Данавір таблетки, вкриті плівковою оболонкою 600 мг контейнер №60

діюча речовина: darunavir;

1 таблетка містить 600 мг дарунавіру;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна силікована, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Opadry II Orange 85F530007 (склад: спирт полівініловий, поліетиленгліколь, тальк, титану діоксид (E 171), жовтий захід FCF (Е 110)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, оранжевого кольору, овальної форми, двоопуклі, з маркуванням «J» з одного боку та «7» — з іншого.

Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТХ J05A Е10.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Дарунавір є інгібітором димеризації та каталітичної активності протеази вірусу імунодефіциту людини першого типу ВІЛ-1 (К_D 4,5 × 10^–12 М). Препарат вибірково інгібує розщеплення поліпротеїнів Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусом клітинах та запобігає утворенню повноцінних вірусів.

Противірусна активність in vitro.

Дарунавір проявляє активність проти лабораторних штамів та клінічних ізолятів ВІЛ-1 та лабораторних штамів ВІЛ-2 у гостро інфікованих лініях Т-клітин, мононуклеарних клітинах периферичної крові та моноцитах/макрофагах людини з середніми значеннями ЕС₅₀ у межах 1,2–8,5 нМ (0,7–5,0 нг/мг). Дарунавір проявляє антивірусну активність in vitro проти широкого спектра первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (A, B, C, D, E, F, G) та групи О з ЕС₅₀ у межах від <0,1 до 4,3 нМ. Ці значення ЕС₅₀ значно нижчі 50% діапазону клітинних токсичних концентрацій (від 87 мкМ до >100 мкМ).

Резистентність.

In vitro селекція резистентних до дарунавіру вірусів з дикого типу ВІЛ-1 була тривалою (> 3 років). Відібрані віруси були не здатні до росту у присутності дарунавіру в концентраціях більше 400 нМ. Віруси, що були відібрані у цьому стані та виявляли знижену чутливість до дарунавіру (діапазон: зміна у 23–50 разів), мали від 2 до 4 заміщень амінокислот у гені протеази. Ідентифікація фактора, що визначає зниження чутливості до дарунавіру у цих вірусів, досліджується.

Клінічні випробування з участю пацієнтів, яким застосовували антиретровірусну терапію, показали, що вірусологічна відповідь на лікування комбінацією дарунавір/низька доза ритонавіру знижувалася, якщо на початку лікування були присутні 3 або більше мутацій, що спричиняли резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L чи M, T74P, L76V, I84V та L89V), або якщо ці мутації розвивалися протягом лікування.

Підвищена базова кратна зміна (КЗ) ЕС₅₀ дарунавіру пов’язували зі зниженою вірусологічною відповіддю. Були ідентифіковані верхня і нижня клінічні точки розділення 40 і 10. Ізоляти з базовою КЗ ≤ 10 є чутливими; ізоляти з КЗ > 10–40 мають знижену чутливість; ізоляти з КЗ > 40 є резистентними.

Віруси, ізольовані у пацієнтів, які приймали дарунавір/ритонавір у дозі 600/100 мг двічі на добу і зазнали вірусологічної невдачі внаслідок зворотної віремії, що на початку лікування були чутливими до типранавіру, у переважній більшості випадків залишалися чутливими до типранавіру після лікування.

Найнижча частота випадків розвитку резистентності вірусів ВІЛ спостерігалася у пацієнтів, яким раніше не застосовували антиретровірусну терапію та які вперше лікуються дарунавіром у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Перехресна резистентність.

КЗ дарунавіру була менше 10 у 90% з 3309 клінічних ізолятів, резистентних до ампренавіру, атазанавіру, індинавіру, лопінавіру, нелфінавіру, ритонавіру, секвінавіру та/або типранавіру, що показує, що віруси, резистентні до більшості інгібіторів протеази, залишаються чутливими до дарунавіру.

Фармакокінетика.

Фармакокінетичні властивості дарунавіру, що застосовувався у комбінації з ритонавіром, вивчали у здорових дорослих добровольців та у ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів. Концентрації дарунавіру у плазмі крові були вищими у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, ніж у здорових добровольців. Цю розбіжність можна пояснити більш високими концентраціями α₁-кислого глікопротеїну (AAG) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, внаслідок чого більша кількість дарунавіру зв’язується з AAG плазми, тим самим збільшуючи концентрацію дарунавіру у плазмі. Дарунавір метаболізується переважно ферментами CYP3A. Ритонавір пригнічує ферменти CYP3A печінки і, таким чином, суттєво збільшує концентрацію дарунавіру у плазмі крові.

Абсорбція.

Після перорального застосування дарунавір швидко абсорбується у шлунково-кишковому тракті. Максимальна концентрація дарунавіру у плазмі в присутності низької дози ритонавіру досягається через 2,5–4,0 години. Абсолютна біодоступність однієї дози дарунавіру (600 мг) при пероральному застосуванні становить близько 37% і збільшується до 82% у присутності ритонавіру (100 мг 2 рази на добу). Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру у плазмі крові після одноразового перорального прийому 600 мг дарунавіру в комбінації з ритонавіром (100 мг двічі на добу).

При застосуванні натще відносна біодоступність дарунавіру у присутності низької дози ритонавіру була на 30% нижчою, ніж при застосуванні під час вживання їжі. Таким чином, таблетки Данавір слід приймати разом із ритонавіром під час вживання їжі. Тип їжі не впливає на концентрацію дарунавіру у плазмі крові.

