкових трансаміназ зазвичай відбувалося протягом перших 26 тижнів лікування, як правило розвивалося поступово і в основному мало безсимптомний перебіг. Після закінчення прийому препарату зафіксовано рідкісні випадки цирозу печінки і печінкової недостатності.

Механізм цього несприятливого ефекту є неясним. Такі підвищення рівнів амінотрансфераз можуть минати самостійно при продовженні лікування бозентаном у підтримуючій дозі або після зниження його дози, проте може виникати необхідність у перериванні або припиненні застосування препарату (див. розділ 4.4).

У рамках 20 інтегрованих плацебо-контрольованих досліджень підвищення рівнів печінкових амінотрансфераз у ≥ 3 рази від ВМН спостерігалося у 11,2 % пацієнтів, які отримували бозентан, порівняно із 2,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. Випадки підвищення до ≥ 8 * ВМН спостерігалися у 3,6 % пацієнтів, які застосовували бозентан, та у 0,4 % пацієнтів, які отримували плацебо. Підвищення рівнів амінотрансфераз було пов'язано із підвищенням рівня білірубіну (≥ 2 х ВМН) без ознак біліарної обструкції у 0,2 % (5 пацієнтів), які отримували бозентан і 0,3 % (6 пацієнтів), які отримували плацебо.

В об’єднаному аналізі І00 дітей з ЛАГ у неконтрольованих педіатричних дослідженнях FUTURE 1/2 та FUTURE 3/Extension підвищення рівня печінкових амінотрансфераз у ≥ 3 х ВМН спостерігалося у 2 % пацієнтів.

У дослідженні FUTURE-4, що включало 13 новонароджених з ПЛГН, які отримували бозентан 2 мг/кг двічі на добу протягом менше 10 днів (діапазон 0,5-10,0 днів), не було випадків підвищення рівня амінотрансфераз печінки ≥ 3 х ВМН під час лікування, але один випадок гепатиту виник через 3 дні після закінчення лікування бозентаном.

Гемоглобін

У рамках плацебо-контрольованих досліджень серед дорослих пацієнтів про зниження концентрації гемоглобіну до рівня нижче 10 г/дл від вихідного рівня повідомляли у 8,0 % пацієнтів, які застосовували бозентан, та у 3,9 % пацієнтів, які отримували плацебо (див. розділ 4.4).

При сукупному аналізі 100 дітей із легеневою артеріальною гіпертензією з неконтрольованих педіатричних досліджень FUTURE 1/2 та FUTURE З/Extension зниження концентрації гемоглобіну до рівня нижче 10 г/дл від вихідного рівня було зафіксовано у 10,0 % пацієнтів. Випадків зниження концентрації гемоглобіну нижче 8 г/дл не було.

У рамках дослідження FUTURE-4 у 6 із 13 новонароджених з ПЛГН, які застосовували бозентан, відзначалося зниження концентрації гемоглобіну від нормального діапазону на вихідному рівні до концентрації, нижчої від нижньої межі норми, впродовж лікування препаратом.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Вони дозволяють проводити безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик щодо препарату. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції до національного центру рапортування, вказаного у додатку V.

Бозентан застосовували у вигляді одноразової дози до 2400 мг у здорових осіб та в дозі 2000 мг/добу впродовж 2 місяців у пацієнтів із захворюванням, яке не було легеневою артеріальною гіпертензією. Найчастішою небажаною реакцією був головний біль легкої та помірної інтенсивності.

Надмірне передозування може призвести до вираженої артеріальної гіпотензії, іцо вимагає активної підтримки функції серцево-судинної системи. Впродовж періоду післяреєстраційного застосування препарату повідомляли про один випадок передозування, де підлітком чоловічої статі було прийнято 10 000 мг бозентану У нього були наявні симптоми нудоти, блювання, артеріальної гіпотензії, запаморочення, підвищеної пітливості і нечіткість зору. Його стан повністю нормалізувався через 24 години з підтриманням належних рівнів артеріального тиску. Примітка: бозентан не виводиться при діалізі.

Фармакотерапевтична група: інші антигіпертензивні засоби, код ATX: С02КХ01.

Механізм дії

Бозентан - це подвійний антагоніст рецепторів до ендотеліну з афінністю до обох типів рецепторів до ендотеліну - А і В (ЕТа і ЕТв). Бозентан знижує як легеневий, так і системний судинний опір, що призводить до збільшення серцевого викиду без збільшення частоти серцевих скорочень.

Нейрогормон ендотелій-1 (ЕТ-1) є одним з найпотужніших відомих вазоконстрикторів, якому також притаманна здатність спричиняти фіброз, проліферацію клітин, гіпертрофію та ремоделювання міокарда, а також прозапальна дія. Ці ефекти опосередковані зв’язуванням ендотеліну із рецепторами ЕТд і ЕТв, розташованими в ендотелії і клітинах гладких м’язів судин. Концентрація ЕТ-1 у тканинах і плазмі крові підвищується при деяких серцево-судинних захворюваннях і патології сполучної тканини, у тому числі ЛАГ, склеродермії, гострій і хронічній серцевій недостатності, ішемії міокарда, системній гіпертензії та атеросклерозі, що свідчить про патогенетичну роль ЕТ-1 при цих захворюваннях. При ЛАГ та серцевій недостатності за відсутності антагонізму рецепторів до ендотеліну існує сильний кореляційний зв’язок між підвищеною концентрацією ЕТ-1 та тяжкістю і прогнозом цих захворювань.

Бозентан конкурує з ЕТ-1 та іншими ЕТ-пептидами за зв'язування як з рецепторами ЕТа, так і з рецепторами ЕТв, із дещо вищою афінністю до рецепторів ЕТа (Кі = 4,1-43 нМ) порівняно з афінністю до рецепторів ЕТв (Кі = 38-730 нМ), Бозентан є специфічним антагоністом ЕТ-рецепторів та не зв'язується з іншими рецепторами.

