Едоксакорд (Edoksakord)

Допоміжні речовини: маніт (Е421); крохмаль прежелатинізований; кросповідон; гідроксипропілцелюлоза; магнію стеарат; оболонка: Opadry II Yellow 32F220004: гіпромелоза (гідроксипропілметилцелюлоза); лактоза, моногідрат; поліетиленгліколь (макрогол); титану діоксид (Е171); заліза оксид жовтий (Е172).

Едоксабан - 60 мг

фармакодинаміка.
Механізм дії. Едоксабан — високоселективний прямий зворотний інгібітор фактора Ха, серинової протеази, яка є останньою ланкою звичайного каскаду коагуляції. Едоксабан пригнічує вільний фактор Ха та активність протромбінази. Пригнічення фактора Ха в каскаді коагуляції спричиняє зниження вироблення тромбіну, подовжує час згортання крові та знижує ризик утворення тромбу.
Фармакодинамічні ефекти. Едоксабан забезпечує швидке настання фармакодинамічного ефекту, впродовж 1–2 год, що відповідає показнику C_max едоксабану в плазмі крові. Фармакодинамічні ефекти, які вимірюються за допомогою аналізу на активність антифактора Ха, є передбачуваними і корелюють з дозою та концентрацією едоксабану. У результаті пригнічення фактора Ха едоксабан також подовжує час згортання при визначенні протромбінового часу (ПЧ) та активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ). Зміни, що відмічені в показниках згортання крові при застосуванні в терапевтичних дозах, є незначними та надзвичайно варіативними, і їх не рекомендується брати до уваги при моніторингу антикоагуляційного ефекту едоксабану.
Вплив маркерів згортання крові при переході з ривароксабану, дабігатрану або апіксабану на едоксабан. Відомо, що у клінічних фармакологічних дослідженнях здорові пацієнти отримували ривароксабан у дозі 20 мг 1 раз на добу, дабігатран у дозі 150 мг 2 рази на добу або апіксабан у дозі 5 мг 2 рази на добу з наступним застосуванням одноразової дози едоксабану 60 мг на 4-й день. Визначався вплив на ПЧ та інші біомаркери коагуляції (наприклад активність антифактора Ха, АЧТЧ). Після переходу на едоксабан на 4-й день показник ПЧ був еквівалентним показнику, відміченому на 3-й день застосування ривароксабану та апіксабану. Показники АЧТЧ були вищими після застосування едоксабану з попереднім лікуванням дабігатраном, якщо порівнювати з показниками після лікування лише едоксабаном. Вважається, що це зумовлене залишковим ефектом лікування дабігатраном, однак це не призвело до подовження часу кровотечі.
На основі наведених даних при переході з цих антикоагулянтів на едоксабан першу дозу едоксабану можна застосувати замість наступної запланованої дози попереднього антикоагулянта.
Клінічна ефективність і безпека
Профілактика інсульту та системної емболії. Клінічна програма досліджень застосування едоксабану при фібриляції передсердь розроблена для демонстрації ефективності та безпеки двох груп доз едоксабану порівняно з варфарином для профілактики інсульту і системної емболії у пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (НФП) та помірним або високим ризиком інсульту й системних емболічних явищ. Основною кінцевою точкою ефективності була комбінація інсульту та системних емболічних явищ. До вторинних кінцевих точок ефективності належали комбінація інсульту, системних емболічних явищ та серцево-судинної смерті; серйозне небажане серцево-судинне явище, яке є комбінацією нелетального інфаркту міокарда, нелетального інсульту, нелетального системного емболічного явища та смерті з серцево-судинних причин або через кровотечу; комбінація інсульту, системного емболічного явища та смерті з будь-яких причин.
Мета основного аналізу ефективності полягала в тому, щоб продемонструвати, що едоксабан має не нижчу ефективність, ніж варфарин, щодо первинного інсульту або системних емболічних явищ, які виникали впродовж лікування або протягом 3 днів після отримання останньої дози, у модифікованій популяції пацієнтів, які почали лікування. Едоксабан у дозі 60 мг показав не меншу ефективність, ніж варфарин, щодо основного показника ефективності — інсульту або системного емболічного явища.
Основною кінцевою точкою безпеки були тяжкі кровотечі.
Відмічалося значне зниження ризику тяжких кровотеч, внутрішньочерепних крововиливів та інших видів кровотеч у групі лікування едоксабаном у дозі 60 мг порівняно з групою лікування варфарином.
У групі лікування едоксабаном у дозі 60 мг також виявлено значне зменшення кількості летальних кровотеч порівняно з групою лікування варфарином, що зумовлене в основному зменшенням кількості випадків летальних внутрішньочерепних крововиливів.
Лікування тромбозу глибоких вен (ТГВ) та тромбоемболії легеневої артерії (ТЕЛА), а також профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА (венозна тромбоемболія (ВТЕ)). Клінічна програма досліджень едоксабану при ВТЕ була розроблена з метою демонстрації ефективності і безпеки застосування едоксабану для лікування ТГВ та ТЕЛА і для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА.
У дослідженні встановлено, що едоксабан не поступається варфарину за первинним показником ефективності — рецидивами ВТЕ.
Результати щодо ефективності в попередньо визначених основних підгрупах (із застосуванням зниженої дози, за потреби), у тому числі з урахуванням віку, маси тіла, статі та стану функції нирок, відповідали основним результатам стосовно ефективності в усій популяції випробування.
Первинною кінцевою точкою безпеки була клінічно значуща кровотеча (тяжка або нетяжка, але клінічно значуща).
У групі едоксабану виявлено значне зниження ризику порівняно з варфарином клінічно значущих кровотеч, тяжких кровотеч або клінічно значущих нетяжких кровотеч.
Профілактика інсульту та системної емболії у пацієнтів з НФП з кліренсом креатиніну (КК) >100 мл/хв. З огляду на сукупність даних щодо пацієнтів з НФП та високим показником КК (>100 мл/хв), які отримували едоксабан у дозі 60 мг, очікуваний щорічний показник ішемічного інсульту/системної емболії становить ≤1%. Підвищення дози едоксабану (>60 мг) у пацієнтів із НФП з високим КК (>100 мл/хв) не забезпечує більшого захисту від інсульту і може бути пов’язане з посиленням побічних ефектів. Таким чином, цим пацієнтам рекомендується режим прийому едоксабану в дозі 60 мг один раз на добу після ретельної оцінки індивідуального ризику тромбоемболії та кровотечі.
