Данавір інструкція із застосування

Склад

діюча речовина: дарунавір (darunavir);

1 таблетка містить 600 мг дарунавіру;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна силікована, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Opadry II Orange 85F530007 (склад: спирт полівініловий, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (E 171), жовтий захід FCF (Е 110)).

Лікарська форма

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, оранжевого кольору, овальної форми, двоопуклі, з маркуванням «J» з одного боку та «7» — з іншого.

Фармакотерапевтична група

Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТХ J05A Е10.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Дарунавір є інгібітором димеризації та каталітичної активності протеази вірусу імунодефіциту людини першого типу ВІЛ-1 (К_D 4,5 × 10^–¹² М). Він вибірково інгібує розщеплення поліпротеїнів Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусом клітинах та запобігає утворенню повноцінних вірусів.

Противірусна активність in vitro

Дарунавір проявляє активність проти лабораторних штамів та клінічних ізолятів ВІЛ-1 та лабораторних штамів ВІЛ-2 у гостро інфікованих лініях Т-клітин, мононуклеарних клітинах периферичної крові та моноцитах/макрофагах людини із середніми значеннями ЕС₅₀ у межах 1,2–8,5 нМ (0,7–5,0 нг/мг). Дарунавір проявляє антивірусну активність in vitro проти широкого спектра первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (A, B, C, D, E, F, G) та групи О з ЕС₅₀ у межах від <0,1 до 4,3 нМ. Ці значення ЕС₅₀ значно нижчі 50% діапазону клітинних токсичних концентрацій (від 87 мкМ до >100 мкМ).

Резистентність

In vitro селекція резистентних до дарунавіру вірусів з дикого типу ВІЛ-1 була тривалою (> 3 років). Відібрані віруси були не здатні до росту у разі наявності дарунавіру в концентраціях більше 400 нМ. Віруси, що були відібрані у цьому стані та виявляли знижену чутливість до дарунавіру (діапазон: зміна у 23–50 разів), мали від 2 до 4 заміщень амінокислот у гені протеази. Зниження чутливості до дарунавіру нових вірусів у селекційному експерименті не можна пояснити появою цих мутацій протеази.

Клінічні випробування з участю пацієнтів, яким застосовували антиретровірусну терапію, показали, що вірусологічна відповідь на лікування комбінацією дарунавір/низька доза ритонавіру знижувалася, якщо на початку лікування були наявні 3 або більше мутацій, що спричиняли резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L чи M, T74P, L76V, I84V та L89V), або якщо ці мутації розвивалися протягом лікування.

Підвищена базова кратна зміна (КЗ) ЕС₅₀ дарунавіру пов’язувалася зі зниженою вірусологічною відповіддю. Були ідентифіковані верхня і нижня клінічні точки розділення 40 і 10. Ізоляти з базовою КЗ ≤ 10 є чутливими, ізоляти з КЗ > 10–40 мають знижену чутливість, ізоляти з КЗ > 40 є резистентними.

Віруси, ізольовані у пацієнтів, які приймали дарунавір/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу і зазнали вірусологічної невдачі внаслідок зворотної віремії, що на початку лікування були чутливими до типранавіру, у переважній більшості випадків залишалися чутливими до типранавіру після лікування.

Найнижча частота випадків розвитку резистентності вірусів ВІЛ спостерігалася у пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусну терапію та які вперше лікувалися дарунавіром у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Перехресна резистентність

КЗ дарунавіру була менше 10 у 90% із 3309 клінічних ізолятів, резистентних до ампренавіру, атазанавіру, індинавіру, лопінавіру, нелфінавіру, ритонавіру, секвінавіру та/або типранавіру, що показує, що віруси, резистентні до більшості інгібіторів протеази, залишаються чутливими до дарунавіру.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості дарунавіру, що застосовувався у комбінації з ритонавіром, вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів. Концентрація дарунавіру у плазмі крові була вища у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, ніж у здорових добровольців. Цю розбіжність можна пояснити більш високими концентраціями α₁-кислого глікопротеїну (AAG) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, внаслідок чого більша кількість дарунавіру зв’язується з AAG плазми крові, тим самим збільшуючи концентрацію дарунавіру у плазмі крові. Дарунавір метаболізується переважно ферментами CYP3A. Ритонавір пригнічує ферменти CYP3A печінки і, таким чином, суттєво збільшує концентрацію дарунавіру у плазмі крові.

Абсорбція

Після перорального застосування дарунавір швидко абсорбується у шлунково-кишковому тракті. Максимальна концентрація дарунавіру у плазмі крові у разі наявності низької дози ритонавіру досягається через 2,5–4,0 години. Абсолютна біодоступність однієї дози дарунавіру (600 мг) при пероральному застосуванні становить приблизно 37% і збільшується до 82% у разі наявності ритонавіру (100 мг 2 рази на добу). Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру у плазмі крові після одноразового перорального прийому 600 мг дарунавіру в комбінації з ритонавіром (100 мг 2 рази на добу).

При застосуванні натще відносна біодоступність дарунавіру у разі наявності низької дози ритонавіру була на 30% нижчою, ніж при застосуванні під час вживання їжі. Таким чином, таблетки Данавір слід приймати разом із ритонавіром під час вживання їжі. Тип їжі не впливає на концентрацію дарунавіру у плазмі крові.

Розподіл

Приблизно 95% дарунавіру зв’язується з білками плазми крові, насамперед з α₁-кислим глікопротеїном.

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу дарунавіру становив 88,1 ± 59,01 (середнє значення ± стандартне відхилення (СВ)) і збільшувався до 131 ± 49,91 (середнє значення ± СВ) у разі застосування 100 мг ритонавіру 2 рази на добу.

Метаболізм

В експериментах in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що дарунавір піддається переважно окиснювальному метаболізму. Дарунавір інтенсивно метаболізується у печінці системою цитохрому CYP, майже винятково ферментом CYPЗА4. Дослідження, в якому здорові добровольці приймали ¹⁴С-дарунавір, показало, що більша частина радіоактивності у плазмі крові після одноразового застосування 400 мг дарунавіру та 100 мг ритонавіру припадала на частку незміненого дарунавіру. У людини ідентифіковано щонайменше три окиснені метаболіти дарунавіру; активність усіх метаболітів щодо дикого типу ВІЛ була щонайменше у 10 разів меншою від активності самого дарунавіру.

Виведення. Після одноразового застосування 400 мг ¹⁴С-дарунавіру та 100 мг ритонавіру приблизно 79,5% та 13,9% радіоактивності визначалося у калі та сечі відповідно. На частку незміненого дарунавіру приходилося приблизно 41,2% та 7,7% радіоактивності в калі та сечі відповідно. Кінцевий період напіввиведення дарунавіру становив приблизно 15 годин при його застосуванні у комбінації з ритонавіром. Кліренс дарунавіру після внутрішньовенного введення 150 мг становив 32,8 л/г (без ритонавіру) та 5,9 л/г у разі застосування низької дози ритонавіру.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 2 рази на добу у пацієнтів віком від 6 до 17 років та з масою тіла не менше 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрація дарунавіру/ритонавіру у плазмі крові при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, була подібна до концентрації у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 2 рази на добу у пацієнтів віком від 3 до 6 років та з масою тіла від 15 до 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрація дарунавіру/ритонавіру у плазмі крові при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, була подібна до концентрації у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 1 раз на добу у пацієнтів віком від 12 до 18 років та з масою тіла не менше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрація дарунавіру/ритонавіру у плазмі крові при прийомі 800/100 мг 1 раз на добу була подібна до концентрації у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу. Тому аналогічний режим дозування 800 мг 1 раз на добу рекомендований і для дітей віком від 12 до 18 років з масою тіла понад 40 кг, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування, у разі відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, та кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин×10⁶/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 1 раз на добу у пацієнтів віком від 3 до 6 років та з масою тіла від 14 до 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрація дарунавіру/ритонавіру у плазмі крові при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, була подібна до концентрації у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу. Фармакокінетичне моделювання розподілу дарунавіру у пацієнтів віком від 3 до 18 років підтвердило подібність розподілу дарунавіру до того, що спостерігався під час клінічних досліджень, та дало змогу встановити рекомендації з дозування для дітей з масою тіла не менше 15 кг, яким раніше не призначали антиретровірусну терапію або яким вже застосовували антиретровірусне лікування, у разі відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, і кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та CD4+ ≥ 100 клітин×10⁶/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Пацієнти літнього віку

Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних розбіжностей фармакокінетичних параметрів дарунавіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком 18–75 років (з урахуванням 12 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 65 років). Однак лише обмежена кількість даних була доступна щодо пацієнтів віком від 65 років.

Стать

Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив дещо вищу (16,8%) концентрацію дарунавіру у ВІЛ-інфікованих жінок, ніж у ВІЛ-інфікованих чоловіків. Така розбіжність не є клінічно значущою.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Результати досліджень із застосуванням ¹⁴С-дарунавіру в комбінації з ритонавіром показали, що приблизно 7,7% прийнятої дози екскретувалось із сечею у незміненому вигляді. У пацієнтів із порушеннями функції нирок фармакокінетику дарунавіру не вивчали, але популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних відмінностей фармакокінетики дарунавіру у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв, n = 20) (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Дарунавір метаболізується та виводиться переважно печінкою. У дослідженнях різних доз при одночасному застосуванні дарунавіру з ритонавіром (600/100 мг) 2 рази на добу було встановлено, що загальна концентрація дарунавіру у плазмі крові у пацієнтів з легкою (клас А за Чайлдом — П’ю, n = 8) та помірною (клас В за Чайлдом — П’ю, n = 8) печінковою недостатністю була схожою з такою у здорових добровольців. Однак концентрація вільної фракції дарунавіру була приблизно 55% (клас А) і 100% (клас В) відповідно. Клінічна важливість підвищення невідома, однак застосовувати препарат Данавір слід з обережністю. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику дарунавіру не досліджували (див. розділи «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Вагітність та післяпологовий період

Загальна експозиція дарунавіру та ритонавіру після прийому в дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу та 800 мг/100 мг 1 раз на добу як частини антиретровірусного лікування була загалом нижчою у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом, хоча фармакокінетичні параметри незв’язаного дарунавіру знижувалися менше у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом через підвищення незв’язаної фракції дарунавіру у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом.