Ефективність

Моделі тварин

У тварин із легеневою гіпертензією тривале пероральне застосування бозентану призводило до зменшення легеневого судинного опору до регресії гіпертрофії легеневих судин та правого шлуночка. У моделях тварин із фіброзом легень бозентан призводив до зменшення накопичення колагену в легенях.

Ефективність у дорослих пацієнтів з легеневою артеріальною гіпертензією

Було проведено два рандомізовані, подвійні сліпі, багатоцентрові плацебо-конгрольовані дослідження за участю 32 (дослідження АС-052-351) і 213 (дослідження АС-052-352 [BREATHE-1]) дорослих пацієнтів із ЛАГ ІІІ-IV класу за функціональною класифікацією ВООЗ (первинна або вторинна легенева гіпертензія, головним чином склеродермія). Через 4 тижні прийому Бозентану у дозуванні 62,5 мг 2 рази на добу підтримуючі дози, що вивчалися у цих дослідженнях, становили 125 мг 2 рази на добу у дослідженні АС-052-351 та 125 мг 2 рази на добу і 250 мг 2 рази на добу у дослідженні АС-052-352.

Бозентан застосовувався як додатковий препарат до терапії, яку пацієнти вже отримували, що могла включати комбінацію антикоагулянтів, вазодилататорів (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів), діуретиків, оксигенотерапії та дигоксину, але не включала епопростенол, Контролем було плацебо разом із наявною терапією.

Первинною кінцевою точкою в кожному з досліджень була зміна пройденої відстані впродовж 6 хвилин через 12 тижнів в першому дослідженні і через 16 тижнів - в другому дослідженні. В обох дослідженнях лікування бозентаном призводило до значного збільшення здатності переносити фізичне навантаження. Плацебо-кориговані збільшення пройденої відстані порівняно з вихідним рівнем становили 76 метрів (р = 0,02; t-тест) та 44 метри (р = 0,0002; U-тест Манна-Уітні) на первинній кінцевій точці для кожного дослідження відповідно. Відмінності між цими двома групами (125 мг 2 рази на добу і 250 мг 2 рази на добу) не були статистично значущими, але існує тенденція до поліпшення толерантності до фізичного навантаження у групі пацієнтів, які отримували бозентан у дозі 250 мг 2 рази на добу.

Збільшення пройденої відстані спостерігалося через 4 тижні лікування, було очевидним через 8 тижнів лікування та підтримувалося до 28 тижнів подвійного сліпого лікування в підкатегорії популяції пацієнтів.

При ретроспективному аналізі даних пацієнтів, які відповіли на лікування, що грунтувалося на змінах пройденої відстані, функціональному класі за класифікацією ВООЗ та наявності задишки, серед 95 пацієнтів, рандомізованих у групу, яка отримувала бозентан у дозі 125 мг два рази на добу в рамках плацебо-контрольованих досліджень, на 8 тижні у 66 пацієнтів було відзначено покращення стану, стан 22 пацієнтів залишався стабільним і у 7 пацієнтів відзначалося погіршення стану. Серед 22 пацієнтів, стан яких залишався стабільним на 8 тижні, у 6 пацієнтів відзначалося покращення стану на 12/16 тижні і в 4 пацієнтів стан погіршився порівняно із вихідним рівнем. Серед 7 пацієнтів, стан яких погіршився на 8 тижні, у 3 пацієнтів відзначалося покращення стану на 12/16 тижні і в 4 пацієнтів стан погіршився порівняно з вихідним рівнем. 

Інвазивні гемодинамічні показники оцінювалися тільки в першому дослідженні. Лікування бозентаном призводило до значущого збільшення серцевого індексу, асоційованого зі значущим зниженням легеневого артеріального тиску, легеневого судинного опору та середнього значення тиску в правому передсерді.

При лікуванні бозентаном спостерігалося зменшення вираженості симптомів ЛАГ. У пацієнтів, які отримували бозентан, спостерігалося покращення при визначенні ступеня задишки під час тестів із ходьбою. У рамках дослідження АС-052-352 на вихідному рівні 92 % з 213 пацієнтів були віднесені до III функціонального класу за класифікацією ВООЗ та 8 % - до IV (функціонального класу. Лікування бозентаном сприяло покращенню щодо функціонального класу за класифікацією ВООЗ у 42,4 % пацієнтів (порівняно з 30,4 % у групі плацебо). Загальна зміна функціонального класу за класифікацією ВООЗ у рамках двох досліджень була значущо кращою серед пацієнтів, які отримували бозентан, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо. Лікування бозентаном було асоційоване зі значущим зниженням рівня погіршення клінічної картини через 28 тижнів порівняно з плацебо (10,7 % порівняно з 37,1 % відповідно; р = 0,0015).

У рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні з використанням плацебо (AC-052-364 [EARLY]) 185 пацієнтів із ЛАГ II функціонального класу за класифікацією ВООЗ (середня пройдена відстань при тесті з 6-хвилинною ходьбою на вихідному рівні становила 435 метрів) отримували бозентан у дозі 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4 тижнів із подальшим прийомом 125 мг 2 рази на добу (n = 93) або плацебо (n = 92) протягом 6 місяців. Включені у дослідження пацієнти не отримували ніякого лікування з приводу легеневої артеріальної гіпертензії (n = 156) або отримували силденафіл у стабільному дозуванні (n = 29). Комбінованими первинними кінцевими точками були зміна у відсотках легеневого судинного опору (ЛСО) порівняно з вихідним рівнем та зміна пройденої відстані впродовж 6-хвилинної ходьби на 6 місяці порівняно з вихідним рівнем у порівнянні з плацебо. У таблиці нижче наведені результати аналізу, попередньо визначеного протоколом.