Пацієнти, яким виконується кардіоверсія. Під час досліджень відмічена низька частота тяжких і клінічно значущих нетяжких кровотеч та тромбоемболії у пацієнтів, яким виконувалася кардіоверсія.
Діти. Європейське агентство з лікарських засобів відтермінувало обов’язкове надання результатів досліджень застосування едоксабану в одній чи більше підгрупі дітей для профілактики артеріальної тромбоемболії, лікування тромбоемболії та профілактики тромбоемболії (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Фармакокінетика.
Всмоктування. Після абсорбції C_max едоксабану в плазмі крові досягається впродовж 1–2 год. Абсолютна біодоступність становить близько 62%. Прийом їжі підвищує максимальну експозицію нерівномірно, проте чинить мінімальний вплив на загальну силу дії. Едоксабан застосовувався в дослідженнях з їжею і без. Едоксабан погано розчиняється при рівнях рН 6,0 або вище. Одночасне застосування інгібіторів протонної помпи не чинить суттєвого впливу на силу дії едоксабану.
Розподіл. Едоксабан має двофазний розподіл. Об’єм розподілу становить у середньому 107 л (стандартне відхилення 19,9 л).
Зв’язування з білками плазми крові в умовах in vitro становить близько 55%. Немає клінічно значущих накопичень едоксабану (коефіцієнт накопичення 1,14) при режимі дозування один раз на добу. Рівноважні концентрації досягаються впродовж 3 днів.
Біотрансформація. Переважно у плазмі крові виявляють едоксабан у незміненій формі. Едоксабан метаболізується шляхом гідролізу (опосередкованого карбоксилестеразою 1), кон’югації або окиснення під дією CYP 3A4/5 (<10%). Едоксабан має три активних метаболіти, основний з яких (М-4) утворюється під час гідролізу, є активним і становить менше 10% концентрації вихідного препарату у здорових пацієнтів. Концентрація інших метаболітів становить менше 5%. Едоксабан є субстратом ефлюксного транспортера Р-глікопротеїну (P-gp), однак не виступає субстратом транспортерів захоплення, таких як поліпептидний транспортер органічних аніонів OATP1B1, транспортери органічних аніонів ОАТ1 або ОАТ3 чи транспортер органічних катіонів ОСТ2. Його активний метаболіт є субстратом для OATP1B1.
Виведення. У здорових осіб розрахунковий загальний кліренс становить 22 (±3) л/год; 50% препарату виділяється нирками (11 л/год). Нирковий кліренс становить близько 35% застосованої дози. Решту кліренсу забезпечують метаболізм та виведення із жовчовивідних шляхів/кишечнику. Т_½ препарату при пероральному застосуванні становить 10–14 год.
Лінійність. При застосуванні доз 15–60 мг едоксабан демонструє приблизно пропорційну дозі фармакокінетику.
Особливі групи
Пацієнти літнього віку. При проведенні популяційного фармакокінетичного аналізу встановлено, враховуючи показники функції нирок та масу тіла, що вік пацієнта не чинить додаткового клінічно значущого впливу на фармакокінетику едоксабану.
Порушення функції нирок. Показник AUC у пацієнтів з порушеннями функції нирок легкого (КК >50–80 мл/хв), помірного (КК 30–50 мл/хв) і тяжкого (КК <30 мл/хв, діаліз не застосовується) ступеня підвищувався відповідно на 32; 74 і 72%, якщо порівнювати з пацієнтами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з порушеннями функції нирок змінюється профіль метаболітів і утворюється більша кількість активних метаболітів.
Відмічена лінійна кореляція між концентрацією едоксабану в плазмі крові й активністю антифактора Ха, незалежна від функції нирок.
Пацієнти з термінальною стадією ниркової недостатності, які проходили процедуру перитонеального діалізу, мали на 93% вищу загальну експозицію, якщо порівнювати зі здоровими особами.
Популяційне фармакокінетичне моделювання свідчить, що експозиція збільшується приблизно вдвоє у пацієнтів з порушенням функції нирок тяжкого ступеня порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок.
Активність антифактора Ха залежно від показника КК. Лікування едоксабаном не потребує регулярного моніторингу — вплив на антикоагулянтну дію можна оцінити за допомогою каліброваного кількісного аналізу на антифактор Ха, який є корисним у виняткових ситуаціях, коли відомості про експозицію едоксабану можуть допомогти у прийнятті клінічних рішень, наприклад у разі передозування та невідкладних хірургічних втручань.
Після 4-годинного сеансу гемодіалізу відмічалося зменшення загальної експозиції едоксабану менш ніж на 9%.
Порушення функції печінки. У пацієнтів з порушенням функції печінки легкого або помірного ступеня тяжкості фармакокінетичні та фармакодинамічні показники були аналогічними показникам, які відмічені в контрольній групі здорових осіб. Застосування едоксабану у пацієнтів з порушенням функції печінки тяжкого ступеня не вивчалося.
Стать. При проведенні популяційного фармакокінетичного аналізу встановлено, що стать пацієнта не чинить додаткового клінічно значущого впливу на фармакокінетику едоксабану.
Етнічне походження. При проведенні популяційного фармакокінетичного аналізу встановлено, що показники максимальної і загальної експозиції у пацієнтів азійського походження і пацієнтів іншого походження були порівнянними.
Маса тіла. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що у пацієнтів з низькою масою тіла (55 кг) показники C_max і AUC підвищувалися відповідно на 40 і 13% порівняно з пацієнтами із середньою масою тіла (84 кг). У дослідженні (при застосуванні за показаннями НФП і ВТЕ) пацієнти з масою тіла ≤60 кг отримували дозу едоксабану, знижену на 50%, при цьому у них відмічалася аналогічна ефективність і менше випадків кровотеч, якщо порівнювати із застосуванням варфарину.
Фармакокінетичний/фармакодинамічний взаємозв’язок. ПЧ, міжнародне нормалізоване відношення (МНВ), АЧТЧ та антифактор Ха лінійно корелювали з концентрацією едоксабану.