У жінок, які отримували дарунавір/ритонавір у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу протягом ІІ триместру вагітності, середні внутрішньосуб’єктні значення C_max, AUC_{12 год} та C_min загального дарунавіру були відповідно на 28%, 26% та 26% нижчими від таких у післяпологовий період, протягом ІІІ триместру вагітності ці значення були відповідно на 18%, 16% нижчими та на 2% вищими від таких у післяпологовий період.

У жінок, які отримували дарунавір/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 2 рази на добу протягом ІІ триместру вагітності, середні внутрішньосуб’єктні значення C_max, AUC_{24 год} та C_min загального дарунавіру були відповідно на 33%, 31% та 30% нижчими, протягом ІІІ триместру — на 29%, 32% та 50% нижчими від таких у післяпологовий період.

Данавір не рекомендується для застосування дітям віком до 3 років або з масою тіла менше 15 кг. Таблетки Данавір 600 мг не застосовувати дітям з масою тіла менше 40 кг.

Вагітність

Лікарський засіб Данавір можна застосовувати у період вагітності лише у випадках, коли очікувана користь від застосування переважає над потенційним ризиком. Слід бути обережними при застосуванні вагітним жінкам одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть зменшити концентрацію дарунавіру (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти літнього віку

Інформація про застосування лікарського засобу Данавір пацієнтам віком від 65 років досить обмежена, тому слід з обережністю застосовувати його таким пацієнтам, оскільки у них частіше виникає дисфункція печінки і вони частіше мають супутні захворювання або отримують супутню терапію (див. розділи «Фармакокінетика» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Тяжкі реакції з боку шкіри

Протягом програми клінічних досліджень (N = 3063) у 0,4% пацієнтів були зафіксовані тяжкі випадки висипів, які супроводжувалися гарячкою та/або підвищенням рівня печінкових трансаміназ. DRESS (висипання з еозинофілією та системними проявами) та синдром Стівенса — Джонсона спостерігались рідко (< 0,1%), протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу та гострого генералізованого екзантематозного пустульозу (< 0,01%). Якщо розвиваються тяжкі реакції з боку шкіри, слід негайно припинити застосування Данавіру/ритонавіру. Вони можуть включати, але не обмежуються: тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються гарячкою, загальним нездужанням, втомою, болем у м’язах та суглобах, пухирями, ураженням слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивітом, гепатитом та/або еозинофілією.

У пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, висипання частіше спостерігалися при режимах застосування дарунавір + ралтегравір порівняно із застосуванням дарунавіру без ралтегравіру чи ралтегравіру без дарунавіру (див. розділ «Побічні реакції»).

Дарунавір містить сульфонамідну групу. Лікарський засіб Данавір слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомою алергією на сульфонаміди.

Гепатотоксичність

Повідомляли про випадки медикаментозного гепатиту (гострого гепатиту, цитолітичного гепатиту) під час застосування дарунавіру. Протягом програми клінічних досліджень гепатит був зафіксований у 0,5% пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію дарунавір/ритонавір. Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, у т. ч. з хронічними гепатитами В та С, мають підвищений ризик виникнення реакцій з боку печінки, включаючи тяжкі та побічні реакції з боку печінки з потенційно летальним наслідком. У разі супутньої противірусної терапії гепатитів В та С слід звернутися за відповідною інформацією до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

Перед початком лікування Данавіром/ритонавіром слід провести відповідні аналізи та проводити моніторинг стану пацієнтів протягом терапії Данавіром. Слід контролювати рівень аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази у пацієнтів із хронічним гепатитом, цирозом, у пацієнтів з рівнем трансаміназ, що був підвищений до початку лікування, особливо у перші місяці терапії Данавіром у комбінації з низькою дозою ритонавіру.

При появі нових або посиленні наявних порушень функції печінки (включаючи клінічно значуще підвищення рівня печінкових ферментів та/або симптоми, такі як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, потемніння сечі, болючість печінки, гепатомегалія) у пацієнтів, які застосовують комбінацію Данавір/ритонавір, слід вирішити питання про переривання або припинення терапії.

Пацієнти із супутніми захворюваннями

Пацієнти із захворюваннями печінки

Безпека та ефективність дарунавіру не встановлені для пацієнтів з тяжкими розладами печінки, тому лікарський засіб Данавір протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю. У зв’язку зі збільшенням концентрації вільної фракції дарунавіру у плазмі крові Данавір слід з обережністю застосовувати пацієнтам із легкою та помірною печінковою недостатністю.

Пацієнти із захворюваннями нирок

Немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Дарунавіру та ритонавіру властивий високий ступінь зв’язування з білками плазми крові, тому гемодіаліз або перитонеальний діаліз не відіграють значної ролі у виведенні цих препаратів з організму. Немає необхідності коригувати дози для пацієнтів з нирковою недостатністю.

Пацієнти, хворі на гемофілію

Є дані про посилення кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми та гемартроз, у пацієнтів з гемофілією типу А та Б при лікуванні інгібіторами протеази. Деякі з цих пацієнтів отримували фактор VIII. Більше ніж у половині описаних випадків лікування інгібіторами протеази тривало без перерви або поновлювалося після призупинення на деякий час. Було висунуто припущення про причину зв’язку між лікуванням інгібіторами протеази та посиленням кровотеч у хворих на гемофілію, однак механізм цього зв’язку встановлений не був. Хворих на гемофілію слід поінформувати про можливість посилення кровотеч.

Маса тіла та метаболічні показники

Протягом антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та рівня ліпідів у крові, а також глюкози. Частково такі зміни можуть бути пов’язані з контролем захворювання та способом життя. У деяких випадках був встановлений зв’язок підвищення рівня ліпідів із лікуванням, у той час же час не зібрано достатньо доказів зв’язку збільшення маси тіла з лікуванням. Слід керуватися настановами щодо лікування ВІЛ-інфекції у питаннях моніторингу рівня ліпідів та глюкози у крові. Порушення обміну ліпідів слід лікувати згідно з клінічною практикою.

Остеонекроз

Етіологія обґрунтована багатьма факторами (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшення індексу маси тіла); випадки остеонекрозу відзначалися особливо у пацієнтів з прогресуючою хворобою ВІЛ та/або тривалою дією комбінованої противірусної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність медичної консультації, якщо вони відчують біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.

Запальний синдром відновлення імунітету

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) може проявлятися запальна відповідь організму на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладнення або погіршення симптоматики. Зазвичай такі реакції спостерігаються у перші тижні або місяці застосування КАРТ. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та пневмонію, що спричинена Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Необхідно визначити тяжкість перебігу будь-яких запалень і проводити відповідну терапію. Також у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні дарунавіру/низької дози ритонавіру спостерігалась реактивація простого герпесу та оперізувального лишаю.

Розвиток аутоімунних порушень (наприклад, хвороби Грейвса та аутоімунного гепатиту) також спостерігався у зв’язку з імунною реактивацією, однак період появи таких порушень є більш варіабельним та можливий навіть через багато місяців після початку антиретровірусної терапії (див. розділ «Побічні реакції»).

Взаємодія з лікарськими засобами

Деякі дослідження взаємодії проводилися з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано, тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені і має бути показаний клінічний моніторинг безпеки. Для повної інформації щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Ефавіренц у комбінації з підсиленим дарунавіром 1 раз на добу може спричинити недостатнє значення C_min дарунавіру. Якщо ефавіренц необхідно застосувати у комбінації з Данавіром, слід призначати дозування Данавіру/ритонавіру по 600/100 мг 2 рази на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Повідомлялося про наслідки взаємодії, що загрожували життю, у пацієнтів, які лікувалися колхіцином та потужними інгібіторами CYP3A та P-gp (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Таблетки Данавір 600 мг містять барвник жовтий захід FCF (Е 110), який може спричинити алергічну реакцію.

Застосовується дітям віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг.

Загалом профіль безпеки у дітей був такий самий, як і у дорослих.

Інші категорії пацієнтів

Пацієнти з хронічними гепатитами В та С

Серед пацієнтів, які отримували лікування дарунавіром з ритонавіром у дозі 600/100 мг 2 рази на добу, частина пацієнтів були супутньо інфіковані гепатитом В та С. У пацієнтів із хронічним гепатитом частіше підвищувався рівень трансаміназ печінки, ніж у пацієнтів без хронічного вірусного гепатиту (див. розділ «Особливості застосування»).

Післяреєстраційний досвід

Наступні побічні реакції були виявлені під час післяреєстраційного застосування дарунавіру. Оскільки про ці реакції повідомляють добровільно та кількість пацієнтів не визначена, не завжди можливо достовірно оцінити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із впливом лікарських засобів.

Повідомлялося про перерозподіл жиру в організмі.

Рідко повідомлялося про рабдоміоліз (пов’язаний із одночасним застосуванням інгібіторів HMG-CoA-редуктази та дарунавіру/ритонавіру).

Крім того, рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу, гострого генералізованого екзантематозного пустульозу та індукованої лікарськими засобами еозинофілії із системними симптомами.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

Показання

Препарат Данавір у комбінації з низькою дозою ритонавіру та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).

Препарат Данавір 600 мг показаний:

для лікування інфекції ВІЛ-1 у дорослих пацієнтів, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, включаючи тих пацієнтів, які отримували інтенсивну антиретровірусну терапію;
для лікування інфекції ВІЛ-1 у дітей віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг.

На початку лікування Данавіром одночасно з низькою дозою ритонавіру слід враховувати історію лікування кожного пацієнта та форми мутацій, асоційовані з різними антиретровірусними засобами. Слід керуватися результатами генотипного та фенотипного тестування (якщо це можливо) та історією лікування пацієнта при застосуванні Данавіру.

Протипоказання

Гіперчутливість до дарунавіру або до допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Тяжка печінкова недостатність (клас С за Чайлдом — П’ю).

Комбінація сильних індукторів CYP3A, таких як рифампіцин, та препарату Данавір протипоказана при одночасному застосуванні з низькою дозою ритонавіру*.

Комбінація лопінавіру/ритонавіру протипоказана для одночасного застосування з препаратом Данавір*.