ЛСО = легеневий судинний опір.

Лікування бозентаном було пов’язане зі зниженням рівня погіршення клінічної картини, що визначається як поєднання прогресування симптомів, госпіталізації з приводу легеневої артеріальної гіпертензії та летальних випадків, порівняно з плацебо (пропорційне зниження ризику на 77 %, 95 % ДІ 20-94 %, р = 0,0114). Ефект від покращенням такого компонента, як прогресування симптомів.

випадок госпіталізації, пов’язаний із погіршенням перебігу легеневої артеріальної гіпертензії, у групі плацебо — три випадки госпіталізації. У кожній із груп лікування впродовж 6 місяців подвійного сліпого дослідження було зафіксовано тільки по одному летальному випадку, у зв’язку з чим не можна зробити жодних висновків щодо виживаності.

Віддалені результати були сформовані від усіх 173 пацієнтів, які застосовували бозентан у контрольованій фазі і/або яким плацебо було замінено на бозентан у відкритій розширеній фазі дослідження EARLY. Середня тривалість лікування бозентаном становила 3,6 ± 1,8 року (до 6,1 року), причому 73 % пацієнтів отримували лікування не менше 3 років і 62 % - не менше 4 років. Пацієнти могли отримувати додаткове лікування з приводу легеневої артеріальної гіпертензії відповідно до необхідності у відкритій розширеній фазі дослідження.

У більшості пацієнтів була діагностована ідіопатична або спадкова ЛАГ (61 %). Загалом 78 % пацієнтів належали до II функціонального класу за класифікацією ВООЗ. Проаналізоване за Капланом-Майєром виживання становило 90 % та 85 % через 3 та 4 роки після початку лікування відповідно. На даних часових точках у 88 % та 79 % пацієнтів не відзначалось погіршення перебігу легеневої артеріальної гіпертензії (що визначалось як летальний наслідок Із усіх причин, потреба у трансплантації легень, передсердній септостомії або внутрішньовенному чи підшкірному введенні простаноїдів). Про відносні переваги попереднього застосування плацебо у подвійно-сліпій фазі та інших препаратів, застосування яких розпочиналось у відкритій розширеній фазі дослідження, невідомо.

У проспективному багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо- контрольованому дослідженні (АС-052-405 [5]) пацієнти із ЛАГ III функціонального класу і синдромом Ейзенменгера, пов’язаним із вродженою вадою серця, отримували бозентан у дозі 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4 тижнів, потім по 125 мг 2 рази на добу протягом наступних 12 тижнів (n = 37, з яких у 31 пацієнта був двобічний шунт із переважним скиданням крові справа наліво). Основною метою дослідження був доказ того, ш,о бозентан не погіршує гіпоксемію. Через 16 тижнів середня насиченість киснем у групі бозентану збільшилася на 1,0 % (95% ДІ -0,7 %-2,8 %) порівняно з групою плацебо (n = 17), що свідчить про те, що бозентан не погіршував гіпоксемію. У групі бозентану відзначалось значуще зниження середнього легеневого судинного опору (при цьому ефект переважно спостерігався у підгрупі пацієнтів із двобічним внутрішньосерцевим шунтом). Через 16 тижнів середнє плацебо-кориговане збільшення пройденої відстані впродовж: 6 хвилин становило 53 метри (р = 0,0079), що свідчить про підвищення здатності переносити фізичні навантаження. 26 пацієнтів продовжували отримувати бозентан у рамках 24-тижневої відкритої розширеної фази (АС-052-409) дослідження BREATHE-5 (середня тривалість лікування = 24,4 ± 2,0 тижні), зазвичай ефективність підтримувалась.

Відкрите неконтрольоване дослідження (АС-052-362[4]) було проведено у 16 пацієнтів із ЛАГ III функціонального класу за класифікацією ВООЗ, пов’язаною із ВІЛ-інфекцією. Пацієнти отримували бозентан у дозі 62,5 мг 2 рази на добу протягом 4 тижнів, а потім у дозі 125 мг 2 рази на добу протягом наступних 12 тижнів. Після 16 тижнів лікування спостерігалося значне поліпшення фізичної працездатності порівняно із вихідним рівнем: середнє збільшення пройденої відстані впродовж 6 хвилин становило 91,4 метра додатково до 332,6 метра, які в середньому відзначалися на вихідному рівні (р < 0,001). Не можна зробити жодних офіційних висновків щодо впливу бозентану на ефективність антиретровірусних препаратів (див. розділ 4.4).

Досліджень, які б свідчили про позитивний ефект лікування бозентаном на виживання, немає. Однак, віддалений життєвий статус був зареєстрований у всіх 235 пацієнтів, які застосовували бозентан в рамках двох базових плацебо-контрольованих досліджень (АС-052-351 та АС-052-352) та/або в рамках їх двох неконтрольованих відкритих розширених фаз. Середня тривалість застосування бозентану становила 1.9 ± 0,7 року (мінімальна тривалість: 0,1 року; максимальна тривалість: 3,3 року), а середня тривалість спостереження за пацієнтами - 2,0 ± 0,6 року. Більшість пацієнтів мали діагноз - первинна легенева гіпертензія (72 %) та III функціональний клас за класифікацією ВООЗ (84 %). У цій загальній популяції проаналізоване за Капланом-Майєром виживання становило 93 % та 8 % через 1 та 2 роки після початку лікування бозентаном відповідно. Оцінене виживання було нижчим у підгрупі пацієнтів із вторинною легеневою артеріальною гіпертензією на тлі системної склеродермії. На оцінку могла вплинути ініціація лікування епопростенолом у 43 з 235 пацієнтів.