• для профілактики інсульту та системної емболії у дорослих пацієнтів з НФП та одним чи кількома факторами ризику, такими як застійна серцева недостатність, АГ, цукровий діабет, інсульт або транзиторна ішемічна атака в анамнезі, вік від 75 років.
• Для лікування ТГВ та ТЕЛА, а також для профілактики рецидивів ТГВ та ТЕЛА у дорослих (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ стосовно пацієнтів з ТЕЛА, що мають нестабільні гемодинамічні показники).

профілактика інсульту та системної емболії. Рекомендована доза становить 60 мг едоксабану 1 раз на добу.
Терапія едоксабаном у пацієнтів з НФП здійснюється впродовж тривалого часу.
Лікування ТГВ та ТЕЛА, а також профілактика рецидивів ТГВ і ТЕЛА (ВТЕ). Рекомендована доза становить 60 мг едоксабану 1 раз на добу після первинного парентерального застосування антикоагулянта впродовж щонайменше 5 днів. Не слід застосовувати одночасно едоксабан і парентеральний антикоагулянт.
Тривалість лікування ТГВ і ТЕЛА (ВТЕ), а також профілактики рецидивів ВТЕ встановлюються індивідуально після ретельної оцінки користі від лікування порівняно з ризиком кровотеч. Короткострокову терапію (принаймні впродовж 3 міс) проводять за наявності тимчасових факторів ризику (наприклад нещодавнє оперативне втручання, травма, іммобілізація), тоді як більш тривалу терапію призначають при існуванні постійних факторів ризику або у випадку ідіопатичного ТГВ чи ТЕЛА.
Рекомендована доза при НФП та ВТЕ становить 30 мг едоксабану 1 раз на добу для пацієнтів з одним чи більше з нижченаведених клінічних факторів:
· ниркова недостатність помірного або тяжкого ступеня (КК 15–50 мл/хв);
· низька маса тіла ≤60 кг;
· одночасне застосування наведених інгібіторів P-gp: циклоспорину, дронедарону, еритроміцину або кетоконазолу.
Таблиця 1. Узагальнені дані щодо дозування при НФП та ВТЕ (ТГВ і ТЕЛА)

Пропуск прийому дози. У разі пропуску прийому дози едоксабану цю дозу необхідно прийняти негайно і наступного дня продовжувати прийом у режимі один раз на добу згідно з рекомендаціями. Не слід приймати подвійну дозу протягом однієї доби, щоб компенсувати пропущену.
Переведення на едоксабан та переведення з едоксабану. Пацієнти з НФП та ВТЕ повинні отримувати безперервну антикоагулянтну терапію. У деяких ситуаціях може виникнути потреба заміни антикоагулянтної терапії (табл. 2).
Таблиця 2. Заміна лікування антикоагулянтами при НФП та ВТЕ (ТГВ і ТЕЛА)
Переведення на едоксабан

Переведення з едоксабану

Особливі групи пацієнтів
Пацієнти літнього віку. Корекція дози не потрібна (див. Фармакокінетика).
Порушення функції нирок. Перед початком лікування едоксабаном необхідно оцінити функцію нирок у всіх пацієнтів шляхом визначення показника КК, щоб не застосовувати едоксабан у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (КК <15 мл/хв), встановити належну дозу едоксабану для пацієнтів з КК 15–50 мл/хв (30 мг 1 раз на добу), для пацієнтів з КК >50 мл/хв (60 мг 1 раз на добу), а також оцінити доцільність застосування едоксабану у пацієнтів з підвищеними показниками КК.
Оцінка функції нирок також має проводитися, коли очікується зміна функції нирок у процесі лікування (наприклад у випадку гіповолемії, дегідратації та одночасного застосування деяких лікарських засобів).
Функція нирок (КК в мл/хв) визначається за допомогою нижченаведеної формули Кокрофта — Голта:
· Для отримання показників рівня креатиніну в мкмоль/л:
1,23·(140 − вік (років))·маса тіла (кг)(·85 для жінок)
————————————————————————
креатинін у плазмі крові (мкмоль/л)
· Для отримання показників рівня креатиніну в мг/дл:
(140 − вік (років))·маса тіла (кг)(·85 для жінок)
——————————————————————
75·креатинін у плазмі крові (мкмоль/л)