Одночасне застосування з рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum)*.

Одночасне застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та активними субстанціями, кліренс яких значною мірою визначається активністю ізоферменту CYPЗА4 та збільшення концентрації яких у плазмі крові пов’язано з розвитком серйозних та/або загрозливих для життя побічних реакцій. До таких препаратів належать:

− альфузосин;

− аміодарон, бепридил, дронедарон, івабрадин, хінідин, ранолазин;

− астемізол, терфенадин;

− колхіцин при застосуванні пацієнтам з нирковою та/або печінковою недостатністю*;

− препарати, що містять алкалоїди ріжків (дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін та метилергоновін);

− елбасвір/гразопревір;

− цисаприд;

− дапоксетин;

− домперидон;

− налоксегол;

− луразидон, пімозид, кветіапін, сертиндол*;

− триазолам, пероральний мідазолам (застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

− силденафіл, що застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, аванафіл;

− симвастатин, ловастатин і ломітапід*;

− тикагрелор*.

*Див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Дослідження взаємодій проводили тільки у дорослих.

Лікарські засоби, на які може впливати дарунавір, підсилений ритонавіром

Дарунавір та ритонавір є інгібіторами CYP3A4, CYP2D6 та Р-глікопротеїну (P-gp). Одночасне застосування комбінації дарунавір/ритонавір з лікарськими засобами, які метаболізуються переважно CYP3A4 та/або CYP2D6 або транспортуються P-gp, може спричиняти підвищення концентрації таких препаратів у плазмі крові, що, зі свого боку, може бути причиною їх посиленого або більш тривалого терапевтичного ефекту, а також побічної дії.

Комбінацію дарунавіру з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментами CYP3A4 та збільшення концентрації яких у плазмі крові може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні реакції (вузький терапевтичний діапазон) (див. розділ «Протипоказання»).

Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру у плазмі крові після одноразового прийому 600 мг дарунавіру у комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу. Тому препарат Данавір слід застосовувати тільки в комбінації з низькою дозою ритонавіру як фармакокінетичного посилювача (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Клінічні дослідження із застосуванням лікарських засобів, які метаболізуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, показали підвищення активності CYP2С9 та CYP2С19 і пригнічення активності CYP2D6 у разі комбінації дарунавір/ритонавір, що може бути характерним при застосуванні низьких доз ритонавіру. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (такими як флекаїнід, пропафенон, метопролол), може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що може збільшити або продовжити їх терапевтичний ефект та побічні реакції. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2С9 (наприклад, із варфарином) та CYP2С19 (наприклад, із метадоном), може призвести до зниження системного впливу цих лікарських засобів, що може зменшити або скоротити терапевтичний ефект.

Хоча вплив на CYP2С8 досліджувався лише in vitro, одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, що переважно метаболізуються CYP2С8 (такими як паклітаксел, розиглітазон, репаглінід), може призвести до зниження системного впливу таких лікарських засобів, що може зменшити або скоротити їх терапевтичний ефект.

Ритонавір пригнічує білки-транспортери P-gp, OATP1B1 та OATP1B3, тому одночасне застосування із субстратами цих транспортерів може спричинити підвищення концентрації цих речовин у плазмі крові (наприклад, дабігатрану етексилату, дигоксину, статинів та бозентану; див. таблицю взаємодій нижче).

Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру/ритонавіру у плазмі крові

Дарунавір та ритонавір метаболізуються ферментами CYP3A. Лікарські засоби, що індукують активність CYP3A (наприклад, рифампіцин, екстракт звіробою, лопінавір), можуть збільшувати кліренс дарунавіру та ритонавіру, що призводить до зниження концентрації дарунавіру та ритонавіру у плазмі крові.

Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з іншими лікарськими засобами, що пригнічують CYP3A (такими як індинавір, азольні протигрибкові засоби, зокрема клотримазол), може знижувати кліренс дарунавіру та ритонавіру та призводити до підвищення концентрації дарунавіру та ритонавіру у плазмі крові. Ці взаємодії описані у таблиці взаємодій, наведеній нижче.

Таблиця взаємодій

Взаємодії дарунавіру/ритонавіру з іншими антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими засобами зазначені у таблиці нижче (не визначено — НВ). Напрямок стрілки для кожного фармакокінетичного параметра базується на 90% довірчому інтервалі (ДІ) середнього геометричного значення: у межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80–125%.

Деякі дослідження взаємодії (відзначені у таблиці ^#) проводили з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано, або із використанням іншого режиму дозування, тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені і показаний клінічний моніторинг безпечності.

Наведений нижче перелік прикладів взаємодії між лікарськими засобами не є вичерпним, тому слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування кожного дікарського засобу, який застосовується разом із дарунавіром, щоб отримати інформацію щодо метаболізму, шляху взаємодії, потенційних ризиків та необхідних визначених дій при одночасному застосуванні.