Дослідження, проведені серед дітей із легеневою артеріальною гіпертензією

BREATHE-3 (АС-052-356)

Бозентан був оцінений у відкритому неконтрольованому дослідженні у 19 пацієнтів дитячого віку із ЛАГ (віком від 3 до 15 років). Дане дослідження головним чином було спроектоване як фармакокінетичне дослідження (див. розділ 5.2). Пацієнти мали первинну легеневу гіпертензію (10 пацієнтів) або ЛАГ, пов'язану із вродженими вадами серця (9 пацієнтів), та у них був визначений на вихідному рівні II (n = 15, 79 %) або III (n = 4, 21 %) функціональний клас за класифікацією ВООЗ. Пацієнти були поділені на три групи за масою тіла та отримували бозентан у дозі 2 мг/кг впродовж 12 тижнів. Половина пацієнтів у кожній групі вже отримували лікування епопростенолом внутрішньовенно, і доза епопростенолу залишалася стабільною впродовж періоду дослідження.

Гемодинамічні показники вимірювали у 17 пацієнтів. Середнє збільшення серцевого індексу порівняно з вихідним рівнем становило 0,5 л/хв/м2, середнє зниження середнього легеневого артеріального тиску - 8 мм рт. ст., а середнє зниження легеневого судинного опору - 389 дин.сек-см-5, Такі покращення гемодинамічних показників порівняно з вихідним рівнем були подібними між пацієнтами, незалежно від того, чи застосовували вони одночасно епопростенол. Зміни в результатах тестів із фізичним навантаженням на 12 тижні порівняно з вихідним рівнем були високо варіабельними, і жодна із змін не була значущою.

FUTURE 1/2 (АС-052-365/АС-052-367)

FUTURE 1 являло собою відкрите контрольоване дослідження, у рамках якого бозентан застосовували у формі диспергованих таблеток у підтримуючій дозі 4 мг/кг два рази на добу в 36 пацієнтів віком 2-11 років. Дане дослідження головним чином було спроектоване як фармакокінетичне дослідження (див. розділ 5.2). На вихідному рівні у пацієнтів була ідіопатична (31 пацієнт, 86 %) або сімейна (5 пацієнтів, 14 %) легенева артеріальна гіпертензія та був визначений II (n = 23, 64 %) або III (n = 13, 36 %) функціональний клас за класифікацією ВООЗ. У дослідженні FUTURE 1 медіана тривалості досліджуваного лікування становила 13,1 тижня (діапазон: 8,4-21,1). 33 з цих пацієнтів отримували безперервне лікування бозентаном у формі подрібнюваних таблеток у дозі 4 мг/кг два рази на добу в рамках неконтрольованої розширеної фази дослідження FUTURE 2 з медіаною загальної тривалості лікування 2,3 року (діапазон: 0,2-5,0 років). На вихідному рівні дослідження FUTURE 1 епопростенол приймали 9 пацієнтів. Впродовж дослідження у 9 пацієнтів була розпочата нова специфічна медикаментозна терапія з приводу легеневої артеріальної гіпертензії. Проаналізований за Капланом-Майєром період перебігу легеневої артеріальної гіпертензії без погіршення клінічної картини (летальний наслідок, потреба в трансплантації легень або госпіталізація з приводу погіршення клінічної картини легеневої артеріальної гіпертензії) впродовж 2 років був відзначений у 78.9 %. Проаналізоване за Капланом-Майєром загальне виживання впродовж 2 років було відзначене у 91,2 % пацієнтів.

FUTURE З (АС-052-373)

У цьому відкритому рандомізованому дослідженні із застосуванням бозентану у формі диспергованих таблеток по 32 мг 64 дитини зі стабільною легеневою артеріальною гіпертензією віком від 3 місяців до 11 років були рандомізовані для лікування бозентаном впродовж 24 тижнів у дозі 2 мг/кг два рази на добу (n = 33) або в дозі 2 мг/кг три рази на добу (n = 31). 43 (67,2 %) дитини були віком від 2 до 11 років, 15 (23,4 %) дітей - від 1 до 2 років і 6 (9,4 %) дітей - від 3 місяців до 1 року. Дане дослідження головним чином було спроектоване як фармакокінетичне дослідження (див. розділ 5.2), і кінцеві точки щодо ефективності були тільки пошуковими. За етіологією, відповідно до класифікації Дана Поінт, легенева артеріальна гіпертензія була ідіопатичною (46 %), спадковою (3 %), асоційованою з корекційним хірургічним втручанням на серці (38 %) та асоційованою з вродженою вадою серця, з наявністю системно-легеневих шунтів, включаючи синдром Ейзенменгера (13 %). На початку лікування у рамках дослідження у пацієнтів був визначений І (n = 19 пацієнтів, 29 %), II (n = 27 пацієнтів, 42 %) або III (n = 18 пацієнтів, 28 %) функціональний клас за класифікацією ВООЗ. На момент включення у дослідження пацієнти отримували медикаментозну терапію з приводу легеневої артеріальної гіпертензії (найчастіше - інгібітор фосфодіестерази типу5 (силденафіл) як монотерапію (35,9 %), бозентан як монотерапію (10,9 %) та комбінацію бозентану, ілопросту та силденафілу (10,9 %)), яку вони продовжували отримувати впродовж дослідження.