Розподіл.

Близько 95% дарунавіру зв’язується з білками плазми, насамперед з α₁-кислим глікопротеїном.

Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу дарунавіру становив 88,1 ± 59,01 (середнє значення ± стандартне відхилення (СВ)) і збільшувався до 131 ± 49,91 (середнє значення ± СВ) у присутності 100 мг ритонавіру двічі на день.

Метаболізм.

В експериментах in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що дарунавір піддається переважно окиснювальному метаболізму. Дарунавір інтенсивно метаболізується у печінці системою цитохрому CYP, майже винятково ферментом CYPЗА4. Дослідження, в якому здорові добровольці приймали ^І4С-дарунавір, показало, що більша частина радіоактивності у плазмі після одноразового застосування 400 мг дарунавіру та 100 мг ритонавіру припадала на частку незміненого дарунавіру. У людини ідентифіковано щонайменше три окиснені метаболіти дарунавіру; активність усіх метаболітів щодо дикого типу ВІЛ була щонайменше у 10 разів меншою від активності самого дарунавіру.

Виведення. Після одноразового застосування 400 мг ^І4С-дарунавіру та 100 мг ритонавіру близько 79,5% та 13,9% радіоактивності визначалося у калі та сечі відповідно. На частку незміненого дарунавіру приходилося близько 41,2% та 7,7% радіоактивності в калі та сечі відповідно. Кінцевий період напіввиведення дарунавіру становив близько 15 годин при його застосуванні у комбінації з ритонавіром. Кліренс дарунавіру після внутрішньовенного введення 150 мг становив 32,8 л/г (без ритонавіру) та 5,9 л/г у присутності низької дози ритонавіру.

Особливі групи пацієнтів.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром двічі на добу у 74 пацієнтів віком від 6 до 17 років та масою тіла не менше 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру у плазмі крові при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром двічі на добу у 14 пацієнтів віком від 3 до 6 років та масою тіла від 15 до 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, , показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру у плазмі при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 600/100 мг 2 рази на добу.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 1 раз на добу у 12 пацієнтів віком від 12 до 18 років та масою тіла не менше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру у плазмі крові при прийомі 800/100 мг 1 раз на добу були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу. Тому аналогічний режим дозування 800 мг 1 раз на добу рекомендований і для дітей віком від 12 до 18 років з масою тіла понад 40 кг, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування, у разі відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, та кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/10⁶/л.

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Фармакокінетика дарунавіру у комбінації з ритонавіром 1 раз на добу у 10 пацієнтів віком від 3 до 6 років та масою тіла від 14 до 20 кг, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, показала, що концентрації дарунавіру/ритонавіру у плазмі при прийомі у дозах, залежних від маси тіла, були подібними до концентрацій у дорослих, які приймали комбінацію дарунавір/ритонавір у дозі 800/100 мг 1 раз на добу. Фармакокінетичне моделювання розподілу дарунавіру у пацієнтів віком від 3 до 18 років підтвердило подібність розподілу дарунавіру до того, що спостерігався під час клінічних досліджень, та дало змогу встановити рекомендації з дозування для дітей з масою тіла не менше 15 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусної терапії або яким вже застосовували антиретровірусне лікування, у разі відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, і кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та CD4+ ≥ 100 клітин/10⁶/л.

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Пацієнти літнього віку.

Популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних розбіжностей фармакокінетичних параметрів дарунавіру у ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком 18–75 років (з урахуванням 12 ВІЛ-інфікованих пацієнтів віком від 65 років). Однак лише обмежена кількість даних була доступна щодо пацієнтів віком понад 65 років.

Стать.

Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив дещо вищі (16,8%) концентрації дарунавіру у ВІЛ-інфікованих жінок, ніж у ВІЛ-інфікованих чоловіків. Така розбіжність не є клінічно значущою.

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Результати досліджень із застосуванням ¹⁴С-дарунавіру в комбінації з ритонавіром показали, що близько 7,7% прийнятої дози екскретувалось із сечею у незміненому вигляді. У пацієнтів із порушенням функції нирок фармакокінетику дарунавіру не вивчали, але популяційний фармакокінетичний аналіз продемонстрував відсутність значних відмінностей фармакокінетики дарунавіру у пацієнтів з помірно вираженими порушеннями функції нирок (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв, n=20).

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Дарунавір метаболізується та виводиться переважно печінкою. У дослідженнях різних доз при одночасному застосуванні дарунавіру з ритонавіром (600/100 мг) двічі на добу було встановлено, що загальна концентрація дарунавіру у плазмі крові у пацієнтів з легкою (клас А за Чайлдом-П’ю, n=8) та помірною (клас В за Чайлдом-П’ю, n=8) печінковою недостатністю була схожою з такою у здорових добровольців. Однак концентрація вільної фракції дарунавіру була близько 55% (клас А) і 100% (клас В) відповідно. Клінічна важливість підвищення невідома, однак застосовувати препарат Данавір слід з обережністю. Вплив тяжкої печінкової недостатності на фармакокінетику дарунавіру не досліджували.

Вагітність та післяпологовий період.

Загальна експозиція дарунавіру та ритонавіру після прийому у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу та 800 мг/100 мг 1 раз на добу як частини антиретровірусного лікування була загалом нижчою у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом. Хоча фармакокінетичні параметри незв’язаного дарунавіру знижувалися меншим чином у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом через підвищення незв’язаної фракції дарунавіру у період вагітності порівняно з післяпологовим періодом.