Цей метод рекомендується застосовувати при оцінці рівня КК у пацієнтів до початку і в процесі лікування едоксабаном.
Для пацієнтів з порушенням функції нирок легкого ступеня тяжкості (КК >50–80 мл/хв) рекомендована доза становить 60 мг едоксабану 1 раз на добу.
Для пацієнтів з порушенням функції нирок помірного або тяжкого ступеня (КК 15–50 мл/хв) рекомендована доза становить 30 мг едоксабану 1 раз на добу.
Пацієнтам з термінальною стадією ниркової недостатності (КК <15 мл/хв) або пацієнтам, які перебувають на діалізі, не рекомендується застосовувати цей лікарський засіб.
Порушення функції печінки. Едоксабан протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Едоксабан не рекомендовано застосовувати для лікування пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки.
Едоксабан слід з обережністю застосовувати для лікування пацієнтів з легкими або помірними порушеннями функції печінки; для таких пацієнтів рекомендована доза едоксабану становить 60 мг 1 раз на добу.
Пацієнтів з підвищеними рівнями ферментів печінки (АлАТ або АсАТ перевищують верхню межу норми більш ніж у 2 рази) або загального білірубіну (перевищення верхньої межі норми в 1,5 раза і більше) не допускали до участі в дослідженнях. Тому лікарський засіб Едоксакорд слід з обережністю застосовувати для лікування цієї групи пацієнтів. Перед початком лікування едоксабаном необхідно провести дослідження функції печінки.
Маса тіла. Для пацієнтів з масою тіла ≤60 кг рекомендована доза становить 30 мг едоксабану 1 раз на добу.
Стать. Корекція дози не потрібна (див. Фармакокінетика).
Одночасне застосування лікарського засобу Едоксакорд та інгібіторів P-gp. Для пацієнтів, які одночасно застосовують едоксабан та такі інгібітори P-gp, як циклоспорин, дронедарон, еритроміцин або кетоконазол, рекомендована доза едоксабану становить 30 мг 1 раз на добу. При одночасному застосуванні аміодарону, хінідину або верапамілу немає потреби у зниженні дози.
Застосування едоксабану разом з іншими інгібіторами P-gp, включаючи інгібітори протеази ВІЛ, не вивчали.
Пацієнти, яким проводять кардіоверсію. Дозволяється розпочинати або продовжувати застосування лікарського засобу Едоксакорд у пацієнтів, які можуть потребувати кардіоверсії.
При проведенні кардіоверсії під контролем черезстравохідної ехокардіографії у пацієнтів, які раніше не отримували антикоагулянти, лікування препаратом Едоксакорд починають щонайменше за 2 год до кардіоверсії для забезпечення адекватного рівня антикоагуляції. Кардіоверсію проводять не пізніше ніж через 12 год після отримання дози едоксабану в день процедури.
Для всіх пацієнтів, які перенесли кардіоверсію: до проведення кардіоверсії потрібно отримати підтвердження того, що вони приймали едоксабан згідно з призначенням. При вирішенні питання щодо початку та тривалості лікування необхідно враховувати рекомендації щодо застосування антикоагулянтів у пацієнтів, які перенесли процедуру кардіоверсії.
Спосіб застосування. Для перорального застосування.
Едоксабан можна приймати з їжею чи без їжі.
Діти. Безпека та ефективність застосування цього лікарського засобу для дітей і підлітків віком до 18 років не встановлені. Дані відсутні.

· гіперчутливість до діючої речовини або будь-яких допоміжних речовин лікарського засобу.
· Клінічно значуща активна кровотеча.
· Захворювання печінки, які супроводжуються коагулопатією та клінічно суттєвим ризиком кровотечі.
· Ушкодження або стани, що супроводжуються значним ризиком розвитку кровотеч, до яких належать наявна або нещодавно перенесена виразкова хвороба ШКТ, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, нещодавно перенесена травма головного чи спинного мозку, нещодавно перенесене оперативне втручання на головному, спинному мозку або очах, нещодавні внутрішньочерепні кровотечі, діагностоване чи підозрюване варикозне розширення вен стравоходу, артеріовенозні мальформації, аневризми судин або виражені внутрішньохребтові чи внутрішньочерепні судинні аномалії.
· Неконтрольована тяжка АГ.
· Одночасне застосування будь-яких інших антикоагулянтів, наприклад НФГ, низькомолекулярних гепаринів (еноксапарин, далтепарин тощо), похідних гепарину (фондапаринукс тощо), пероральних антикоагулянтів (варфарин, дабігатран, ривароксабан, апіксабан тощо), за винятком специфічних випадків зміни антикоагулянтної терапії (див. ЗАСТОСУВАННЯ) або введення НФГ у дозах, необхідних для забезпечення прохідності центрального венозного чи артеріального катетера.
· Період вагітності або годування грудьми (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).