На початку дослідження менше половини включених у дослідження пацієнтів (45,3 % = 29/64) отримували тільки бозентан як монотерапію (без комбінації з іншими препаратами) для лікування легеневої артеріальної гіпертензії. 40,6 % (26/64) пацієнтів застосовували лише бозентан у вигляді монотерапії протягом 24 тижнів дослідження, не відчуваючи погіршення ЛАГ. Аналіз загальної популяції включених пацієнтів (64 пацієнти) показав, що у більшості пацієнтів стан залишався принаймні стабільним (тобто не відзначалося погіршення стану) на підставі оцінки непедіатричного специфічного функціонального класу за класифікацією ВООЗ (97 % у групі, яка отримувала препарат 2 рази на добу, 100 % у групі, яка отримувала препарат 3 рази на добу) та загальної клінічної лікарської оцінки (94 % у групі, яка отримувала препарат два рази на добу, 93 % у групі, яка отримувала препарат 3 рази на добу), які були проведені впродовж періоду лікування. Проаналізований за Капланом-Майєром період перебігу легеневої артеріальної гіпертензії без погіршення клінічної картини (летальний наслідок:, потреба в трансплантації легень або госпіталізація з приводу погіршення клінічної картини легеневої артеріальної гіпертензії) впродовж 24 тижнів був відзначений у 96,9 % та 96,7 % у групі, яка отримувала препарат 2 рази на добу, та у групі, яка отримувала препарат 3 рази на добу відповідно.

Доказових даних щодо будь-якої клінічної переваги дозування 2 мг/кг 3 рази на добу порівняно з дозуванням 2 мг/кг 2 рази на добу виявлено не було.

Дослідження, проведене серед новонароджених з персистуючою легеневою артеріальною гіпертензією (ПЛАГ) новонароджених

FUTURE 4 (АС-052-391)

Це було подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, рандомізоване дослідження у недоношених або доношених новонароджених (гестаційний вік 36-42 тижні) із ПЛГН. Пацієнти, у яких відзначалась субоптимальна відповідь на інгаляційний оксид азоту, незважаючи на безперервне лікування принаймні впродовж 4 годин, отримували лікування бозентаном у формі диспергованих таблеток у дозі 2 мг/кг два рази на добу (n = 13) або плацебо (n = 8) через назогастральний зонд як додаткову терапію до інгаляційного оксиду азоту до повного відлучення від інгаляційного оксиду азоту або до констатації неефективності лікування (що визначалось як потреба в екстракорпоральній мембранній оксигенації [ЕСМО] або в ініціації застосування альтернативного легеневого вазодилататора) та максимально впродовж 14 днів.

Медіана тривалості лікування у рамках дослідження становила 4.5 (діапазоні: 0,5-10,0) дня у групі бозентану та 4,0 (діапазон: 2,5-6,5) дні - у групі плацебо.

Отримані результати не вказують на додаткову перевагу бозентану в цій групі пацієнтів:

• Медіана часу до повного відлучення від інгаляційного оксиду азоту становила 3,7 дня (95 % ДІ 1,17; 6,95) у групі бозентану та 2,9 дня (95 % ДІ 1,26; 4,23) у групі плацебо (р = 0,34).

• Медіана часу до повного відлучення від штучної вентиляції легенів становила 10,8 дня (95 % ДІ 3,21; 12,21) у пацієнтів, які отримували бозентан і 8,6 дня (95% ДІ 3,71; 9,66 ) у пацієнтів, які отримували плацебо (р = 0,24).

• В одного пацієнта із групи бозентану відзначено неефективність лікування (потреба в екстракорпоральній мембранній оксигенації, відповідно до визначення в протоколі), що була констатована на підставі збільшення значень індексу оксигенації впродовж 8 годин після першої дози досліджуваного препарату. Стан цього пацієнта нормалізувався впродовж 60-денного періоду контрольного спостереження.

Комбінація з епопростенолом

Застосування комбінації бозентану і епопростенолу вивчали у двох дослідженнях: АС-052­355 (BREATHE-2) та AC-052-356 (BREATHE-3). Дослідження АС-052-355 було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим, у паралельних групах дослідженням бозентану порівняно з плацебо у 33 пацієнтів з тяжкою ЛАГ, які отримували супутню терапію епопростенолом.

Дослідження АС-052-356 було відкритим без контролю плацебо, неконтрольованим дослідженням; у якому 10 із 19 пацієнтів дитячого віку отримували комбіновану терапію бозентаном і епопростенолом протягом 12-тижнів. Профіль безпеки комбінації не відрізнявся від того, який очікувався від кожного компонента окремо, і дана комбінована терапія добре переносилась дітьми та дорослими. Клінічна перевага даної комбінації не була показана.

Системний склероз із виразковим ураженням пальців

Було проведено два рандомізовані, подвійні сліпі, багатоцентрові, плацебо-контрольовані дослідження за участю 122 (дослідження AC-052-401 [RAPIDS-1]) і 190 (дослідження AC-052-331 [RAPIDS-2]) дорослих пацієнтів із системним склерозом та виразковим ураженням пальців (або з активним виразковим ураженням пальців, або з виразками пальців в анамнезі протягом минулого року). У дослідженні АС-052-331 у пацієнтів було принаймні по одній виразці пальців, які виникли нещодавно, і в обох цих дослідженнях разом у 85 % пацієнтів було активне виразкове ураження пальців на початку дослідження. Після 4 тижнів застосування бозентану у дозі 62,5 мг двічі на добу в обох цих дослідженнях оцінювалася підтримувальна доза 125 мг двічі на добу. Тривалість подвійної сліпої терапії становила 16 тижнів у дослідженні АС-052-401 і 24 тижні - у дослідженні АС-052-331.

Базова терапія системного склерозу та виразок пальців була дозволена у тому випадку, якщо ці препарати приймали у стабільних дозах протягом принаймні 1 місяця до початку лікування та протягом усього періоду подвійного сліпого лікування.