ВЗАЄМОДІЇ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ ТА РЕКОМЕНДАЦІЇ ЩОДО ДОЗУВАННЯ
Лікарські засоби	Взаємодія Зміна середнього геометричного значення (%)		Рекомендації щодо одночасного застосування
АНТИРЕТРОВІРУСНІ ПРЕПАРАТИ
Інгібітори перенесення молекулярного ланцюга інтегрази
Долутегравір	долутегравір AUC ↓ 22% долутегравір С_{24 год} 38% долутегравір C_max ↓ 11% дарунавір ↔* * Відповідно до порівняльних даних перехресних досліджень та історичних даних з фармакокінетики.		Данавір з низькою дозою ритонавіру та долутегравір можна застосовувати без корекції доз.
Ралтегравір	Деякі клінічні дослідження показали, що ралтегравір може призвести до незначного зниження концентрації дарунавіру у плазмі крові.		Вплив ралтегравіру на концентрацію дарунавіру у плазмі крові не є клінічно значущим. При одночасному застосуванні Данавіру з низькою дозою ритонавіру та ралтегравіром корекція доз не потрібна.
Нуклео(з/т)идні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ)
Диданозин 400 мг 1 раз на добу		диданозин AUC ↓ 9% диданозин C_min НВ диданозин C_max ↓ 16% дарунавір AUC ↔ дарунавір C_min ↔ дарунавір C_max ↔	Комбінацію Данавір/ритонавір та диданозин можна застосовувати без корекції доз. Диданозин слід застосовувати натще, тому його потрібно приймати за 1 годину до або через 2 години після прийому Данавіру/ритонавіру з їжею.
Тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг 1 раз на добу		тенофовір AUC ↑ 22% тенофовір C_min ↑ 37% тенофовір C_max ↑ 24% ^#дарунавір AUC ↑ 21% ^#дарунавір C_min ↑ 24% ^#дарунавір C_max ↑ 16% (↑ тенофовіру від ефекту MDR-1 транспортування у ниркових канальцях)	При одночасному застосуванні Данавіру з низькою дозою ритонавіру рекомендується контроль функції нирок, особливо у пацієнтів із системним або нирковим захворюванням та у пацієнтів, які приймають нефротоксичні засоби.
Емтрицитабін/ тенофовіру алафенамід		тенофовіру алафенамід ↔ тенофовір ↑	Рекомендована доза емтрицитабіну/тенофовіру алафенаміду становить 200/10 мг 1 раз на добу при застосуванні з дарунавіром і низькою дозою ритонавіру.
Абакавір Емтрицитабін Ламівудин Ставудин Зидовудин		Не досліджували. Базуючись на різних шляхах елімінації інших інгібіторів протеази зидовудину, емтрицитабіну, ставудину, ламівудину, що переважно виводяться нирками, та абакавіру, який не метаболізується CYP450, не очікується взаємодії цих лікарських засобів та комбінації Данавір/ритонавір.	Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з цими НІЗТ без корекції доз.
Ненуклео(з/т)идні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ)
Ефавіренц 600 мг 1 раз на добу		ефавіренц AUC ↑ 21% ефавіренц C_min ↑ 17% ефавіренц C_max ↑ 15% ^#дарунавір AUC ↓ 13% ^#дарунавір C_min ↓ 31% ^#дарунавір C_max ↓ 15% (↑ ефавіренцу від пригнічення CYP3A) (↓ дарунавіру від індукції CYP3A)	При застосуванні Данавіру з низькою дозою ритонавіру у комбінації з ефавіренцом слід контролювати токсичний вплив на центральну нервову систему, пов’язаний зі збільшенням концентрації ефавіренцу. Ефавіренц у комбінації з Данавіром/ритонавіром 800/100 мг 1 раз на добу може спричинити недостатню C_min дарунавіру. Якщо одночасне застосування цих препаратів необхідне, слід використовувати режим дозування Данавір/ритонавір 600/100 мг 2 рази на добу.
Етравірин 100 мг 2 рази на добу		етравірин AUC ↓ 37% етравірин C_min ↓49% етравірин C_max ↓ 32% дарунавір AUC ↑ 15% дарунавір C_min ↔ дарунавір C_max ↔	Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати одночасно з етравірином у дозі 200 мг 2 рази на добу без корекції дози.
Невірапін 200 мг 2 рази на добу		невірапін AUC ↑ 27% невірапін C_min ↑ 47% невірапін C_max ↑ 18% ^# дарунавір: концентрації збігалися з попередніми даними (↑ невірапіну від пригнічення CYP3A)	Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з невірапіном без корекції доз.
Рилпівірин 150 мг 1 раз на добу		рилпівірин AUC ↑ 130% рилпівірин C_min ↑ 178% рилпівірин C_max ↑ 79% дарунавір AUC ↔ дарунавір C_min ↓ 11% дарунавір C_max ↔	Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати одночасно з рилпівірином без корекції дози.
Інгібітори протеази (ІП) — без додаткового застосування низьких доз ритонавіру^†
Атазанавір 300 мг 1 раз на добу		атазанавір AUC ↔ атазанавір C_min ↑ 52% атазанавір C_max ↓ 11% ^#дарунавір AUC ↔ ^# дарунавір C_min ↔ ^#дарунавір C_max ↔ Атазанавір: порівняння атазанавір/ритонавір 300/100 мг 1 раз на добу та атазанавір 300 мг 1 раз на добу у комбінації з дарунавіром/ритонавіром 400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу у комбінації з атазанавіром 300 мг 1 раз на добу.	Данавір з низькою дозою ритонавіру можна застосовувати з атазанавіром без корекції доз.
Індинавір 800 мг 2 рази на добу		індинавір AUC ↑ 23% індинавір C_min ↑ 125% індинавір C_max ↔ ^#дарунавір AUC ↑ 24% ^#дарунавір C_min ↑ 44% ^#дарунавір C_max ↑ 11% Індинавір: порівняння індинавір/ ритонавір 800/100 мг 2 рази на добу з індинавір/дарунавір/ритонавір 800/400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу із дарунавір/ритонавір 400/100 мг у комбінації з індинавіром 800 мг 2 рази на добу.	При застосуванні комбінації Данавір/ритонавір одночасно з індинавіром слід забезпечити зниження дози індинавіру з 800 мг 2 рази на добу до 600 мг 2 рази на добу у разі непереносимості.
Саквінавір 1000 мг 2 рази на добу		^#дарунавір AUC ↓ 26% ^#дарунавір C_min ↓ 42% ^#дарунавір C_max ↓ 17% саквінавір AUC ↓ 6% саквінавір C_min ↓ 18% саквінавір C_max ↓ 6% Саквінавір: порівняння саквінавір/ритонавір 1000/100 мг 2 рази на добу та саквінавір/ дарунавір/ритонавір 1000/400/100 мг 2 рази на добу. Дарунавір: порівняння дарунавір/ ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу та дарунавір/ритонавір 400/100 мг у комбінації із саквінавіром 1000 мг 2 рази на добу.	Не рекомендується застосовувати лікарський засіб Данавір з низькою дозою ритонавіру одночасно із саквінавіром.
Інгібітори протеази (ІП) — із застосуванням низької дози ритонавіру^†
Лопінавір/ритонавір 400/100 мг 2 рази на добу Лопінавір/ритонавір 533/133,3 мг 2 рази на добу		лопінавір AUC ↑ 9% лопінавір C_min ↑ 23% лопінавір C_max ↓ 2% дарунавір AUC ↓ 38% ^‡ дарунавір C_min ↓ 51% ^‡ дарунавір C_max ↓ 21% ^‡ лопінавір AUC ↔ лопінавір C_min ↑ 13% лопінавір C_max ↑ 11% дарунавір AUC ↓ 41% дарунавір C_min ↓ 55% дарунавір C_max ↓ 21% ^‡Дані базуються на нестандартизованій дозі.	Внаслідок зменшення AUC дарунавіру на 40% відповідні дози комбінації не встановлені. Тому одночасне застосування дарунавіру/ритонавіру та комбінації лопінавір/ритонавір протипоказано.
АНТАГОНІСТИ CCR5
Маравірок 150 мг 2 рази на добу		маравірок AUC ↑ 305% маравірок C_minНВ маравірок C_max ↑ 129% Концентрації дарунавіру та ритонавіру співпадали з попередніми даними.	Доза маравіроку має становити 150 мг 2 рази на добу при одночасному застосуванні з Данавіром та низькою дозою ритонавіру.
АНТАГОНІСТИ ɑ-1 АДРЕНОРЕЦЕПТОРІВ
Альфузосин		На основі теоретичних міркувань очікується, що Данавір підвищуватиме концентрацію альфузосину у плазмі крові (пригнічення CYP3A).	Одночасне застосування Данавіру/ низької дози ритонавіру та альфузосину протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
АНЕСТЕТИКИ
Альфентаніл		Не досліджували. Метаболізм альфентанілу відбувається за допомогою ферментів CYP3A, тому може пригнічуватися у результаті одночасного застосування з Данавіром/низькою дозою ритонавіру.	Одночасне застосування з Данавіром/низькою дозою ритонавіру може вимагати зниження дози альфентанілу та контролю ризиків розвитку подовженого або відтермінованого пригнічення дихання.
АНТИАНГІНАЛЬНІ/АНТИАРИТМІЧНІ ПРЕПАРАТИ
Дизопірамід Флекаїнід Лідокаїн (системний) Мексилетин Пропафенон Аміодарон Бепридил Дронедарон Івабрадин Хінідин Ранолазин		Не досліджували. Данавір може підвищувати концентрацію цих антиаритмічних препаратів у плазмі крові (пригнічення CYP3A та/або CYP2D6).	Рекомендується з обережністю застосовувати Данавір з низькою дозою ритонавіру та антиаритмічними препаратами та, у разі можливості, контролювати терапевтичні концентрації цих препаратів. Одночасне застосування Данавіру/низької дози ритонавіру з аміодароном, бепридилом, дронедароном, івабрадином, хінідином або ранолазином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Дигоксин 0,4 мг одноразово		дигоксин AUC ↑ 61% дигоксин C_min НВ дигоксин C_max ↑ 29% (↑ дигоксину від можливого пригнічення P-gp)	Дигоксин має вузький терапевтичний діапазон, тому рекомендується призначати найменшу можливу дозу дигоксину на початку терапії у випадку одночасного застосування з Данавіром/ритонавіром. Дозу дигоксину необхідно титрувати, щоб отримати бажаний терапевтичний ефект при оцінці загального клінічного стану.
АНТИБІОТИКИ
Кларитроміцин 500 мг 2 рази на добу		кларитроміцин AUC ↑ 57% кларитроміцин C_min ↑ 174% кларитроміцин C_max ↑ 26% ^#дарунавір AUC ↓ 13% ^#дарунавір C_min ↑ 1% ^#дарунавір C_max ↓ 17% Концентрація метаболіту 14-ОН-кларитроміцину не виявлена при комбінуванні з Данавіром/ ритонавіром (↑ кларитроміцину від пригнічення CYP3A та можливого пригнічення P-gp).	Рекомендується з обережністю застосовувати кларитроміцин одночасно з Данавіром/низькою дозою ритонавіру. При застосуванні пацієнтам із порушеннями функції нирок див. інструкцію для медичного застосування кларитроміцину для визначення рекомендованої дози.
АНТИКОАГУЛЯНТИ/АНТИТРОМБОЦИТАРНІ
Апіксабан Ривароксабан		Не досліджували. Одночасне застосування Данавіру з цими антикоагулянтами може підвищувати їх концентрацію (пригнічення CYP3A та/або P-gp).	Застосування підсиленого дарунавіру з прямим пероральним антикоагулянтом (DOAC), який метаболізується CYP3A4 і переноситься P-gp, не рекомендується, оскільки це може призвести до підвищеного ризику кровотечі.
Дабігатрану етексилат Едоксабан		Дабігатрану етексилат (150 мг): дарунавір/ритонавір 800/100 мг разова доза: дабігатран AUC ↑ 72% дабігатран C_max↑ 64% Дарунавір/ритонавір 800/100 мг 1 раз на добу: дабігатран AUC ↑ 18% дабігатран C_max ↑ 22%	Дарунавір/ритонавір: слід розглянути можливість клінічного моніторингу та/або зниження дози DOAC при одночасному застосуванні із дарунавіром/ритонавіром, якщо DOAC переноситься P-gp, але не метаболізується CYP3A4, включаючи дабігатрану етексилат і едоксабан.
Тикагрелор		Виходячи з теоретичних міркувань, одночасне застосування підсиленого дарунавіру з тикагрелором може підвищувати концентрацію тикагрелору (пригнічення CYP3A та/або P-gp).	Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з тикагрелором протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Клопідогрель		Не досліджувалася. Очікується, що одночасне застосування клопідогрелю з підсиленим дарунавіром зменшить концентрацію активного метаболіту клопідогрелю в плазмі крові, що може знизити антиагрегантну дію клопідогрелю.	Одночасне застосування клопідогрелю з підсиленим дарунавіром не рекомендується. Слід застосовувати інші антиагреганти, на які не впливає пригнічення або посилення CYP (наприклад, прасугрель).
Варфарин		Не досліджували. Концентрація варфарину може змінюватися внаслідок одночасного застосування дарунавіру та ритонавіру.	Рекомендовано контролювати міжнародне нормалізоване співвідношення при застосуванні варфарину у комбінації з Данавіром та низькою дозою ритонавіру.
ПРОТИСУДОМНІ