У жінок, які отримували дарунавір/ритонавір у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу протягом ІІ триместру вагітності, середні внутрішньосуб’єктні значення C_max, AUC_{12 год} та C_min загального дарунавіру були відповідно на 28%, 24% та 17% нижчими від таких у післяпологовий період; протягом ІІІ триместру вагітності ці значення були відповідно на 19%, 17% нижчими та на 2% вищими від таких у післяпологовий період.

У жінок, які отримували дарунавір/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 2 рази на добу протягом ІІ триместру вагітності, середні внутрішньосуб’єктні значення C_max, AUC_{24 год} та C_min загального дарунавіру були відповідно на 34%, 34% та 32% нижчими, протягом ІІІ триместру — на 31%, 35% та 50% нижчими від таких у післяпологовий період.

Данавір не рекомендується для застосування дітям віком до 3 років або масою тіла менше 15 кг. Таблетки Данавір 600 мг не застосовувати дітям з масою тіла менше 40 кг.

Вагітність

Данавір можна застосовувати у період вагітності лише у випадках, коли користь від застосування переважає над потенційними ризиками. Слід бути обережними при застосуванні вагітним жінкам одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть зменшити концентрацію дарунавіру (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти літнього віку

Інформація про застосування дарунавіру пацієнтам віком від 65 років досить обмежена, тому слід з обережністю підходити до лікування таких пацієнтів цим препаратом, оскільки у них частіше виникає дисфункція печінки і вони частіше мають супутні захворювання або отримують супутню терапію.

Тяжкі реакції з боку шкіри

Протягом програми клінічних досліджень (N = 3063) у 0,4% пацієнтів були зафіксовані тяжкі випадки висипів, які супроводжувалися гарячкою та/або підвищенням рівня печінкових трансаміназ. DRESS (висипання з еозинофілією та системними проявами) та синдром Стівенса–Джонсона спостерігались рідко (< 0,1%), протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу та гострого генералізованого екзантематозного пустульозу (< 0,01%). Якщо розвиваються тяжкі реакції з боку шкіри, слід негайно припинити застосування Данавіру/ритонавіру. Вони можуть включати, але не обмежуються: тяжкі висипання або висипання, що супроводжуються гарячкою, загальним нездужанням, втомою, болем у м’язах та суглобах, пухирями, ураженням слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивітом, гепатитом та/або еозинофілією.

У пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, висипання частіше спостерігалися при режимах застосування дарунавір + ралтегравір порівняно із застосуванням дарунавіру без ралтегравіру чи ралтегравіру без дарунавіру.

Дарунавір містить сульфонамідну групу. Данавір слід з обережністю застосовувати пацієнтам з відомою алергією на сульфонаміди.

Гепатотоксичність

Повідомляли про випадки медикаментозного гепатиту (гострого гепатиту, цитолітичного гепатиту) під час застосування дарунавіру. Протягом програми клінічних досліджень (N = 3063) гепатит був зафіксований у 0,5% пацієнтів, які отримували комбіновану антиретровірусну терапію дарунавір/ритонавір. Пацієнти з уже існуючими порушеннями функції печінки, у т.ч. з хронічними гепатитами В та С, мають підвищений ризик виникнення реакцій з боку печінки, включаючи тяжкі та побічні реакції з боку печінки з потенційно летальним наслідком. У разі супутньої противірусної терапії гепатитів В та С слід звернутися за відповідною інформацією до інструкцій для медичного застосування цих лікарських засобів.

Перед початком лікування Данавіром/ритонавіром слід провести відповідні аналізи та проводити моніторинг стану пацієнтів протягом терапії Данавіром. Слід контролювати рівні аспартатамінотрансферази та аланінамінотрансферази у пацієнтів із хронічним гепатитом, цирозом, у пацієнтів з рівнями трансаміназ, що були підвищені до початку лікування, особливо під час перших місяців терапії Данавіром у комбінації з низькою дозою ритонавіру.

При появі нових або посиленні наявних порушень функції печінки (включаючи з клінічно значуще підвищення рівня печінкових ферментів та/або симптоми, такі як втома, анорексія, нудота, жовтяниця, потемніння сечі, болючість печінки, гепатомегалія) у пацієнтів, які застосовують комбінацію Данавір/ритонавір, слід вирішити питання про переривання або припинення терапії.

Пацієнти із супутніми захворюваннями.

Пацієнти із захворюваннями печінки.

Безпека та ефективність дарунавіру не встановлені для пацієнтів з тяжкими розладами печінки, тому Данавір протипоказаний пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю. У зв’язку зі збільшенням концентрації вільної фракції дарунавіру у плазмі крові Данавір слід з обережністю застосовувати пацієнтам із легкою та помірною печінковою недостатністю.

Пацієнти із захворюваннями нирок.

Немає спеціальних застережень або необхідності корекції дози для пацієнтів з нирковою недостатністю. Дарунавіру та ритонавіру властивий високий ступінь зв’язування з білками плазми, тому гемодіаліз або перитонеальний діаліз не відіграють значної ролі у виведенні цих препаратів з організму. Немає необхідності коригувати дози для пацієнтів з нирковою недостатністю.

Пацієнти, хворі на гемофілію.