Первинною кінцевою точкою в обох дослідженнях була кількість нових виразок пальців від початку до закінчення дослідження. Лікування бозентаном обумовлювало меншу кількість нових виразок пальців протягом періоду лікування порівняно з плацебо. У дослідженні АС-052-401 протягом 16 тижнів подвійного сліпого лікування в пацієнтів у групі прийому бозентану виникло в середньому по 1,4 нових виразок пальців порівняно з 2,7 нових виразок пальців у групі плацебо (р = 0,0042). У дослідженні АС-052-331 протягом 24 тижнів подвійного сліпого лікування відповідні цифри становили 1,9 і 2,7 (р = 0,0351). В обох дослідженнях пацієнти, які отримували бозентан, мали менший ризик розвитку множинних нових виразок пальців протягом дослідження, і у них був триваліший період до виникнення кожної наступної нової виразки пальців, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо. Ефект бозентану щодо зменшення кількості нових виразок пальців був більший у пацієнтів із множинними виразками пальців.

В жодному із досліджень не спостерігалося впливу бозентану на тривалість загоєння виразок пальців.

Фармакокінетика бозентану в основному досліджувалася у здорових добровольців. Обмежені дані, отримані у пацієнтів, свідчать, що експозиція бозентану в дорослих пацієнтів із ЛАГ приблизно у 2 рази більша, ніж у здорових дорослих добровольців.

У здорових добровольців фармакокінетика бозентану залежить від дози і часу. Кліренс і об’єм розподілу знижуються зі збільшенням внутрішньовенної дози і зі збільшенням часу. Після перорального застосування препарату в дозах до 500 мг системна експозиція є пропорційною до дозування. При пероральному застосуванні вищих доз препарату показники максимальної концентрації в плазмі крові (Сmах) та AUC збільшуються менш ніж пропорційно до дозування.

Всмоктування

У здорових добровольців абсолютна біодоступність бозентану становить приблизно 50 % і не залежить від вживання їжі. Максимальні концентрації в плазмі крові досягаються протягом 3-5 годин.

Розподіл

Зв’язування бозентану із білками плазми крові, головним чином з альбуміном, становить 98 %. Бозентан не проникає в еритроцити.

Об’єм розподілу (Vss) на рівні приблизно 18 л був визначений після внутрішньовенного введення препарату в дозі 250 мг.

Метаболізм і виведення

Після одноразового внутрішньовенного введення дози 250 мг кліренс становив 8,2 л/год. Період напіввиведення (t 1/2) - 5,4 години.

При багаторазовому застосуванні концентрація бозентану в плазмі крові знижується поступово до 50-65 % порівняно з тією, що спостерігається після однокразового застосування. Таке зниження концентрації можливо зумовлене автоіндукцією метаболізуючих печінкових ферментів. Рівноважний стан досягається через 3-5 днів. Бозентан виводиться із жовчю після метаболізму в печінці за участю ізоферментів CYP2C9 та CYP3A4 цитохрому Р450. Менш ніж 3 % прийнятої пероральної дози виявляється у сечі. Внаслідок метаболізму бозентану утворюються три метаболіти, тільки один з яких є фармакологічно активним. Цей метаболіт головним чином виводиться у незміненому вигляді із жовчю. У дорослих пацієнтів експозиція активного метаболіту є вищою порівняно зі здоровими дорослими добровольцями. У пацієнтів з наявністю холестазу експозиція активного метаболіту може збільшуватися.

Бозентан є індуктором CYP2C9 і CYP3A4 і, можливо, також CYP2C19 та Р-глікопротеїну. Результати досліджень в умовах in vitro свідчать, що бозентану не притаманний інгібуючий ефект на досліджувані ізоферменти CYP (CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2D6, 2Е1, ЗА4). У зв’язку з цим вважається, що бозентан не призводить до збільшення концентрації в плазмі крові лікарських засобів, які метаболізуються за участю цих ізоферментів

Фармакокінетичні дані в особливих категоріях пацієнтів.

На підставі отриманих діапазонів значень для кожного параметру передбачається, що фармакокінетичні показники бозентану в дорослих значущо не залежать від статі, маси тіла, расової приналежності або віку.

Фармакокінетика вивчалася у пацієнтів дитячого віку у 4 клінічних дослідженнях (BREATH-3, FUTURE 1, FUTURE-3 та FUTURE-4 див. розділ 5.1). Враховуючи наявність лише обмежених даних у дітей віком до 2 років, фармакокінетика залишається недостатньо добре охарактеризованою у цій віковій категорії.

У дослідженні AC-052-356 (BREATH-3) оцінювали фармакокінетику одноразових та багаторазових пероральних доз препарату Бозентан у вигляді таблеток, вкритих плівковою оболонкою у 19 дітей віком від 3 до 15 років із ЛАГ, яким було призначено дозу з розрахунку маси тіла 2 мг/кг 2 рази на добу. У цьому дослідженні вплив бозентану зменшувався з часом відповідно до відомих властивостей аутоіндукції бозентану. Середнє значення AUC (CV%) бозентану у дітей, які отримували препарат у дозах 31,25, 62,5 або 125 мг 2 рази на добу, становило 3,496 (49) нгтод/мл, 5,428 (79) нг*год/мл і 6,124 (27) нг*год/мл відповідно, і було нижче, ніж значення 8,149 (47) нг*год/мл, що спостерігалося у дорослих пацієнтів з ЛАГ при дозуванні препарату 125 мг 2 рази на добу. У рівноважному стані системна експозиція у пацієнтів дитячого віку з масою тіла 10-20 кг, 20-40 кг і > 40 кг становила 43 %, 67 % і 75 % відповідно порівняно із системною експозицією у дорослих.

У дослідженні AC-052-365 (FUTURE1) брали участь 36 дітей із ЛАГ віком від 2 до 11 років, які отримували дисперговані таблетки.