Фенобарбітал Фенітоїн		Не досліджували. Очікується, що фенобарбітал та фенітоїн зменшуватимуть концентрацію дарунавіру у плазмі крові (індукція ферментів CYP450).	Данавір з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з цими препаратами.
Карбамазепін 200 мг 2 рази на добу		карбамазепін AUC ↑ 45% карбамазепін C_min ↑ 54% карбамазепін C_max ↑ 43% дарунавір AUC ↔ дарунавір C_min ↓ 15% дарунавір C_max ↔	Не рекомендується змінювати дозу Данавіру/ритонавіру. Якщо необхідно поєднувати застосування Данавіру/ритонавіру з карбамазепіном, стан пацієнтів слід контролювати щодо можливих побічних реакцій, залежних від карбамазепіну. Потрібно контролювати концентрацію карбамазепіну та титрувати дозу для адекватного ефекту. За результатами досліджень доза карбамазепіну може бути знижена на 25–50% у разі наявності Данавіру/ритонавіру.
Клоназепам		Не досліджувалася. Одночасне застосування підсиленого дарунавіру з клоназепамом може збільшити концентрацію клоназепаму (пригнічення CYP3A).	Рекомендується клінічний моніторинг при одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з клоназепамом.
АНТИДЕПРЕСАНТИ
Пароксетин 20 мг 1 раз на добу Сертралін 50 мг 1 раз на добу Амітриптилін Дезипрамін Іміпрамін Нортриптилін Тразодон		пароксетин AUC ↓ 39% пароксетин C_min ↓ 37% пароксетин C_max ↓ 36% ^#дарунавір AUC ↔ ^#дарунавір C_min ↔ ^#дарунавір C_max ↔ сертралін AUC ↓ 49% сертралін C_min ↓ 49% сертралін C_max ↓ 44% ^#дарунавір AUC ↔ ^#дарунавір C_min ↓ 6% ^#дарунавір C_max ↔ Одночасне застосування з Данавіром/низькою дозою ритонавіру може підвищувати концентрацію цих антидепресантів у плазмі крові (пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A).	При одночасному застосуванні Данавіру/низької дози ритонавіру з антидепресантами рекомендується титрування дози антидепресантів відповідно до клінічної відповіді. Слід контролювати клінічну відповідь на лікування у пацієнтів, які отримують стабільні дози антидепресантів та розпочинають лікування Данавіром/ритонавіром. При одночасному застосуванні Данавіру/низької дози ритонавіру та цих антидепресантів рекомендується клінічне спостереження за станом пацієнтів, може бути необхідною корекція дози антидепресантів.
ПРОТИБЛЮВАЛЬНІ ЗАСОБИ (АНТИЕМЕТИКИ)
Домперидон		Не досліджували.	Одночасне застосування домперидону з підсиленим Данавіром протипоказано.
ПРОТИГРИБКОВІ
Вориконазол		Не досліджували. Ритонавір може зменшувати концентрацію вориконазолу у плазмі крові (індукція ферментів CYP450).	Вориконазол не слід застосовувати одночасно з Данавіром/ритонавіром, окрім випадків, коли оцінка співвідношення користь/ризик виправдовує застосування вориконазолу.
Флуконазол Ізавуконазол Ітраконазол Посаконазол Клотримазол		Не досліджували. Данавір може підвищувати плазмову концентрацію протигрибкових засобів (пригнічення P-gp), а посаконазол, ізавуконазол, ітраконазол або флуконазол можуть підвищувати концентрацію дарунавіру (пригнічення CYP3A та/або P-gp). Не досліджували. Одночасне системне застосування клотримазолу та комбінації дарунавір/ритонавір може призвести до підвищення концентрації дарунавіру в плазмі крові. Дарунавір AUC_24год ↑ 33% (на основі популяційної фармакокінетичної моделі).	Рекомендується обережність та клінічне спостереження. При одночасному застосуванні добова доза ітраконазолу не повинна перевищувати 200 мг.
ЗАСОБИ ПРОТИ ПОДАГРИ
Колхіцин		Не досліджували. Одночасне застосування колхіцину та комбінації дарунавір/ритонавір може збільшити вплив колхіцину (пригнічення CYP3A та/або P-gp).	Пацієнтам з нормальною функцією печінки та нирок рекомендується зменшення дози колхіцину чи перерва у лікуванні колхіцином, якщо необхідне застосування Данавіру/низької дози ритонавіру. Протипоказано застосовувати комбінацію Данавір/ритонавір одночасно з колхіцином пацієнтам із порушеннями функції нирок або печінки (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).
ПРОТИМАЛЯРІЙНІ ЗАСОБИ
Артеметер/люмефантрин 80/480 мг, 6 доз через 0, 8, 24, 36, 48 та 60 годин		артеметер AUC ↓ 16% артеметер C_min↔ артеметер C_max↓ 18% дигідроартемізин AUC ↓ 18% дигідроартемізин C_min↔ дигідроартемізин C_max↓ 18% люмефантрин AUC ↑ 175% люмефантрин C_min↑ 126% люмефантрин C_max↑ 65% дарунавір AUC ↔ дарунавір C_min↓ 13% дарунавір C_max↔	Застосування Данавіру та артеметеру/люмефантрину можливе без корекції доз, однак у зв’язку зі збільшенням впливу люмефантрину комбінацію слід застосовувати з обережністю.
АНТИМІКОБАКТЕРІАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ
Рифампіцин Рифапентин		Не досліджували. Рифапентин та рифампіцин є потужними індукторами CYP3А і можуть призвести до суттєвого зниження концентрації інших інгібіторів протеази та, як наслідок, — до вірусологічної невдачі та розвитку резистентності (індукція ферментів СYP450). Під час спроб подолати знижені концентрації підвищенням дози інших інгібіторів протеази з низькими дозами ритонавіру дуже часто спостерігалися реакції з боку печінки.	Одночасне застосування рифапентину та Данавіру з низькою дозою ритонавіру не рекомендується. Одночасне застосування Данавіру/ низької дози ритонавіру з рифампіцином протипоказано (див. розділ «Протипоказання»).
Рифабутин 150 мг через день		рифабутин AUC^ ↑ 55% рифабутин C_min^ ↑ НВ рифабутин C_max^ ↔ дарунавір AUC ↑ 53% дарунавір C_min ↑ 68% дарунавір C_max ↑ 39% ^Сума активної фракції рифабутину (початкова лікарська речовина + метаболіт 25-О-дезацетил). Дослідження взаємодії показали порівнянні системні концентрації рифабутину при застосуванні 300 мг рифабутину 1 раз на добу окремо та 150 мг рифабутину 1 раз на дві доби у комбінації з Данавіром/ритонавіром (600/100 мг 2 рази на добу) з 10-кратним збільшенням добової концентрації активного метаболіту 25-О-дезацетилрифабутину. Крім того, AUC суми активних компонентів рифабутину (незмінена активна субстанція + метаболіт 25-О-дезацетил) збільшилась у 1,6 раза, тоді як С_maxзалишалася порівнянною. Дані порівняння зі стандартною дозою 150 мг 1 раз на добу відсутні (рифабутин є індуктором і субстратом ферментів цитохрому CYP3А). У дослідженнях взаємодії спостерігалося збільшення системної концентрації дарунавіру при одночасному застосуванні комбінації Данавір/ритонавір з рифабутином (150 мг 1 раз на 2 доби).	Зниження дози рифабутину на 75% від звичайної дози 300 мг на добу (до 150 мг рифабутину 1 раз на 2 доби) та підвищений контроль побічних реакцій, залежних від рифабутину, є необхідним для пацієнтів, які застосовують комбінацію. У разі недостатньої безпеки слід проводити подальше збільшення інтервалу дозування для рифабутину та/або моніторинг рівня рифабутину. Слід з обережністю підходити до відповідного лікування туберкульозу у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. На підставі даних з безпеки комбінації дарунавір/ ритонавір, збільшення системного розподілу дарунавіру у разі наявності рифабутину не потребує коригування дози Данавір/ритонавір. На підставі даних фармакокінетичного моделювання зменшення дози на 75% також слід застосовувати пацієнтам, які отримують рифабутин у дозах, інших, ніж 300 мг на добу.
ПРОТИПУХЛИННІ ЗАСОБИ
Дазатиніб Нілотиніб Вінбластин Вінкристин Еверолімус		Не досліджували. Данавір може підвищувати концентрацію цих лікарських засобів у плазмі крові (пригнічення CYP3A).	Концентрація цих протипухлинних лікарських засобів може підвищуватися при одночасному застосуванні з Данавіром/низькою дозою ритонавіру, у результаті чого можливе збільшення частоти побічних реакцій, пов’язаних із прийомом цих препаратів. Слід з обережністю призначати ці протипухлинні засоби одночасно з Данавіром/низькою дозою ритонавіру. Одночасне застосування еверолімусу з Данавіром/низькою дозою ритонавіру не рекомендується.
АНТИПСИХОТИЧНІ ЗАСОБИ
Кветіапін		Не досліджували. Очікується, що підсилений дарунавір підвищуватиме концентрацію цих антипсихотичних засобів у плазмі крові (пригнічення CYP3A).	Одночасне застосування Данавіру/ низької дози ритонавіру з кветіапіном протипоказане, оскільки може спричинити збільшення залежної від кветіапіну токсичності. Підвищена концентрація кветіапіну може призвести до коми.
Перфеназин Рисперидон Тіоридазин Луразидон Пімозид Сертиндол		Не досліджували. Данавір може підвищувати плазмову концентрацію цих антипсихотичних засобів (пригнічення CYP3А, CYP2D6 та/або P-gp).	Може з’явитися необхідність зниження дози цих препаратів при одночасному застосуванні з Данавіром та низькою дозою ритонавіру. Одночасне застосування Данавіру/ низької дози ритонавіру з луразидоном, пімозидом або сертиндолом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
БЕТА-БЛОКАТОРИ
Карведилол Метопролол Тимолол		Не досліджували. Данавір може підвищувати плазмові концентрації цих бета-блокаторів (пригнічення CYP2D6).	Рекомендоване клінічне спостереження при одночасному застосуванні цих лікарських засобів з Данавіром та низькою дозою ритонавіру. Слід розглянути можливість зниження дози бета-блокатора.
БЛОКАТОРИ КАЛЬЦІЄВИХ КАНАЛІВ
Амлодипін Дилтіазем Фелодипін Нікардипін Ніфедипін Верапаміл		Не досліджувалася. Очікується, що Данавір у разі застосування з низькою дозою ритонавіру може збільшувати концентрацію антагоністів кальцієвих каналів (пригнічення CYP3A та/або CYP2D6).	Рекомендоване клінічне спостереження за терапевтичними та побічними ефектами при одночасному застосуванні цих лікарських засобів разом із Данавіром та низькою дозою ритонавіру.
КОРТИКОСТЕРОЇДИ
Кортикостероїди, що переважно метаболізуються за допомогою CYP3A (включаючи бетаметазон, будесонід, флутиказон, мометазон, преднізон, тріамцинолон)		Флутиказон: у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні 100 мг ритонавіру у капсулах 2 рази на добу та 50 мкг інтраназального флутиказону пропіонату (4 рази на добу) протягом 7 днів здоровим добровольцям концентрація флутиказону пропіонату у плазмі крові значно збільшувалася, тоді як внутрішній рівень кортизолу знижувався до 86% (90% ДІ 82–89%). Більший ефект може очікуватися при інгаляційному шляху введення флукатизону. Системні кортикостероїдні ефекти, включаючи синдром Кушинга та супресію надниркових залоз, відзначали у пацієнтів, які отримували ритонавір та інгаляційний або інтраназальний флутиказону пропіонат. Вплив високої системної концентрації флутиказону на рівень ритонавіру у плазмі крові невідомий. Інші кортикостероїди: взаємодія не досліджувалася. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів з Данавіром/низькою дозою ритонавіру їхня концентрація у плазмі крові може підвищуватися, що може призвести до зниження рівня сироваткового кортизолу.	Одночасне застосування Данавіру/низької дози ритонавіру та кортикостероїдів, що метаболізуються за допомогою CYP3A (наприклад, флутиказону пропіонату або інших інгаляційних кортикостероїдів, або для інтраназального застосування), може підвищувати ризик виникнення системних кортикостероїдних ефектів, включаючи синдром Кушинга та супресію надниркових залоз. Одночасне застосування Данавіру/низької дози ритонавіру та кортикостероїдів, що метаболізуються CYP3A, не рекомендується, якщо тільки очікувана користь від застосування не переважатиме потенційний ризик; у такому разі рекомендований контроль стану пацієнтів щодо системних кортикостероїдних ефектів. Слід розглянути можливість застосування інших кортикостероїдів, метаболізм яких залежить від ферментів CYP3A меншою мірою, особливо для тривалого застосування, наприклад беклометазону для інтраназального застосування або інгаляцій.