найчастішими побічними реакціями едоксабану, про які повідомлялося, були носова кровотеча, гематурія та анемія. Кровотеча може виникнути на будь-якій ділянці і може бути тяжкою, навіть летальною.
Побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за системами органів (відповідно до MedDRA) та за частотою виникнення: дуже часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/100); рідко (≥ 1/10 000–<1/1000); дуже рідко (<1/10 000); частота невідома (неможливо оцінити на основі наявних даних).
З боку системи крові та лімфатичної системи: часто — анемія; нечасто — тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: рідко — анафілактичні реакції, алергічний набряк; нечасто — гіперчутливість.
З боку нервової системи: часто — запаморочення, головний біль; нечасто — внутрішньочерепний крововилив; рідко — субарахноїдальний крововилив.
З боку органа зору: нечасто — очний крововилив, крововиливи в кон’юнктиву/склеру.
З боку серця: рідко — крововилив у порожнину перикарда.
З боку судин: нечасто — інші крововиливи.
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто — носова кровотеча; нечасто — кровохаркання.
З боку ШКТ: часто — біль у животі, кровотечі в нижніх і верхніх відділах ШКТ, кровотечі в ротовій порожнині/глотці, нудота; рідко — перитонеальна кровотеча.
З боку гепатобіліарної системи: часто — підвищення рівня білірубіну в крові та гамма-глутамілтрансферази; нечасто — підвищення рівня ЛФ крові та трансаміназ.
З боку шкіри та підшкірної тканини: часто — шкірний крововилив у м’які тканини; висип, свербіж; нечасто — кропив’янка.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: рідко — крововилив у м’язи (без синдрому компартменту), внутрішньосуглобовий крововилив.
З боку нирок і сечовивідних шляхів: часто — макроскопічна гематурія/уретральна кровотеча.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: часто — вагінальні кровотечі¹.
Загальні порушення та реакції в місці введення: часто — кровотеча в місці введення препарату.
Лабораторні показники: часто — відхилення від норми показників функціональних печінкових проб.
Травми, отруєння, процедурні ускладнення: нечасто — кровотечі в місці хірургічних процедур; рідко — субдуральна кровотеча.
¹Вагінальні кровотечі, як правило, відмічалися у жінок віком до 50 років і були непоширеними серед жінок віком старше 50 років (за даними досліджень).
Опис окремих побічних реакцій
Геморагічна анемія. Застосування едоксабану підвищує ризик виникнення внутрішньої або відкритої кровотечі в будь-яких тканинах та органах, що може призводити до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи можливий летальний наслідок) відрізняються залежно від локалізації та вираженості кровотечі та/або анемії (див. ПЕРЕДОЗУВАННЯ). З досліджень відомо, що кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи) та анемія відмічалися частіше при довготривалому лікуванні едоксабаном, ніж при лікуванні АВК. Зважаючи на це, окрім належного клінічного спостереження, у відповідних випадках рекомендується проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення випадків внутрішніх кровотеч. У певних групах пацієнтів ризик виникнення кровотечі може бути вищим, наприклад у хворих з неконтрольованою тяжкою АГ та/або у пацієнтів, які одночасно приймають лікарський засіб, який впливає на згортання крові. Може посилюватися інтенсивність та/або тривалість менструальних кровотеч. Проявами геморагічних ускладнень можуть бути слабкість, блідість, запаморочення, головний біль або набряк нез’ясованої етіології, диспное, шок невідомої етіології.
Повідомлялося про ускладнення, відомі як наслідок тяжкої кровотечі, такі як компартмент-синдром і ниркова недостатність внаслідок гіпоперфузії. Тому під час оцінки стану пацієнта, якому призначають антикоагулянти, слід зважувати ризик виникнення кровотечі.
Повідомлення про небажані побічні реакції. Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливими. Вони дозволяють проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні лікарського засобу. Медичні працівники повинні звітувати про будь-які підозрювані побічні реакції.