Дозопропорційності відзначено не було, оскільки рівноважні концентрації бозентану в плазмі крові та значення AUC були подібними при пероральному застосуванні препарату в дозуваннях 2 мг/кг та 4 мг/кг (AUCT: 3577 нгтод/мл та 3371 нг тод/мл для дозувань 2 мг/кг два рази на добу та 4 мг/кг два рази на добу відповідно).

Середня експозиція бозентану в цих пацієнтів дитячого віку дорівнювала приблизно половині експозиції у дорослих пацієнтів при застосуванні препарату в підтримуючій дозі 125 мг два рази на добу, проте щодо експозицій у дорослих відзначалась значна подібність.

За результатами дослідження AC-052-373 [FUTURE 3], в рамках якого застосовувався препарат у формі диспергованих таблеток, експозиція бозентану в пацієнтів, які застосовували препарат у дозі 2 мг/кг 2 рази на добу, була подібною до експозиції, що відзначалася в дослідженні FUTURE 1. У загальній популяції (n = 31) застосування препарату в дозі 2 мг/кг 2 рази на добу призводило до добової експозиції на рівні 8535 нгтод/мл; AUCT- 4268 нг тод/мл (CV-61 %). У пацієнтів віком від 3 місяців до 2 років добова експозиція становила 7879 нгтод/мл; AUCT- 3939 нгтод/мл (CV-72 %). У пацієнтів віком від 3 місяців до 1 року (n = 2) показник AUCT становив 5914 нгтод/мл (CV-85 %), а в пацієнтів віком від 1 до 2 років (n = 7) показник AUCT становив 3507 нгтод/мл (CV-70 %). У пацієнтів віком від 2 років (n = 22) добова експозиція становила 8820 нгтод/мл; AUCT- 4410 нгтод/мл (CV-58 %). Застосування бозентану в дозі 2 мг/кг 3 рази на добу не збільшувало експозицію, добова екпозиція становила 7275 нгтод/мл (CV-83 %, n = 27).

На підставі результатів досліджень BREATHE-3, FUTURE-1 та FUTURE-3 можна зробити припущення, що експозиція бозентану в дітей досягає плато при нижчих дозах, ніж у дорослих, а застосування препарату в дозах, вищих ніж 2 мг/кг два рази на добу (4 мг/кг 2 рази на добу або 2 мг/кг 3 рази на добу), не призводить до більшої експозиції бозентану в пацієнтів дитячого віку.

У дослідженні AC-052-391 [FUTURE 4], проведеному у новонароджених, концентрація бозентану збільшувалася повільно і безперервно протягом першого інтервалу дозування, що призводило до низької експозиції (AUC0-12 в цільній крові: 164 нгтод/мл, n = 11). У рівноважному стані AUCt склала 6,165 нгтод/мл (CV: 133 %, n = 7), що аналогічно експозиції) що спостерігається у дорослих пацієнтів з ЛАГ, які отримували 125 мг 2 рази на добу, враховуючи коефіцієнт розподілу в крові/плазмі на рівні 0,6.

Наслідки даних результатів щодо токсичного впливу на печінку невідомі. Стать та супутнє внутрішньовенне застосування епопростенолу не мають значущого впливу на фармакокінетику бозентану.

Порушення функції печінки

У пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого ступеня (клас А за класифікацією Чайлда-П’ю) не спостерігалося значущих змін фармакокінетики. При рівноважному стані значення AUC бозентану було на 9 % вище, а значення AUC активного метаболіту Ro 48­5033 - на 33 % вище у пацієнтів із порушеннями функції печінки легкого ступеня порівняно зі здоровими добровольцями.

Вплив порушення функції печінки помірного ступеня (клас В за класифікацією Чайлда - П'ю) на фармакокінетику бозентану і його первинного метаболіту Ro 48-5033 вивчався в дослідженні за участю 5 пацієнтів із ЛАГ, пов’язаною з портальною гіпертензією і печінковою недостатністю (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю) і 3 пацієнтів з ЛАГ з інших причин і нормальною функцією печінки. У пацієнтів із порушеннями функції печінки класу В за класифікацією Чайлда-П’ю, середнє значення (95 % ДІ) AUC бозентану при рівноважному стані становило 360 (212-613) нг*год/мл, тобто було в 4,7 рази вищим, а середнє значення (95 % ДІ) AUC активного метаболіту Ro 48-5033 становило 106 (58,4-192) нг*год/мл, тобто було в 12,4 разів вище, ніж у пацієнтів з нормальною функцією печінки (бозентан: середнє значення [95% ДІ] AUC: 76,1 [9,07-638] нг*год/мл; Ro 48-5033: середнє значення [95 % ДІ] AUC- 8,57 [1,28-57,2] нг*год/мл). Хоча кількість пацієнтів, включених у дослідження, була обмежена і спостерігалася висока варіабельність, ці дані свідчать про виражене збільшення експозиції бозентану та його головного метаболіту Ro 48-5033 у пацієнтів із порушеннями функції печінки помірного ступеня (клас В за класифікацією Чайлда-П’ю).

Фармакокінетика бозентану в пацієнтів із порушенням функції печінки класу С за класифікацією Чайлда-П’ю не вивчалась. Бозентан протипоказаний пацієнтам із печінковою недостатністю помірного та тяжкого ступеня, тобто класу В або С за класифікацією Чайлда-П’ю (див. розділ 4.3).