Дексаметазон (для системного застосування)		Не досліджували. Дексаметазон може зменшувати концентрацію дарунавіру у плазмі крові (індукція CYP3A).	Слід з обережністю застосовувати комбінацію Данавір/ритонавір одночасно з дексаметазоном для системного застосування.
АНТАГОНІСТИ ЕНДОТЕЛІНОВИХ РЕЦЕПТОРІВ
Бозентан		Не досліджували. Одночасне застосування бозентану з дарунавіром/ритонавіром може підвищувати рівень бозентану у плазмі крові. Очікується, що бозентан знизить плазмову концентрацію дарунавіру та/або його фармакопідсилювача (індукція CYP3A).	При одночасному застосуванні з комбінацією Данавір/ритонавір слід спостерігати за переносимістю бозентану.
ПРОТИВІРУСНІ ЗАСОБИ ПРЯМОЇ ДІЇ (ВІРУС ГЕПАТИТУ С (ВГС))
Інгібітори NS3–4A
Елбасвір/ гразопревір		Данавір/низька доза ритонавіру може підвищувати концетрацію гразопревіру (пригнічення CYP3A та OATP1B).	Одночасне застосування Данавіру/низької дози ритонавіру та елбасвіру/гразопревіру протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Глекапревір/пібрентасвір		З теоретичних міркувань підсилений дарунавір може збільшити вплив глекапревіру та пібрентасвіру (пригнічення P-gp, BCRP та/або OATP1B1/3).	Не рекомендується застосовувати підсилений дарунавір одночасно з глекапревіром/пібрентасвіром.
РОСЛИННІ ПРЕПАРАТИ
Екстракт звіробою (Hypericum perforatum)		Не досліджували. Очікується, що екстракт звіробою буде зменшувати концентрацію дарунавіру та ритонавіру в плазмі крові (індукція ферментів цитохрому CYP450).	Данавір з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з лікарськими засобами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum) (див. розділ «Протипоказання»). Якщо пацієнт вже приймає екстракт звіробою, його застосування слід припинити і у разі можливості перевіряти рівень вірусів. Концентрація дарунавіру (а також розподіл ритонавіру) у плазмі крові може підвищитися із припиненням застосування екстракту звіробою. Ефект індукції може тривати щонайменше 2 тижні після припинення лікування екстрактом звіробою.
ІНГІБІТОРИ HMG-COA-РЕДУКТАЗИ
Ловастатин Симвастатин		Не досліджували. Ловастатин та симвастатин можуть мати помітно більшу концентрацію у плазмі крові при одночасному застосуванні з дарунавіром/ритонавіром (пригнічення CYP3A).	Підвищений рівень концентрації ловастатину та симвастатину може спричинити міопатію, у т. ч. з рабдоміолізом. Тому одночасне застосування комбінації Данавір/ритонавір з ловастатином та симвастатином протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
Аторвастатин 10 мг 1 раз на добу		аторвастатин AUC ↑ у 3–4 рази аторвастатин C_min ↑ ≈ у 5,5–10 разів аторвастатин C_max ↑ ≈ у 2 рази ^# дарунавір/ритонавір	Якщо необхідне застосування аторвастатину та Данавіру/ ритонавіру, рекомендується початкова доза аторвастатину 10 мг 1 раз на добу. Поступове збільшення дози аторвастатину слід здійснювати відповідно до клінічної відповіді.
Правастатин 40 мг разова доза		правастатин AUC ↑ 81% ^¶правастатин C_min НВ правастатин C_max↑ 63% ^¶ П’ятикратне збільшення спостерігалося в обмеженій підгрупі пацієнтів.	У разі необхідності одночасного застосування правастатину та Данавіру/ритонавіру рекомендована найменша можлива початкова доза правастатину та її поступове підвищення до досягнення бажаного клінічного ефекту з одночасним наглядом за безпекою застосування.
Розувастатин 10 мг 1 раз на добу		розувастатин AUC ↑ 48% ^║ розувастатин C_max ↑ 144% ^║ ^║ Згідно з опублікованими даними щодо дарунавіру/ритонавіру.	У разі необхідності одночасного застосування розувастатину та Данавіру/ритонавіру рекомендована найменша можлива початкова доза розувастатину та її поступове підвищення до досягнення бажаного клінічного ефекту з одночасним наглядом за безпекою застосування.
ІНШІ ГІПОЛІПІДЕМІЧНІ ЗАСОБИ
Ломітапід		Не досліджувалася. Теоретично підсилений дарунавір може збільшити вплив ломітапіду при одночасному застосуванні (пригнічення CYP3A).	Одночасне застосування протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
АНТАГОНІСТИ Н₂-РЕЦЕПТОРІВ
Ранітидин 150 мг 2 рази на добу		^# дарунавір AUC ↔ ^# дарунавір C_min ↔ ^#дарунавір C_max ↔	Данавір/ритонавір можна застосовувати одночасно з антагоністами Н₂-рецепторів без коригування дози.
ІМУНОСУПРЕСАНТИ
Циклоспорин Сиролімус Такролімус Еверолімус		Не досліджували. Концентрація цих імуносупресантів буде збільшуватися при одночасному застосуванні з комбінацією Данавір/ритонавір (пригнічення CYP3A).	Рекомендовано здійснювати спостереження за терапевтичними ефектами імуносупресантів при одночасному застосуванні препаратів. Одночасне застосування еверолімусу та Данавіру з низькою дозою ритонавіру не рекомендується.
ІНГАЛЯЦІЙНІ БЕТА-АГОНІСТИ
Сальметерол		Не досліджували. Одночасне застосування сальметеролу з комбінацією дарунавір/ритонавір може збільшувати концентрацію сальметеролу у плазмі крові.	Одночасне застосування Данавіру/ритонавіру із сальметеролом не рекомендується, оскільки може призвести до небажаних реакцій з боку серцево-судинної системи, у т. ч. подовження інтервалу QT, відчуття серцебиття, синусової тахікардії.
НАРКОТИЧНІ АНАЛЬГЕТИКИ/ЛІКУВАННЯ ОПІОЇДНОЇ ЗАЛЕЖНОСТІ
Метадон індивідуальна доза варіює від 55 до 150 мг 1 раз на добу		R(–) метадон AUC ↓ 16% R(–) метадон C_min↓ 15% R(–) метадон C_max↓ 24%	Немає необхідності знижувати дозу метадону на початку терапії з одночасним застосуванням Данавіру/ритонавіру. Однак збільшення дози метадону може бути необхідне при тривалому одночасному застосуванні внаслідок індукції метаболізму ритонавіром. Тому рекомендовано клінічне спостереження, оскільки підтримувальна терапія може потребувати корекції доз для деяких пацієнтів.
Бупренорфін/ налоксон 8/2 мг — 16/4 мг 1 раз на добу		бупренорфін AUC ↓ 11% бупренорфін C_min ↔ бупренорфін C_max ↓ 8% норбупренорфін AUC ↑ 46% норбупренорфін C_min ↑ 71% норбупренорфін C_max ↑ 36% налоксон AUC ↔ налоксон C_min НВ налоксон C_max ↔	Клінічне значення збільшення фармакокінетичних параметрів норбупренорфіну не було встановлене. При одночасному застосуванні з Данавіром/ ритонавіром корекцію дози можна не проводити, однак рекомендовано вести клінічне спостереження щодо появи опіоїдної інтоксикації.
Фентаніл Оксикодон Трамадол		Теоретично підсилений дарунавір може збільшити концентрацію у плазмі крові цих анальгетиків (пригнічення CYP2D6 та/або CYP3A).	Рекомендується клінічний моніторинг при одночасному застосуванні підсиленого дарунавіру з цими анальгетиками.
ЕСТРОГЕНОВМІСНІ КОНТРАЦЕПТИВИ
Дроспіренон Етинілестрадіол (3 мг/0,02 мг 1 раз на добу) Етинілестрадіол Норетиндрон 35 мкг/1 мг 1 раз на добу		Не досліджувалася з дарунавіром/ритонавіром. етинілестрадіол AUC ↓ 44% ^β етинілестрадіол C_min ↓ 62% ^β етинілестрадіол C_max ↓ 32% ^β норетиндрон AUC ↓ 14% ^β норетиндрон C_min ↓ 30% ^β норетиндрон C_max ↔ ^β ^β з дарунавіром/ритонавіром	При одночасному застосуванні дарунавіру з препаратом, що містить дроспіренон, рекомендується клінічний моніторинг через ризик гіперкаліємії. Альтернативні або додаткові контрацептивні заходи рекомендовані при естрогенній контрацепції та одночасному застосуванні з Данавіром/ ритонавіром. Пацієнти, які отримують естрогени як гормональну замісну терапію, мають бути під клінічним спостереженням щодо ознак естрогенної недостатності.
АНТАГОНІСТИ ОПІОЇДНИХ РЕЦЕПТОРІВ
Налоксегол		Не досліджували.	Одночасне застосування підсиленого Данавіру та налоксеголу протипоказано.
ІНГІБІТОРИ ФОСФОДІЕСТЕРАЗИ 5-ГО ТИПУ
Для лікування еректильної дисфункції Аванафіл Силденафіл Тадалафіл Варденафіл		У дослідженнях взаємодії^# зіставні концентрації силденафілу спостерігалися як при призначенні 100 мг силденафілу окремо, так і при одночасному застосуванні силденафілу в дозі 25 мг з комбінацією дарунавір/ритонавір.	Застосування аванафілу та Данавіру з низькою дозою ритонавіру протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Одночасне застосування інших інгібіторів фосфодіестерази 5-го типу з Данавіром/ритонавіром слід проводити з обережністю. Якщо показане одночасне застосування Данавіру/ритонавіру із силденафілом, варденафілом або тадалафілом, рекомендована разова доза для силденафілу не перевищує 25 мг на 48 годин, варденафілу — 2,5 мг на 72 години чи 10 мг тадалафілу на 72 години.
Для лікування легеневої артеріальної гіпертензії Силденафіл Тадалафіл		Не досліджували. Одночасне застосування силденафілу чи тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з дарунавіром/низькою дозою ритонавіру може збільшувати рівень силденафілу чи тадалафілу у плазмі крові (інгібування CYP3A).	Безпечна та ефективна доза силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з одночасним застосуванням Данавіру/ритонавіру не встановлена. Існує підвищений ризик виникнення залежних від силденафілу побічних реакцій (у т. ч. розладів зору, артеріальної гіпотензії, тривалої ерекції та синкопе). Тому одночасне застосування силденафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з Данавіром/ритонавіром протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).. Одночасне застосування тадалафілу для лікування легеневої артеріальної гіпертензії з Данавіром/ритонавіром не рекомендується.
ІНГІБІТОРИ ПРОТОННОЇ ПОМПИ
Омепразол 20 мг 1 раз на добу		^# дарунавір AUC ↔ ^#дарунавір C_min↔ ^# дарунавір C_max↔	Данавір/ритонавір можна одночасно застосовувати з інгібіторами протонної помпи без коригування дози.
СЕДАТИВНІ/СНОДІЙНІ ПРЕПАРАТИ
Буспірон Клоразепат Діазепам Естазолам Флуразепам Мідазолам (парентеральний) Золпідем Мідазолам (пероральний) Тріазолам		Не досліджували. Заспокійливі/снодійні препарати значною мірою метаболізуються CYP3А. Одночасне застосування з Данавіром/ритонавіром може значно підвищити концентрацію цих препаратів. Якщо парентеральний мідазолам застосовувати одночасно з дарунавіром разом із низькою дозою ритонавіру, це може спричинити значне підвищення концентрації цього бензодіазепіну. Дані, отримані при одночасному застосуванні парентерального мідазоламу з іншими інгібіторами протеази, свідчать про можливе 3–4-кратне підвищення рівня мідазоламу в плазмі крові.	При одночасному застосуванні Данавіру з цими препаратами рекомендується клінічний моніторинг, слід розглянути доцільність застосування нижчих доз седативних/снодійних препаратів. Якщо парентеральний мідазолам вводиться одночасно з дарунавіром та низькою дозою ритонавіру, це слід робити у відділенні інтенсивної терапії (ВІТ) або в подібних умовах, що забезпечує ретельний клінічний моніторинг та відповідне медичне лікування у випадку пригнічення дихання та/або тривалої седації. Необхідно розглянути можливість коригування дози мідазоламу, особливо якщо вводиться більше однієї дози мідазоламу. Застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру з тріазоламом або пероральним мідазоламом протипоказане (див. розділ «Протипоказання»).
ЗАСОБИ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ПЕРЕДЧАСНОЇ ЕЯКУЛЯЦІЇ
Дапоксетин		Не досліджувалася.	Одночасне застосування підсиленого Дарунавіру з дапоксетином протипоказано.
УРОЛОГІЧНІ ЗАСОБИ
Фезотеродин Соліфенацин		Не досліджувалася.	Слід застосовувати з обережністю. Потрібно моніторити побічні реакції фезотеродину або соліфенацину, може знадобитися зниження дози фезотеродину або соліфенацину.