едоксабан 15 мг не призначається як монотерапія, оскільки це може призвести до зниження ефективності. Це показано лише в процесі переходу з едоксабану в дозі 30 мг (з одним або більше клінічними факторами збільшення експозиції (див. табл. 1)) на АВК разом з належною дозою АВК (див. табл. 2, ЗАСТОСУВАННЯ).
Ризик розвитку кровотечі. Едоксабан підвищує ризик кровотечі і може спричиняти тяжкі, потенційно небезпечні для життя кровотечі. Як і інші антикоагулянти, рекомендується з обережністю застосовувати едоксабан у пацієнтів при станах, які супроводжуються підвищеним ризиком кровотечі. У випадку серйозної кровотечі застосування препарату слід припинити.
Відомо, що у клінічних дослідженнях кровотечі зі слизових оболонок (наприклад носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, кровотечі з органів сечостатевої системи) та анемія відмічалися частіше на тлі довготривалої терапії едоксабаном, ніж при лікуванні АВК. Зважаючи на це, додатково до належного клінічного нагляду у відповідних випадках доцільно проводити лабораторну перевірку показників гемоглобіну/гематокриту з метою виявлення прихованих кровотеч.
Певні категорії пацієнтів, як зазначено нижче, мають підвищений ризик розвитку кровотечі. Такі пацієнти після початку лікування повинні перебувати під ретельним наглядом для виявлення симптомів геморагічних ускладнень та анемії. При будь-якому зниженні рівня гемоглобіну чи АТ нез’ясованої етіології необхідно виявити джерело кровотечі.
Антикоагулянтний ефект едоксабану не може бути надійно проконтрольований за допомогою стандартних лабораторних обстежень. Немає спеціального засобу зворотної антикоагулянтної дії для едоксабану.
Гемодіаліз значно не впливає на кліренс едоксабану.
Пацієнти літнього віку. Одночасне застосування едоксабану й АСК у пацієнтів літнього віку потребує обережності через підвищений ризик кровотеч.
Пацієнти з порушенням функції нирок. Значення AUC в плазмі крові у пацієнтів з порушенням функції нирок легкого (КК >50–80 мл/хв), помірного (КК 30–50 мл/хв) та тяжкого ступеня (КК <30 мл/хв, діаліз не застосовується) підвищувалося порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (див. ЗАСТОСУВАННЯ).
Пацієнтам з КК <15 мл/хв або пацієнтам, які перебувають на діалізі, не рекомендується проводити лікування едоксабаном.
Функція нирок при НФП. При застосуванні едоксабану відмічена тенденція до зниження ефективності з підвищенням КК порівняно з належним використанням варфарину. Отже, пацієнтам з НФП та високим КК слід застосовувати едоксабан виключно після ретельної оцінки індивідуального ризику тромбоемболії та кровотечі.
Оцінка функції нирок: контроль показників КК слід здійснювати на початку лікування у всіх пацієнтів і далі за клінічними показаннями.
Пацієнти з порушенням функції печінки. Едоксабан не рекомендується застосовувати у пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки.
Едоксабан слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості.
Пацієнти з підвищеними рівнями ферментів печінки (АлАТ/АсАТ), що перевищують верхню межу норми в більше ніж 2 рази, або з рівнем загального білірубіну вище за верхню межу норми в 1,5 раза або більше не залучалися до участі у клінічних дослідженнях. Тому едоксабан слід з обережністю застосовувати для лікування цієї популяції пацієнтів. До початку лікування едоксабаном необхідно провести дослідження функції печінки. Рекомендується періодично перевіряти функцію печінки у пацієнтів, які лікуються едоксабаном більше ніж один рік.
Припинення лікування через хірургічні та інші втручання. У випадку, якщо антикоагулянтна терапія має бути відмінена для зниження ризику розвитку кровотечі під час хірургічних чи інших процедур, застосування едоксабану слід припинити якомога раніше, щонайменше за 24 год до втручання.
Якщо процедуру не можна відкласти, слід оцінити наявність підвищеного ризику виникнення кровотечі і терміновість втручання. Лікування едоксабаном потрібно відновити після проведення хірургічних чи інших втручань, як тільки досягнуто адекватного гемостазу, при цьому слід враховувати, що антикоагулянтна дія едоксабану проявляється через 1–2 год після застосування.
Якщо під час або після хірургічного втручання неможливий прийом пероральних лікарських засобів, необхідно розглянути можливість парентерального введення антикоагулянта з подальшим переходом на пероральне застосування едоксабану один раз на добу.
Взаємодії з іншими лікарськими засобами, які впливають на згортання крові. Паралельне застосування лікарських засобів, які впливають на згортання крові, підвищує ризик кровотечі. До таких засобів належать ацетилсаліцилова кислота, інгібітори агрегації тромбоцитів, інші антитромбоцитарні засоби, фібринолітики, селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та НПЗП при тривалому застосуванні (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Штучні клапани серця і стеноз мітрального клапана середнього або тяжкого ступеня. Дія едоксабану не вивчалася у пацієнтів зі штучними клапанами серця, у пацієнтів протягом перших 3 міс після імплантації біопротезуючого клапана серця, з фібриляцією передсердь або без неї, а також у пацієнтів з мітральним стенозом середнього та тяжкого ступеня. Тому застосування едоксабану для лікування таких пацієнтів не рекомендується.
Пацієнти з ТЕЛА та нестабільною гемодинамікою або пацієнти, які потребують тромболізу чи легеневої емболектомії. Едоксабан не рекомендується застосовувати як альтернативу НФГ у пацієнтів із ТЕЛА та нестабільною гемодинамікою або тих, які проходять тромболіз чи легеневу емболектомію, оскільки безпека та ефективність едоксабану в зазначених клінічних ситуаціях не встановлені.
Пацієнти з активним раком. Ефективність та безпека едоксабану при лікуванні та/або профілактиці ВТЕ у пацієнтів з активним раком не встановлені.
Пацієнти з антифосфоліпідним синдромом. Не рекомендується застосування прямих пероральних антикоагулянтів, включаючи едоксабан, у пацієнтів із тромбозом в анамнезі з діагностованим антифосфоліпідним синдромом. Зокрема, у пацієнтів, які мають підтверджені позитивні результати тесту для всіх трьох антифосфоліпідних антитіл (вовчаковий антикоагулянт, антикардіоліпінові антитіла, анти-β₂-глікопротеїн I антитіла), терапія прямими пероральними антикоагулянтами підвищує ризик повторних тромботичних явищ порівняно із таким при терапії АВК.
Лабораторні показники Незважаючи на те що лікування едоксабаном не потребує регулярного моніторингу, вплив на антикоагуляційну дію може бути оцінений шляхом каліброваного кількісного аналізу на антифактор Ха, результати якого можуть допомогти при прийнятті клінічних рішень у певних ситуаціях, наприклад при передозуванні або екстреному хірургічному втручанні.
Едоксабан подовжує значення стандартних тестів на згортання крові, таких як аналіз на ПЧ, МНВ та АЧТЧ в результаті пригнічення фактора Ха. Однак зміни цих тестів на згортання крові при застосуванні препарату в очікуваному терапевтичному діапазоні є незначними та пояснюються високим ступенем змінності і не є корисними для моніторингу антикоагуляційного ефекту едоксабану.
Допоміжні речовини. Лікарський засіб містить лактозу, тому пацієнтам з такими рідкісними спадковими хворобами, як непереносимість галактози, дефіцит лактази або порушення мальабсорбції глюкози-галактози не слід застосовувати даний лікарський засіб.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вплив на репродуктивну функцію. Жінки з репродуктивним потенціалом повинні уникати вагітності в період лікування едоксабаном.
Вагітність. Ефективність та безпека застосування едоксабану у вагітних не вивчалися. Результати дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Через потенційну репродуктивну токсичність, значний ризик виникнення кровотеч та проходження едоксабану через плацентарний бар’єр лікарський засіб Едоксакорд протипоказаний до застосування в період вагітності (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Період годування грудьми. Ефективність та безпека застосування едоксабану у жінок у період годування грудьми не вивчалася. У ході досліджень на тваринах встановлено, що едоксабан виділяється з грудним молоком. Отже, лікарський засіб Едоксакорд протипоказаний у період годування грудьми (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Необхідно прийняти рішення стосовно припинення годування грудьми або припинення/утримання від терапії.
Фертильність. Спеціальні дослідження з оцінки впливу едоксабану на фертильність людини не проводилися. У ході дослідження фертильності самців і самиць щурів не виявлено жодного впливу.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Лікарський засіб Едоксакорд не впливає або майже не впливає на швидкість реакції під час керування транспортними засобами або іншими механізмами.