Є дані про посилення кровотеч, включаючи спонтанні шкірні гематоми та гемартроз, у пацієнтів з гемофілією типу А та Б при лікуванні інгібіторами протеази. Деякі з цих пацієнтів отримували фактор VIII. Більше ніж у половині описаних випадків, лікування інгібіторами протеази тривало без перерви або поновлювалося після призупинення на деякий час. Було висунуто припущення про причину зв’язку між лікуванням інгібіторами протеази та посиленням кровотеч у хворих на гемофілію, однак механізм цього зв’язку встановлений не був. Хворих на гемофілію слід поінформувати про можливість посилення кровотеч.

Маса тіла та метаболічні показники.

Протягом антиретровірусної терапії можливе збільшення маси тіла та рівнів ліпідів у крові, а також глюкози. Частково такі зміни можуть бути пов’язані з контролем захворювання та способом життя. У деяких випадках був встановлений зв’язок підвищення рівня ліпідів із лікуванням, у той час же час не зібрано достатньо доказів зв’язку збільшення маси тіла з лікуванням. Слід керуватися настановами щодо лікування ВІЛ-інфекції у питаннях моніторингу рівня ліпідів та глюкози у крові. Порушення обміну ліпідів слід лікувати згідно з клінічною практикою.

Остеонекроз.

Етіологія обґрунтована багатьма факторами (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, тяжку імуносупресію, збільшення індексу маси тіла); випадки остеонекрозу відзначалися особливо у пацієнтів з прогресуючою хворобою ВІЛ та/або тривалою дією комбінованої противірусної терапії. Пацієнтів слід проінформувати про необхідність медичної консультації, якщо вони відчують біль у суглобах, скутість суглобів або утруднення рухів.

Синдром імунного відновлення.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії може проявлятися запальна відповідь організму на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції, що спричиняє серйозні клінічні ускладнення або погіршення симптоматики. Зазвичай такі реакції спостерігаються у перші тижні або місяці застосування комбінованої антиретровірусної терапії. Як приклад можна навести цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або місцеві мікобактеріальні інфекції та пневмонію, що спричинена Pneumocystis jiroveci (раніше відома як Pneumocystis carinii). Необхідно визначити тяжкість перебігу будь-яких запалень і проводити відповідну терапію. Також у клінічних дослідженнях при одночасному застосуванні дарунавіру/низької дози ритонавіру спостерігалась реактивація простого герпесу та оперізувального лишаю.

Розвиток автоімунних порушень (наприклад, хвороби Грейвса) також спостерігався у зв’язку з імунною реактивацією, однак період появи таких порушень є більш варіабельним та можливий навіть через багато місяців після початку антиретровірусної терапії.

Взаємодія з лікарськими засобами.

Деякі дослідження взаємодії проводилися з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано, тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені і має бути показаний клінічний моніторинг безпеки. Для повної інформації щодо взаємодії з іншими лікарськими засобами див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій».

Ефавіренц у комбінації з Данавіром/ритонавіром у дозі 800/100 мг 1 раз на добу може спричинити недостатню C_min дарунавіру. Якщо ефавіренц необхідно застосувати у комбінації з Данавіром/ритонавіром, слід призначати дозування Данавіру/ритонавіру по 600/100 мг двічі на добу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Таблетки Данавір 600 мг містять барвник жовтий захід FCF (Е 110), який може спричинити алергічну реакцію.

Повідомлялося про наслідки взаємодії, що загрожували життю, у пацієнтів, які лікувалися колхіцином та потужними інгібіторами CYP3A та Р-глікопротеїну (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Данавір не слід застосовувати дітям віком до 3 років з міркувань безпеки. Таблетки Данавір 600 мг не застосовувати дітям з масою тіла менше 40 кг.

Діти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (віком до 12 років або масою тіла менше 40 кг).

На даний час не можна зробити рекомендацій щодо дозування даній категорії пацієнтів.

Діти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років та масою тіла не менше 40 кг).

Було виявлено, що концентрації дарунавіру у дітей віком від 12 до 17 років з масою тіла щонайменше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, при лікуванні данавіром у дозі 800 мг 1 раз на добу, були зіставними з такими у дорослих пацієнтів. Оскільки дарунавір у дозі 800 мг 1 раз на добу показана і для лікування дорослих пацієнтів, яким раніше застосовували антиретровірусне лікування, у разі відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, та кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та CD4+ ≥100 клітин/10⁶/л, аналогічний режим дозування 800 мг 1 раз на добу рекомендований і для дітей віком від 12 до 17 років з масою тіла понад 40 кг.

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V

Данавір не слід застосовувати дітям віком до 3 років з міркувань безпеки та дітям з масою тіла менше 15 кг, оскільки дозування для цієї категорії не встановлено. Рекомендований режим дозування для дітей віком від 3 до 12 років та масою тіла від 15 до 40 кг див. в інструкціях для медичного застосування таблеток дарунавіру 75 мг, 150 мг.

Оцінка безпеки для дітей ґрунтується на 48-тижневому аналізі даних трьох досліджень ІІ фази. Було оцінено такі групи пацієнтів дитячого віку:

• 80 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів із досвідом антиретровірусної терапії віком від 6 до 17 років і масою тіла щонайменше 20 кг, які отримували таблетки дарунавіру з низькою дозою ритонавіру двічі на добу в комбінації з іншими антиретровірусними засобами.
• 21 ВІЛ-1-інфікований пацієнт із досвідом антиретровірусної терапії віком від 3 до < 6 років і масою тіла від 10 кг до < 20 кг (16 учасників масою тіла від 15 кг до < 20 кг), які приймали оральну суспензію дарунавіру з низькою дозою ритонавіру двічі на добу в комбінації з іншими антиретровірусними засобами (див. розділ «Фармакологічні властивості»).
• 12 ВІЛ-1-інфікованих пацієнтів віком від 12 до 17 років і масою тіла щонайменше 40 кг, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування та які приймали таблетки дарунавіру з низькою дозою ритонавіру один раз на добу у комбінації з іншими антиретровірусними засобами.