^# Дослідження проводилися з дозами дарунавіру, нижчими від рекомендованих або з іншим режимом дозування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

^†Безпечність та ефективність застосування дарунавіру/100 мг ритонавіру з будь-якими іншими інгібіторами протеази (наприклад, з (фос)ампренавіром, нелфінавіром та типранавіром) ВІЛ-інфікованим пацієнтам встановлена не була. Згідно із сучасними рекомендаціями щодо лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази не рекомендується.

Особливості застосування

Рекомендовано проводити регулярну оцінку вірусологічної відповіді. При зменшенні або втраті вірусологічної відповіді слід провести аналіз на резистентність.

Лікарський засіб Данавір потрібно застосовувати тільки у комбінації з низькою дозою ритонавіру як фармакокінетичного посилювача та у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами (див. розділ «Фармакокінетика»). Тому перед початком терапії слід ознайомитися з інструкцією для медичного застосування ритонавіру.

Збільшення дози ритонавіру вище рекомендованої в розділі «Спосіб застосування та дози» незначно підвищує концентрацію дарунавіру. Не рекомендується змінювати дозу ритонавіру.

Дарунавір зв’язується переважно з α₁-кислим глікопротеїном. Це зв’язування з білком є індикатором насиченості зв’язку, що залежить від концентрації. Тому заміщення білка лікарськими засобами, які мають вищу спорідненість до зв’язування з α₁-кислим глікопротеїном, не може бути виключене (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, — режим дозування 1 раз на добу

Лікарський засіб Данавір у комбінації з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру 1 раз на добу не можна застосовувати пацієнтам з однією чи більше мутаціями, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs) чи при кількості РНК ВІЛ-1 ≥ 100000 копій/мл або з кількістю CD4+ < 100 клітин×10⁶/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Комбінації з оптимізованим фоновим режимом (ОФР), іншим ніж ≥ 2 НІЗТ, у цієї категорії пацієнтів не вивчали. Доступні обмежені дані щодо пацієнтів з іншими генетичними групами ВІЛ-1, на відміну від групи В (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Приймаючи рішення про застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і зменшення ризику передачі ВІЛ новонародженому, слід брати до уваги дані, отримані у процесі досліджень на тваринах, а також клінічний досвід лікування вагітних.

Повноцінних досліджень завершення вагітності у разі застосуванні дарунавіру вагітним жінкам не проводили. Дослідження на тваринах не виявили прямого негативного впливу на вагітність, ембріональний/внутрішньоутробний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Комбінацію Данавір/низька доза ритонавіру можна призначати вагітним жінкам лише тоді, коли очікувана користь від її застосування для майбутньої матері переважає потенційний ризик для плода.

Проспективні дані щодо вагітності, отримані з Реєстру вагітних, що отримують антриретровірусну терапію, не є достатніми для адекватної оцінки ризику вроджених вад або викидня. Наявні обмежені дані не показують статистично значущої різниці у загальному ризику серйозних вроджених вад при застосування дарунавіру порівняно з фоновим показником основних вроджених вад розвитку.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає дарунавір у грудне молоко жінки. Дослідження на щурах показали, що препарат проникав у молоко та у високих дозах (1000 мг/кг/добу) призводив до токсичності у потомства.

Враховуючи можливість виникнення побічних реакцій у немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, жінок слід попередити про те, щоб вони не годували груддю, якщо вони отримують лікарський засіб Данавір. Щоб уникнути передачі ВІЛ немовляті, жінкам, які живуть з ВІЛ, не рекомендується годувати дитину груддю.

Фертильність

Немає даних щодо впливу дарунавіру на здатність до народжування у людей. У дослідженнях на щурах впливу на спарювання або здатність до народжування не спостерігалось.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Терапія комбінацією Данавір/ритонавір не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою. Однак під час застосування схем лікування, що містять дарунавір з низькою дозою ритонавіру, повідомлялося про запаморочення у деяких пацієнтів, тому це слід враховувати при оцінці здатності пацієнта керувати автомобілем та працювати зі складною технікою (див. розділ «Побічні реакції»).

Спосіб застосування та дози

Лікування здійснює лікар, кваліфікований у терапії ВІЛ-інфекції. Після початку терапії препаратом Данавір пацієнтів слід попередити, що не можна змінювати дозу або припиняти лікування без консультації лікаря.

Препарат Данавір потрібно завжди застосовувати з низькою дозою ритонавіру як засобом, що покращує його фармакокінетичні характеристики, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Перед початком терапії із застосуванням Данавіру необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування ритонавіру.

Дорослі пацієнти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування

Рекомендована доза Данавіру － по 600 мг 2 рази на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу під час вживання їжі. Таблетки Данавір 600 мг можна застосовувати для режиму дозування 600 мг 2 рази на добу.

Пацієнтам, у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові < 100000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин/10⁶/л (див. розділ «Показання»), можна застосовувати режим дозування 800 мг 1 раз на добу в комбінації зі 150 мг кобіцистату або 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі (див. інструкцію для медичного застосування препарату Данавір, таблетки по 400 мг).

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Дорослі пацієнти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування

Рекомендації щодо дозування пацієнтам, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, дивіться в інструкції для медичного застосування препарату Данавір, таблетки по 400 мг.

Діти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг)

Рекомендована доза препарату Данавір з низькою дозою ритонавіру для дітей залежить від маси тіла та не повинна перевищувати рекомендовану дозу для дорослих (600/100 мг 2 рази на добу або 800/100 мг 1 раз на добу). Дорослу дозу можна застосовувати дітям з масою тіла від 40 кг. Для визначення режиму дозування для дітей з масою тіла менше 40 кг див. інструкцію для медичного застосування таблеток дарунавіру по 75 мг або 150 мг.

Пацієнтам віком від 12 до 17 років з масою тіла не менше 40 кг, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування та за умови відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин/10⁶/л, можна застосовувати режим дозування 800 мг 1 раз на добу у комбінації зі 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі (див. інструкцію для медичного застосування препарату Данавір, таблетки по 400 мг).

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

У дітей, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, рекомендовано проводити генотипне тестування ВІЛ. У разі відсутності можливості проведення генотипного тестування рекомендовано застосовувати режим дозування 1 раз на добу дітям, які не отримували лікування інгібіторами протеази ВІЛ, та 2 рази на добу дітям, яким раніше вже застосовували лікування інгібіторами протеази ВІЛ.

Діти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років та з масою тіла не менше 40 кг)

Рекомендації щодо дозування див. у інструкції для медичного застосування препарату Данавір, таблетки по 400 мг.