едоксабан переважно абсорбується у верхньому відділі ШКТ. Отже, лікарські засоби або захворювання, які збільшують евакуацію зі шлунка та перистальтику кишечнику, здатні знижувати розчинення й абсорбцію едоксабану.
Інгібітори P-gp. Едоксабан є субстратом ефлюксного транспортера P-gp. У фармакокінетичних дослідженнях одночасне застосування едоксабану з інгібіторами P-gp циклоспорином, дронедароном, еритроміцином, кетоконазолом, хінідином або верапамілом призводило до підвищення концентрації едоксабану в плазмі крові.
Одночасне застосування едоксабану з циклоспорином, дронедароном, еритроміцином або кетоконазолом потребує зниження дози до 30 мг 1 раз на добу.
Одночасне застосування едоксабану з хінідином, верапамілом або аміодароном не потребує зниження дози.
Застосування едоксабану з іншими інгібіторами P-gp, у тому числі інгібіторами ВІЛ-протеази, не вивчалося.
Едоксабан у дозуванні 30 мг 1 раз на добу можна застосовувати одночасно з такими інгібіторами P-gp:
– циклоспорин: одночасне застосування одноразової дози циклоспорину 500 мг з одноразовою дозою едоксабану 60 мг підвищувало AUC і C_max едоксабану.
– дронедарон 400 мг 2 рази на добу впродовж 7 днів з одноразовою одночасною дозою едоксабану 60 мг на 5-й день підвищував AUC і C_max едоксабану.
– еритроміцин 500 мг 4 рази на добу впродовж 8 днів з одноразовою одночасною дозою едоксабану 60 мг на 7-й день підвищував AUC і C_max едоксабану.
– кетоконазол 400 мг 1 раз на добу впродовж 7 днів з одноразовою одночасною дозою едоксабану 60 мг на 4-й день підвищував AUC і C_max едоксабану.
Едоксабан у дозуванні 60 мг 1 раз на добу можна застосовувати одночасно з такими інгібіторами P-gp:
– хінідин: при застосуванні хінідину в дозі 300 мг 1 раз на добу на 1-й і 4-й день та 3 рази на добу на 2-й і 3-й день одночасно з одноразовою поєднаною дозою едоксабану 60 мг на 3-й день відмічалося підвищення AUC едоксабану впродовж доби;
– верапаміл: при застосуванні верапамілу в дозі 240 мг 1 раз на добу впродовж 11 днів одночасно з одноразовою дозою едоксабану 60 мг на 10-й день відмічали підвищення AUC і C_max едоксабану приблизно на 53%;
– аміодарон: одночасне застосування аміодарону в дозі 400 мг 1 раз на добу разом з едоксабаном 60 мг 1 раз на добу призводило до підвищення AUC і C_max. Це підвищення не вважалося клінічно значимим. Відомо, що у дослідженні за участю пацієнтів з НФП ефективність і безпека виявилися аналогічними у пацієнтів, які приймали одночасно аміодарон, і тих, що не лікувалися одночасно аміодароном.
Індуктори P-gp. Одночасне застосування едоксабану з індуктором P-gp рифампіцином призводило до зниження середнього AUC едоксабану та скорочення Т_½ з можливим зниженням фармакодинамічних ефектів. Одночасне застосування едоксабану з іншими індукторами P-gp (наприклад фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал або звіробій звичайний) може спричинити зниження концентрації едоксабану у плазмі крові. Слід з обережністю застосовувати едоксабан одночасно з індукторами P-gp.
Субстрати P-gp. Дигоксин: при застосуванні едоксабану 60 мг 1 раз на добу впродовж 1–14 днів із одночасним багаторазовим застосуванням дигоксину 0,25 мг 2 рази на добу (на 8-й і 9-й дні) та 0,25 мг 1 раз на добу (на 10-й і 11-й дні) відмічалося підвищення C_max едоксабану на 17% без будь-якого значного впливу на AUC або нирковий кліренс у рівноважному стані. Під час вивчення впливу едоксабану на фармакокінетику дигоксину встановлено, що C_max дигоксину збільшується приблизно на 28%, а AUC — на 7%. Це підвищення не вважалося клінічно значимим. При застосуванні едоксабану одночасно з дигоксином жодна корекція дози не є необхідною.
Антикоагулянти, антитромбоцитарні засоби, НПЗП та СІЗЗС/інгібітори зворотного захоплення норадреналіну (ІЗЗН). Антикоагулянти: одночасне застосування едоксабану з іншими антикоагулянтами протипоказане через підвищення ризику кровотечі (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Ацетилсаліцилова кислота (АСК): при одночасному застосуванні АСК (100 мг або 325 мг) і едоксабану збільшується час кровотечі. Одночасне застосування високих доз АСК (325 мг) призводило до підвищення показників C_max та AUC едоксабану в рівноважному стані. Не рекомендується тривале одночасне застосування високих доз АСК і едоксабану. Одночасне застосування доз АСК понад 100 мг повинне здійснюватися виключно під медичним наглядом.
У випробуваннях допускалося одночасне застосування АСК (в низьких дозах, ≤100 мг/добу), інших антитромбоцитарних засобів та тієнопіридинів, результатом якого було збільшення великих кровотеч приблизно у 2 рази, якщо порівнювати з монотерапією, при цьому відмічалися однакові показники збільшення як у групі застосування едоксабану, так і у групі лікування варфарином. Одночасне застосування низьких доз АСК не впливало на максимальну або загальну силу дії едоксабану після одноразової дози.
Едоксабан можна застосовувати одночасно з низькими дозами АСК.
Інгібітори агрегації тромбоцитів: у випробуванні одночасне застосування монотерапії тієнопіридинами (наприклад клопідогрель) призводило до підвищення частоти клінічно значимих кровотеч, хоча на тлі едоксабану відмічався відносно нижчий ризик, ніж на тлі варфарину.
Досвід застосування едоксабану з подвійною антитромбоцитарною терапією або фібринолітиками є дуже обмеженим.
НПЗП: одночасне застосування напроксену й едоксабану призводить до подовження часу кровотечі, якщо порівнювати з монотерапією згаданими препаратами. Напроксен не впливає на C_max та AUC едоксабану. Відомо, що у клінічних випробуваннях одночасне застосування НПЗП призводило до збільшення кількості випадків клінічно значимих кровотеч. Не рекомендується впродовж тривалого часу застосувати НПЗП з едоксабаном.
СІЗЗС/ІЗЗН: як і при застосуванні інших антикоагулянтів, підвищується ризик кровотечі у пацієнтів при одночасному застосуванні з СІЗЗС або ІЗЗН, що зумовлене впливом останніх на функцію тромбоцитів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).