Ниркова недостатність

У пацієнтів із тяжкими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 15-30 мл/хв) концентрація бозентану в плазмі крові знижувалася приблизно на 10 %. Концентрація метаболітів бозентану в плазмі крові у цих пацієнтів збільшилася приблизно в 2 рази порівняно з пацієнтами із нормальною функцією нирок. У пацієнтів з порушеннями функції нирок корекція дози не потрібна. Специфічного досвіду клінічного застосування у пацієнтів, яким проводиться діаліз, немає. Виходячи з фізико-хімічних властивостей і високого ступеня зв’язування з білками, передбачається, що бозентан не виводиться повністю із системного кровообігу при діалізі (див. розділ 4.2).

Дворічне вивчення канцерогенності у мишей показало підвищення загальної захворюваності гепатоцелюлярними аденомами і карциномами у чоловіків, але не у жінок, при концентраціях у плазмі крові приблизно у 2-4 рази вищими, ніж у осіб, які отримують терапевтичні дози. У щурів пероральне застосування бозентану протягом 2 років призводило до невеликого, значного підвищення загальної захворюваності на аденоми і карциноми фолікулярних клітин щитоподібної залози у самців, але не у самок, при концентраціях у плазмі крові приблизно у 9-14 разів вищими, ніж у осіб, які отримують терапевтичні дози. Бозентан показав негативні результати у тестах на генотоксичність. У ході досліджень, проведених на щурах, зафіксовано незначний гормональний дисбаланс щитоподібної залози, спричинений прийомом бозентану. Однак не було жодних доказів впливу бозентану на функцію щитоподібної залози (тироксин, ТТГ) у людей.

Вплив бозентану на функцію мітохондрій невідомий.

Було показано, що бозентан є тератогенним у щурів при рівнях в плазмі крові, що перевищують в 15 рази концентрації в плазмі крові, що досягаються при застосуванні терапевтичних доз у людини. Тератогенні ефекти, включаючи вади розвитку голови та обличчя, а також великих судин, були дозозалежними. Подібності вад розвитку спостерігалися і при застосуванні інших антагоністів ЕТ-рецепторів, а також у мишей, у яких штучно заблоковані ЕТ-рецептори, що вказує на клас-специфічний ефект. Щодо жінок дітородного віку слід вжити відповідних запобіжних заходів (див. розділи 4.3, 4.4 і 4.6).

Розвиток атрофії канальців яєчок і порушення фертильності було пов’язано із хронічним застосуванням антагоністів рецепторів ендотеліну у гризунів.

У дослідженнях фертильності у самців і самок щурів не спостерігалося впливу бозентану на кількість сперматозоїдів, їх рухливість і життєздатність або на продуктивність спарювання чи фертильності при експозиції, що у 21 і 43 рази перевищували очікуваний терапевтичний рівень у людей; також не було виявлено жодного несприятливого впливу на розвиток ембріону до імплантації або на імплантацію.

Незначне збільшення кількості випадків тестикулярної трубчастої атрофії спостерігалося у тварин, які отримували бозентан перорально у дозах до 125 мг/кг/добу (приблизно в 4 рази вище максимальної рекомендованої дози людини [МРДЛ] і найнижча протестована доза) протягом 2 років, але в дозах не вище, ніж 1500 мг/кг/добу (приблизно у 50 разів вище МРДЛ) протягом 6 місяців. У дослідженні ювенільної токсичності на тваринах, де вони отримували лікування з 4-го дня після пологів до зрілого віку, спостерігалося зниження абсолютної ваги яєчок і придатків яєчок, а також зниження кількості сперми у придатках яєчок після припинення застосування. Максимальна доза, що не викликає виявленого шкідливого впливу на здоров’я людини була у 21 раз (на 21-у добу після пологів) і у 2,3 рази (на 69 добу після пологів) вищою порівняно із терапевтичним впливом на здоров’я людини відповідно.

Однак не було виявлено жодного впливу на загальний розвиток, ріст, сенсорні, когнітивні і репродуктивні функції при терапевтичному застосуванні у людини на 21-у добу після пологів у 7 випадках (чоловіки) і 19 випадках у жінок. У більш дорослому віці (69-а доба після пологів) не було виявлено жодного впливу бозентану при збільшенні лікувальної дії під час застосування у дітей з ЛАГ: у 1,3 рази (для чоловічої статі) та у 2,6 разів (для жіночої статі).

Ядро таблетки:                                                                                                          

крохмаль кукурудзяний,                                                                                           

крохмаль прежелатинізований (кукурудзяний) натрію крохмальгліколят, тип А повідон К-90,

магнію стеарат.

Плівкове покриття:

гіпромелоза,

триацетат,

тальк,

титану діоксид (Е171),

заліза оксид жовтий (Е172),

заліза оксид червоний (Е172).

Не застосовано.

3 роки.

Блістери алюмінієва фольга-алюмінієва фольга

Цей препарат не вимагає особливих умов зберігання.

Блістери ПВХ/ПЕ/ПВДХ-алюмінієва фольга                

Зберігати при температурі не вище 30 °С.

Блістери: алюмінієва фольга-алюмінієва фольга та ПВХ/ПЕ/ПВДХ- алюмінієва фольга містять 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою.

Таблетки Бозентан Аккорд 62,5 мг, вкриті плівковою оболонкою, випускаються у пачках, що містять 14, 56 або 112 таблеток, вкритих плівковою оболонкою.

Таблетки Бозентан Аккорд 125 мг, вкриті плівковою оболонкою, випускаються у пачках, що містять 56 або 112 таблеток, вкритих плівковою оболонкою.

У продажу можуть бути доступні не всі розміри упаковки.

Немає жодних особливих вимог до утилізації препарату.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з.о.о.

вулиця Тасмова, будинок 7

Варшава, 02-677

Польща.

Бозентан Аккорд 62.5 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою: 58/0064/15-S.

Бозентан Аккорд 125 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою: 58/0065/15-S.

Дата першої реєстрації: 9 березня 2015 р.

06/2021.