Рекомендації щодо пропущеної дози

Якщо пропущено прийом дози Данавіру та/або ритонавіру у межах 6 годин від звичайного застосування, необхідно прийняти прописану дозу Данавіру та ритонавіру з їжею якомога швидше. Якщо пройшло більше 6 годин від звичайного часу прийому, пропущену дозу не слід приймати, необхідно продовжувати звичайну програму прийому.

Ці вказівки базуються на 15-годинному періоді напіввиведення дарунавіру у разі наявності ритонавіру і рекомендованому інтервалі застосування приблизно 12 годин.

Якщо у пацієнта спостерігається блювання протягом 4 годин після прийому препарату, слід якнайшвидше прийняти наступну дозу лікарського засобу Данавір з ритонавіром під час вживання їжі. Якщо пацієнт блює більше ніж через 4 години після прийому лікарського засобу, йому не потрібно приймати наступну дозу лікарського засобу Данавір з ритонавіром до наступного запланованого часу.

Пацієнти літнього віку

Щодо цієї групи пацієнтів доступна обмежена інформація, тому лікарський засіб Данавір слід з обережністю застосовувати пацієнтам даної вікової групи (див. розділи «Фармакокінетика» та «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Дарунавір метаболізується у печінці. Немає необхідності зменшувати дозу пацієнтам із легкою (клас А за Чайлдом — П’ю) або помірною (клас В за Чайлдом — П’ю) печінковою недостатністю, однак слід з обережністю застосовувати лікарський засіб Данавір таким пацієнтам. Немає фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Тяжка печінкова недостатність може призвести до збільшення експозиції дарунавіру і погіршення його профілю безпеки. Тому Данавір не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом — П’ю) (див. розділи «Фармакокінетика», «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Пацієнтам із порушеннями функції нирок змінювати дозування не потрібно.

Вагітність та післяпологовий період

Коригування доз дарунавіру/ритонавіру при застосуванні протягом вагітності та у післяпологовий період не потрібне. Лікарський засіб Данавір можна застосовувати у період вагітності лише у випадках, коли очікувана користь переважає над потенційним ризиком (див. розділи «Фармакокінетика», «Особливості застосування» та «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Спосіб застосування

Данавір з низькою дозою ритонавіру необхідно приймати під час їди або не пізніше ніж через 30 хвилин після їди. Вид їжі не впливає на концентрацію дарунавіру у плазмі крові.

Передозування

Відомості щодо гострого передозування при застосуванні дарунавіру у комбінації з низькою дозою ритонавіру обмежені. Здорові добровольці приймали одноразово до 3200 мг дарунавіру у вигляді розчину та до 1600 мг у вигляді таблеток дарунавіру в комбінації з ритонавіром, при цьому несприятливі симптоматичні ефекти не спостерігалися.

Специфічний антидот при передозуванні дарунавіром невідомий. При передозуванні слід проводити загальну підтримувальну терапію з моніторингом основних фізіологічних показників та спостереженням за клінічним станом пацієнта. Оскільки дарунавір значною мірою зв’язується з білками, діаліз навряд чи принесе користь для значного видалення діючої речовини.

Побічні реакції

Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося у клінічних випробуваннях та спонтанних повідомленнях, були діарея, нудота, висипання, головний біль та блювання. Найчастішими тяжкими реакціями є гостра ниркова недостатність, інфаркт міокарда, синдром імунного відновлення, тромбоцитопенія, остеонекроз, діарея, гепатит та пірексія.

Нудота помірної інтенсивності частіше спостерігалася у нелікованих пацієнтів.

Нижчезазначені побічні реакції згруповані за системами органів та за частотою. У межах кожного класу частоти побічні реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).

Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних випробуваннях та у постмаркетинговий період

Система органів/частота	Побічні реакції
Інфекції та інвазії
нечасто	герпес
З боку крові та лімфатичної системи
нечасто	тромбоцитопенія, нейтропенія, анемія, лейкопенія
рідко	підвищення кількості еозинофілів
З боку імунної системи
нечасто	синдром імунного відновлення, гіперчутливість (до лікарського засобу)
З боку ендокринної системи
нечасто	гіпотиреоїдизм, підвищення рівня тиреотропіну в крові
З боку метаболізму
часто	цукровий діабет, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, гіперліпідемія
нечасто	подагра, анорексія, зниження апетиту, зниження маси тіла, збільшення маси тіла, гіперглікемія, резистентність до інсуліну, зниження рівня ліпопротеїнів високої щільності, збільшення апетиту, полідипсія, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові
Психічні розлади
часто	безсоння
нечасто	депресія, дезорієнтація, тривожність, розлади сну, аномальні сни, нічні жахи, зниження лібідо
рідко	сплутаність свідомості, емоційна нестабільність, неспокійний стан
З боку нервової системи
часто	головний біль, периферична нейропатія, запаморочення
нечасто	летаргія, парестезія, гіпестезія, дисгевзія, порушення уваги, погіршення пам’яті, сонливість
рідко	синкопе, конвульсії, агевзія, порушення ритму фаз сну
З боку органів зору
нечасто	гіперемія кон’юнктиви, сухість очей
рідко	розлади зору
З боку органів слуху
нечасто	вертиго
З боку серця
нечасто	інфаркт міокарда, стенокардія, подовження інтервалу QT, тахікардія
рідко	гострий інфаркт міокарда, синусова брадикардія, відчуття серцебиття
З боку судин
нечасто	артеріальна гіпертензія, припливи
З боку дихальної системи
нечасто	диспное, кашель, носова кровотеча, подразнення глотки
рідко	ринорея
З боку травного тракту
дуже часто	діарея
часто	блювання, нудота, біль у животі, підвищення рівня амілази крові, диспепсія, здуття живота, метеоризм
нечасто	панкреатит, гастрит, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, афтозний стоматит, позиви до блювання, сухість у ротовій порожнині, абдомінальний дискомфорт, запор, підвищення рівня ліпаз, відрижка, оральна дизестезія
рідко	стоматит, блювання кров’ю, хейліт, сухість губ, обкладений язик
Гепатобіліарні розлади
часто	підвищення рівня аланінамінотрансферази
нечасто	гепатит, цитолітичний гепатит, печінковий стеатоз, гепатомегалія, підвищення рівня трансаміназ, підвищення рівня аспартатамінотрансферази, підвищення рівня білірубіну крові, підвищення рівня лужної фосфатази, підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази
З боку шкіри та підшкірних тканин
часто	висипання (включаючи макульозні, макулопапульозні, папульозні, еритематозні та сверблячі висипання), свербіж
нечасто	ангіоедема, генералізовані висипання, алергічний дерматит, кропив’янка, екзема, еритема, гіпергідроз, нічна пітливість, алопеція, акне, сухість шкіри, пігментація нігтів
рідко	висипання з еозинофілією та системними проявами (DRESS-синдром), синдром Стівенса — Джонсона, мультиформна еритема, дерматит, себорейний дерматит, ураження шкіри, ксеродерма
невідомо	токсичний епідермальний некроліз, гострий генералізований екзантематозний пустульоз
З боку м’язової та сполучної тканини
нечасто	міалгія, остеонекроз, спазми м’язів, м’язова слабкість, артралгія, біль у кінцівках, остеопороз, підвищення рівня креатинфосфокінази крові
рідко	м’язово-скелетна скутість, артрити, скутість суглобів
З боку сечовидільної системи
нечасто	гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, нефролітіаз, підвищення рівня креатиніну крові, протеїнурія, білірубінурія, дизурія, ніктурія, полакіурія
рідко	зниження ниркового кліренсу креатиніну, кристалічна нефропатія^§
З боку репродуктивної системи
нечасто	еректильна дисфункція, гінекомастія
Загальні розлади
часто	астенія, стомлюваність
нечасто	пірексія, біль у грудях, периферичний набряк, нездужання, відчуття жару, роздратованість, біль
рідко	озноб, аномальні відчуття, ксероз

^§ Побічна реакція, виявлена в постмаркетинговому періоді.

Опис деяких побічних реакцій

Висипання

Під час програми клінічної розробки ралтегравіру у пацієнтів із досвідом лікування висипання, незалежно від причини, частіше спостерігалися при схемах дарунавір + ралтегравір порівняно з тими, в яких були наявні дарунавір без ралтегравіру або ралтегравір без дарунавіру. Висипання, пов’язане із препаратом, виникало з такою самою частотою. Частота виникнення висипань, скоригована відносно концентрації (всі причини), була 10,9, 4,2 і 3,8 на 100 пацієнто-років (ПР), відповідно; для висипів, пов’язаних з препаратом, вона становила 2,4, 1,1 і 2,3 на 100 ПР відповідно. Висипи, які спостерігались у клінічних випробуваннях, були від слабко виражених до помірних і не призводили до припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії може підвищуватися рівень ліпідів та глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку м’язової та сполучної тканини

Повідомляли про випадки підвищення рівня креатинфосфокінази, міалгію, міозити та рідко — рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з НІЗТ.

Спостерігалися випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою хворобою ВІЛ або при тривалій комбінованій антиретровірусній терапії. Частота цих випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Запальний синдром відновлення імунітету

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом у період початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні або опортуністичні інфекції. Повідомляли також про аутоімунні порушення (такі як хвороба Грейвса та аутоімунний гепатит), однак час розвитку таких порушень є більш варіабельним та можливий через тривалий час після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотечі у пацієнтів з гемофілією

Зафіксовано випадки збільшення спонтанних кровотеч у пацієнтів з гемофілією, які отримували антиретровірусні інгібітори протеази (див. розділ «Особливості застосування»).

Термін придатності

3 роки.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

Упаковка

По 60 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру в коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 — 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія/ Unit III, Formulation Plot Nо 22 — 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.

Данавір таблетки, вкриті плівковою оболонкою 600 мг контейнер №60

Данавір інструкція із застосування

Склад

Лікарська форма

Фармакотерапевтична група

Фармакологічні властивості

Діти

Показання

Протипоказання

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Особливості застосування

Застосування у період вагітності або годування груддю

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Спосіб застосування та дози

Спосіб застосування

Передозування

Побічні реакції

Термін придатності

Умови зберігання

Упаковка

Категорія відпуску

Виробник

Місцезнаходження виробника та адреса місця провадження його діяльності