Загалом профіль безпеки у дітей був такий самий, як і у дорослих.

Інші категорії пацієнтів

Пацієнти з хронічними гепатитами В та С

Серед 1968 пацієнтів, які отримували лікування дарунавіром з ритонавіром у дозі 600/100 мг 2 рази на добу, 236 пацієнтів були супутньо інфіковані гепатитом В та С. У пацієнтів із хронічними гепатитами частіше підвищувалися рівні трансаміназ печінки, ніж у пацієнтів без хронічних вірусних гепатитів (див. розділ «Особливості застосування»).

Препарат Данавір у комбінації з низькою дозою ритонавіру та іншими антиретровірусними лікарськими засобами показаний для лікування пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ-1).

Препарат Данавір 600 мг показаний:

• для лікування інфекції ВІЛ-1 у дорослих пацієнтів, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, включаючи тих пацієнтів, які отримували інтенсивну антиретровірусну терапію;
• для лікування інфекції ВІЛ-1 у дітей з масою тіла не менше 40 кг.

На початку лікування Данавіром одночасно з низькою дозою ритонавіру слід враховувати історію лікування кожного пацієнта та форми мутацій, асоційовані з різними антиретровірусними засобами. Слід керуватися результатами генотипного та фенотипного тестування (якщо це можливо) та історією лікування пацієнта при застосуванні Данавіру.

Гіперчутливість до дарунавіру або до допоміжних речовин, що входять до складу препарату.

Тяжка печінкова недостатність (клас С за Чайлдом-П’ю).

Комбінація рифампіцину та препарату Данавір протипоказана при одночасному застосуванні з низькою дозою ритонавіру.

Комбінація лопінавіру/ритонавіру протипоказана для одночасного застосування з препаратом Данавір.

Одночасне застосування з рослинними препаратами, що містять екстракт звіробою (Hypericum perforatum).

Одночасне застосування дарунавіру з низькою дозою ритонавіру та активними субстанціями, кліренс яких значною мірою визначається активністю ізоферменту CYPЗА4 та збільшення концентрації яких у плазмі пов’язано з розвитком серйозних та/або загрозливих для життя побічних ефектів. До таких препаратів належать:

− альфузосин (антагоніст альфа 1-адренорецепторів);

− аміодарон, бепридил, дронедарон, хінідин, ранолазин, системний лідокаїн (антиаритмічні/антиангінальні лікарські засоби);

− астемізол, терфенадин (антигістамінні препарати);

− колхіцин при застосуванні пацієнтам з нирковою та/або печінковою недостатністю (засіб проти подагри);

− препарати, що містять алкалоїди ріжків (дигідроерготамін, ергометрин, ерготамін та метилергоновін);

− елбасвір/гразопревір (противірусні засоби прямої дії проти ВГС);

− цисаприд (препарати, що збільшують моторику травного тракту);

− луразидон, пімозид, кветіапін, сертиндол (антипсихотики/нейролептики);

− триазолам, пероральний мідазолам (седативні/снодійні) (застереження щодо парентерального застосування мідазоламу див. у розділі «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»);

− силденафіл, що застосовується для лікування легеневої артеріальної гіпертензії, аванафіл (інгібітори фосфодіестерази 5-го типу);

− симвастатин і ловастатин (інгібітори HMG-CoA-редуктази);

− тикагрелор (антитромбоцитарні препарати).

Дослідження взаємодій проводили тільки у дорослих.

Дарунавір та ритонавір є інгібіторами CYP3A4, CYP2D6 та Р-глікопротеїну (Р-гп). Одночасне застосування комбінації дарунавір/ритонавір з лікарськими засобами, які метаболізуються переважно CYP3A4 та/або CYP2D6 або транспортуються Р-гп, може спричиняти підвищення концентрації таких препаратів у плазмі, що, у свою чергу, може бути причиною їх посиленого або більш тривалого терапевтичного ефекту, а також побічної дії.

Комбінацію дарунавіру з низькою дозою ритонавіру не слід застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментами CYP3A4 та збільшення концентрації яких у плазмі може спричиняти серйозні та/або загрозливі для життя побічні ефекти (вузький терапевтичний діапазон).

Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру виявляється приблизно в 14-разовому збільшенні концентрації дарунавіру у плазмі після одноразового прийому 600 мг дарунавіру у комбінації зі 100 мг ритонавіру двічі на добу. Тому препарат Данавір слід застосовувати тільки в комбінації з низькою дозою ритонавіру як фармакокінетичного посилювача (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Клінічні дослідження із застосуванням лікарських засобів, які метаболізуються цитохромами CYP2С9, CYP2С19 та CYP2D6, показали підвищення активності CYP2С9 та CYP2С19 і пригнічення активності CYP2D6 у присутності комбінації дарунавір/ритонавір, що може бути характерним у присутності низьких доз ритонавіру. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2D6 (такими як флекаїнід, пропафенон, метопролол), може призвести до підвищення концентрації цих лікарських засобів у плазмі крові, що може збільшити або продовжити їх терапевтичний ефект та побічні реакції. Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, які переважно метаболізуються CYP2С9 (наприклад, варфарином) та CYP2С19 (наприклад, метадоном), може призвести до зниження системного впливу цих лікарських засобів, що може зменшити або скоротити терапевтичний ефект.