передозування едоксабану може призвести до виникнення кровотечі. Досвід випадків передозування дуже обмежений.
Специфічного антидота, який нейтралізує фармакодинамічний ефект едоксабану, немає.
У разі передозування едоксабану для зниження всмоктування можна застосувати раннє введення активованого вугілля. Ця рекомендація базується на стандартному лікуванні передозування лікарських засобів та на доступних даних щодо подібних сполук, оскільки використання активованого вугілля для зниження всмоктування едоксабану спеціально не вивчалося.
Лікування кровотеч. При виникненні ускладнень у вигляді кровотечі слід відкласти введення наступної дози едоксабану або припинити лікування. Т_½ едоксабану становить близько 10–14 год. Лікування слід призначати індивідуально, залежно від інтенсивності та локалізації кровотечі. У разі потреби слід провести належне симптоматичне лікування, наприклад механічну компресію при інтенсивній кровотечі з носа, хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення водно-електролітного балансу та гемодинамічну підтримку, переливання крові (еритроцитарної маси або свіжозамороженої плазми, залежно від стану, що виник: анемія або коагулопатія) або тромбоцитів.
Оскільки небезпечну для життя кровотечу неможливо контролювати за допомогою таких заходів, як переливання чи гемостаз, встановлено, що введення 4-факторного концентрату протромбінового комплексу в дозі 50 МО/кг нейтралізує ефект едоксабану через 30 хв після завершення інфузії.
Також може розглядатися застосування рекомбінантного фактора VIIa (r-FVIIa). Однак клінічний досвід застосування цього препарату в осіб, які отримують едоксабан, обмежений.
У разі значної кровотечі може бути потрібною консультація лікаря-гематолога.
Протаміну сульфат і вітамін К не повинні впливати на антикоагулянтну активність едоксабану.
Досвід застосування антифібринолітичних засобів (транексамової кислоти, амінокапронової кислоти) у пацієнтів, які отримують едоксабан, відсутній. Немає наукового обґрунтування доцільності, а також немає досвіду застосування гемостатичних засобів системної дії (десмопресину, апротиніну) в осіб, які отримують едоксабан. З огляду на високе зв’язування з білками плазми крові, очікується, що едоксабан не виводиться з організму шляхом діалізу.

в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °C. Зберігати в недоступному для дітей місці.