Хоча вплив на CYP2С8 досліджувався лише in vitro, одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з лікарськими засобами, що переважно метаболізуються CYP2С8 (такими як паклітаксел, розиглітазон, репаглінід), може призвести до зниження системного впливу таких лікарських засобів, що може зменшити або скоротити їх терапевтичний ефект.

Ритонавір пригнічує білки-транспортери Р-глікопротеїн, OATP1B1 та OATP1B3, одночасне застосування із субстратами цих транспортерів може призводити до підвищення концентрацій цих речовин у плазмі (наприклад дабігатрану етексилату, дигоксину, статинів та бозентану; див. таблицю взаємодій нижче).

Лікарські засоби, що впливають на рівень дарунавіру/ритонавіру у плазмі крові.

Дарунавір та ритонавір метаболізуються ферментами CYP3A. Лікарські засоби, що індукують активність CYP3A (наприклад, рифампіцин, екстракт звіробою, лопінавір), можуть збільшувати кліренс дарунавіру та ритонавіру, що призводить до зниження концентрації дарунавіру та ритонавіру у плазмі крові.

Одночасне застосування дарунавіру та ритонавіру з іншими лікарськими засобами, що пригнічують CYP3A (такими як індинавір, системні азоли, зокрема кетоконазол і клотримазол), може знижувати кліренс дарунавіру та ритонавіру та призводити до підвищення концентрацій дарунавіру та ритонавіру у плазмі крові. Ці взаємодії описані у таблиці взаємодій, наведеній нижче.

Таблиця взаємодій.

Взаємодії дарунавіру/ритонавіру з іншими антиретровірусними та неантиретровірусними лікарськими препаратами зазначені у таблиці нижче (не визначено — НВ). Напрямок стрілки для кожного фармакокінетичного параметра базується на 90% довірчому інтервалі середнього геометричного значення: у межах (↔), нижче (↓) або вище (↑) діапазону 80–125%.

Деякі дослідження взаємодії (відзначені у таблиці ^#) проводили з меншою дозою дарунавіру, ніж рекомендовано, або із застосуванням іншого режиму дозування, тому ефекти одночасного застосування лікарських засобів можуть бути недооцінені і показаний клінічний моніторинг безпечності.

¹ Безпечність та ефективність застосування дарунавіру/100 мг ритонавіру з будь-якими іншими інгібіторами протеази (наприклад, з (фос)ампренавіром, нелфінавіром та типранавіром) ВІЛ-інфікованим пацієнтам встановлена не була. Згідно з сучасними рекомендаціями щодо лікування, подвійна терапія інгібіторами протеази не рекомендується.

Хоча доведено, що ефективна вірусна супресія із застосуванням антиретровірусних препаратів значно знижує ризик передачі ВІЛ при статевих контактах, не слід виключати ризику передачі ВІЛ. Під час лікування препаратом Данавір пацієнтам слід продовжувати вживати відповідні заходи безпеки для запобігання передачі вірусу.

Рекомендовано проводити регулярну оцінку вірусологічної відповіді. При зменшенні або втраті вірусологічної відповіді слід провести аналіз на резистентність.

Данавір слід застосовувати тільки в комбінації з низькою дозою ритонавіру як фармакокінетичного посилювача (див. розділ «Фармакокінетика»).

Збільшення дози ритонавіру вище рекомендованої в розділі «Спосіб застосування та дози» незначно підвищує концентрацію дарунавіру і не рекомендується.

Дарунавір зв’язується переважно з α₁-кислим глікопротеїном. Це зв’язування з білком є індикатором насиченості зв’язку, що залежить від концентрації. Тому заміщення лікарськими засобами, які мають вищу спорідненість до зв’язування з α₁-кислим глікопротеїном, не може бути виключене.

Пацієнти, яким уже застосовували антиретровірусне лікування, — режим дозування 1 раз на добу

Данавір у комбінації з кобіцистатом або низькою дозою ритонавіру 1 раз на добу не можна застосовувати пацієнтам з однією чи більше мутаціями, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs) чи при кількості РНК ВІЛ-1 ≥ 100000 копій/мл або з кількістю CD4+ < 100 клітин/10⁶/л (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). Комбінації з оптимізованим фоновим режимом (ОФР), іншим ніж ≥ 2 НІЗТ, у цієї категорії пацієнтів не вивчали. Доступні обмежені дані щодо пацієнтів з іншими генетичними групами ВІЛ-1, на відміну від групи В (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакокінетика»).

Вагітність

Приймаючи рішення про застосування антиретровірусних засобів для лікування ВІЛ-інфекції у вагітних жінок і зменшення ризику передачі ВІЛ новонародженому, слід брати до уваги дані, отримані у ході досліджень на тваринах, а також клінічний досвід лікування вагітних.

Повноцінних досліджень завершення вагітності у разі застосуванні дарунавіру вагітним жінкам не проводили. Дослідження на тваринах не виявили прямого негативного впливу на вагітність, ембріональний/внутрішньоутробний розвиток, пологи та постнатальний розвиток. Комбінацію Данавір/низька доза ритонавіру можна призначати вагітним жінкам лише тоді, коли очікувана користь від її застосування для майбутньої матері переважає потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає дарунавір у грудне молоко жінки. Дослідження на щурах показали, що препарат проникав у молоко та у високих дозах (1000 мг/кг/день) призводив до токсичності. Враховуючи можливість передачі ВІЛ з грудним молоком, а також ризик розвитку у дітей побічних ефектів, пов’язаних з дарунавіром, ВІЛ-інфікованим жінкам під час лікування препаратом Данавір слід утримуватися від годування груддю за будь-яких умов.

Фертильність

Немає даних щодо впливу дарунавіру на здатність до народжування у людей. У дослідженнях на щурах впливу на спарювання або здатність до народжування не спостерігалось.

Терапія комбінацією Данавір/ритонавір не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою. Слід брати до уваги можливість розвитку таких побічних ефектів як запаморочення при оцінці здатності пацієнта керувати автомобілем та працювати зі складною технікою.

Лікування здійснює лікар, кваліфікований у терапії ВІЛ-інфекції. Після початку терапії препаратом Данавір пацієнтів слід попередити, що не можна змінювати дозу або припиняти лікування без консультації лікаря.

Препарат Данавір слід завжди застосовувати з низькою дозою ритонавіру як засобом, що покращує його фармакокінетичні характеристики, а також у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами. Перед початком терапії із застосуванням Данавіру необхідно ознайомитися з інструкцією для медичного застосування ритонавіру.

Дорослі пацієнти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування.

Рекомендована доза Данавіру － по 600 мг 2 рази на добу в комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу під час прийому їжі. Таблетки Данавір 600 мг можна застосовувати для режиму дозування 600 мг 2 рази на добу.

При наявності труднощів при ковтанні або підвищеної чутливості до барвників можна застосовувати таблетки дарунавіру 75 мг та 150 мг.

Пацієнтам, у яких відсутні мутації ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові < 100 000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин/10⁶/л (див. розділ «Показання»), можна застосовувати режим дозування 800 мг 1 раз на добу в комбінації зі 150 мг кобіцистату або 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі (див. інструкцію для медичного застосування препарату Данавір, таблетки по 400 мг).

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

Дорослі пацієнти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування.

Рекомендації щодо дозування пацієнтам, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування, дивіться в інструкції для медичного застосування препарату Данавір, таблетки по 400 мг.

Діти, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування (з масою тіла не менше 40 кг)

Рекомендована доза препарату Данавір з низькою дозою ритонавіру для дітей залежить від маси тіла та не повинна перевищувати рекомендовану дозу для дорослих (600/100 мг 2 рази на добу або 800/100 мг 1 раз на добу). Дорослу дозу можна застосовувати дітям з масою тіла від 40 кг. Для визначення режиму дозування для дітей з масою тіла менше 40 кг див. інструкцію для медичного застосування таблеток дарунавіру по 75 мг або 150 мг.

Пацієнтам віком від 12 до 17 років з масою тіла не менше 40 кг, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування та за умови відсутності мутацій ВІЛ-1, що спричиняють резистентність до дарунавіру (DRV-RAMs)¹, при кількості РНК ВІЛ-1 у плазмі крові <100 000 копій/мл та з кількістю CD4+ ≥ 100 клітин/10⁶/л, можна застосовувати режим дозування 800 мг 1 раз на добу у комбінації зі 100 мг ритонавіру 1 раз на добу під час вживання їжі (див. інструкцію для медичного застосування препарату Данавір, таблетки по 400 мг).

¹ (DRV-RAMs): V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V та L89V.

У дітей, яким раніше вже застосовували антиретровірусне лікування, рекомендовано проводити генотипне тестування ВІЛ. У разі відсутності можливості проведення генотипного тестування рекомендовано застосовувати режим дозування 1 раз на добу дітям, які не отримували лікування інгібіторами протеази ВІЛ, та 2 рази на добу дітям, яким раніше вже застосовували лікування інгібіторами протеази ВІЛ.

Діти, яким раніше не застосовували антиретровірусне лікування (віком від 12 до 17 років та масою тіла не менше 40 кг).

Рекомендації щодо дозування див. у інструкції для медичного застосування препарату Данавір, таблетки по 400 мг.

Рекомендації щодо пропущеної дози.

Якщо пропущено прийом дози Данавіру та/або ритонавіру у межах 6 годин від звичайного застосування, необхідно прийняти прописану дозу Данавіру та ритонавіру з їжею якомога швидше. Якщо пройшло більше 6 годин від звичайного часу прийому, пропущену дозу не слід приймати, необхідно продовжувати звичайну програму прийому.

Ці вказівки базуються на 15-годинному періоді напіввиведення дарунавіру у присутності ритонавіру і рекомендованому інтервалі застосування близько 12 годин.

Пацієнти літнього віку.

Щодо цієї групи пацієнтів доступна обмежена інформація, тому Данавір слід застосовувати з обережністю пацієнтам даної вікової групи (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції печінки.

Дарунавір метаболізується у печінці. Немає необхідності зменшувати дозу пацієнтам із легкою (клас А за Чайлдом-П’ю) або помірною (клас В за Чайлдом-П’ю) печінковою недостатністю, однак слід з обережністю застосовувати Данавір таким пацієнтам. Немає фармакокінетичних даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Тяжка печінкова недостатність може призвести до збільшення експозиції дарунавіру і погіршення його профілю безпеки. Тому Данавір не слід застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом-П’ю) (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Пацієнти з порушенням функції нирок.

Пацієнтам із порушеннями функції нирок змінювати дозування не потрібно.

Вагітність та післяпологовий період

Коригування доз дарунавіру/ритонавіру при застосуванні протягом вагітності та у післяпологовий період не потрібне. Данавір можна застосовувати у період вагітності лише у випадках, коли користь переважає над потенційними ризиками (див. розділи «Особливості застосування», «Застосування у період вагітності або годування груддю» та «Фармакокінетика»).

Данавір з низькою дозою ритонавіру необхідно приймати під час їди або не пізніше ніж через 30 хвилин після їди. Вид їжі не впливає на концентрацію дарунавіру у плазмі крові.

Відомості щодо гострого передозування при застосуванні дарунавіру у комбінації з низькою дозою ритонавіру обмежені. Здорові добровольці приймали одноразово до 3200 мг дарунавіру у вигляді розчину та до 1600 мг у вигляді таблеток дарунавіру в комбінації з ритонавіром, при цьому несприятливі симптоматичні ефекти не спостерігалися.

Специфічний антидот при передозуванні дарунавіром невідомий. При передозуванні слід проводити загальну підтримувальну терапію з моніторингом основних фізіологічних показників та спостереженням за клінічним станом пацієнта. Виведення препарату, що не встиг всмоктатися, може бути досягнуто шляхом викликання блювання.

Може бути призначено активоване вугілля для виведення неабсорбованої активної субстанції. Дарунавір у значних кількостях зв’язується з білками плазми і тому не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Протягом програми клінічних досліджень (N = 2 613 пацієнтів, яким уже застосовували антиретровірусне лікування та які розпочали терапію дарунавір/ритонавір 600/100 мг двічі на добу), у 51,3% пацієнтів спостерігали хоча б одну побічну реакцію. Загальна середня тривалість лікування для пацієнтів становила 95,3 тижні. Найчастішими побічними реакціями, про які повідомлялося у клінічних випробуваннях та спонтанних повідомленнях, були діарея, нудота, висипання, головний біль та блювання. Найчастішими тяжкими реакціями є гостра ниркова недостатність, інфаркт міокарда, синдром імунного відновлення, тромбоцитопенія, остеонекроз, діарея, гепатит та пірексія.

У 96-тижневому дослідженні було встановлено, що профіль безпеки комбінації дарунавір/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на добу у нелікованих добровольців був подібним до профілю безпеки комбінації у дозі 600 мг/100 мг 2 рази на добу у добровольців, які раніше отримували антиретровірусну терапію, окрім частоти розвитку нудоти помірної інтенсивності, яка частіше спостерігалася у нелікованих добровольців. Додаткових даних щодо профілю безпеки комбінації дарунавір/ритонавір у дозі 800 мг/100 мг 1 раз на добу у нелікованих добровольців у 192-тижневому дослідженні виявлено не було (середня тривалість лікування становила 162,5 тижня).

Нижчезазначені небажані реакції згруповані за системами органів та за частотою. У межах кожного класу частоти небажані реакції представлені у порядку зменшення серйозності. Частота визначається як дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто ( ≥ 1/1000, < 1/100), рідко (≥ 1/10000, < 1/1000) та невідомо (частота не може бути визначена з доступних даних).

Побічні реакції, що спостерігалися у клінічних випробуваннях та у постмаркетинговий період.

Опис деяких побічних реакцій

Висипання

Під час програми клінічної розробки ралтегравіру у пацієнтів із досвідом лікування висипання, незалежно від причини, частіше спостерігалися при схемах дарунавір + ралтегравір порівняно з тими, в яких були присутні дарунавір без ралтегравіру або ралтегравір без дарунавіру. Висипання, пов’язане із препаратом, виникало з такою самою частотою. Частота виникнення висипань, скоригована відносно концентрації (всі причини), була 10,9, 4,2 і 3,8 на 100 пацієнто-років (ПР), відповідно; для висипів, пов’язаних з препаратом, вона становила 2,4, 1,1 і 2,3 на 100 ПР відповідно. Висипи, які спостерігались у клінічних випробуваннях, були від слабко виражених до помірних і не призводили до припинення терапії (див. розділ «Особливості застосування»).

Метаболічні показники

Під час антиретровірусної терапії можуть підвищуватися рівні ліпідів та глюкози в крові (див. розділ «Особливості застосування»).

Порушення з боку м’язової та сполучної тканини

Повідомляли про випадки підвищення рівня креатинфосфокінази, міалгію, міозити та рідко — рабдоміоліз при застосуванні інгібіторів протеази, особливо у комбінації з НІЗТ.

Спостерігалися випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючою хворобою ВІЛ або при тривалій комбінованій антиретровірусній терапії. Частота цих випадків невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Синдром імунного відновлення

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом у період початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні або опортуністичні інфекції. Повідомляли також про аутоімунні порушення (такі як хвороба Грейвса), однак, час розвитку таких порушень є більш варіабельним та можливий через тривалий час після початку лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Кровотечі у пацієнтів з гемофілією

Були відзначені випадки збільшення спонтанних кровотеч у пацієнтів з гемофілією, які отримували антиретровірусні інгібітори протеази (див. розділ «Особливості застосування»).

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

По 60 таблеток у контейнері; по 1 контейнеру у коробці.

За рецептом.

Гетеро Лабз Лімітед/Hetero Labs Limited.

Юніт III, Формулейшн Плот № 22 — 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індія/ Unit III, Formulation Plot Nо 22 — 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.