Тафнекст таблетки, вкриті плівковою оболонкою 25 мг блістер №30

діюча речовина: тенофовіру алафенамід;

1 таблетка містить тенофовіру алафенаміду геміфумарату, еквівалентно тенофовіру алафенаміду 25 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; Opadry II pink 85F94172 (cпирт полівініловий (Е 1203), титану діоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид чорний (Е 172)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, рожевого кольору, круглої форми, двоопуклі, з написом «Н» з одного боку і «Т25» — з іншого.

Противірусні засоби для системного застосування. Нуклеозидні та нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код ATХ J05AF13.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Тенофовіру алафенамід — це фосфонамідний пропрепарат тенофовіру (2'-деоксіаденозин-монофосфатний аналог). Тенофовіру алафенамід надходить у первинні гепатоцити пасивною дифузією та транспортерами печінкового поглинання OATP1B1 та OATP1B3. Тенофовіру алафенамід в основному гідролізується з утворенням тенофовіру за допомогою карбоксилестерази 1 у первинних гепатоцитах. Внутрішньоклітинний тенофовір згодом фосфорилюється до фармакологічно активного метаболіту тенофовіру дифосфату. Тенофовіру дифосфат гальмує реплікацію вірусу гепатиту В (ВГВ) шляхом включення до вірусної ДНК зворотною транскриптазою ВГВ, що призводить до обриву ланцюга ДНК.

Тенофовір має активність, специфічну до вірусу гепатиту В та вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2). Тенофовіру дифосфат є слабким інгібітором ДНК-полімераз ссавців, які включають мітохондріальну ДНК-полімеразу γ. Даних про мітохондріальну токсичність in vitro на основі декількох аналізів, включаючи аналіз мітохондріальної ДНК, немає.

Противірусна активність. Противірусну активність тенофовіру алафенаміду оцінювали в клітинах HepG2 проти панелі клінічних ізолятів ВГВ, що представляють генотипи A-H. Значення EC₅₀ (50% ефективної концентрації) тенофовіру алафенаміду коливалося від 34,7 до 134,4 нМ, із загальним середнім значенням EC₅₀ 86,6 нМ. CC₅₀ (50% концентрація цитотоксичності) в клітинах HepG2 було > 44,400 нМ.

Резистентність. В об'єднаному аналізі пацієнтів, які отримували тенофовіру алафенамід, аналіз послідовностей проводили на парних вихідних рівнях та ізолятах ВГВ для лікування пацієнтів, які пережили вірусологічний прорив (2 послідовних відвідування ДНК ВГВ ≥ 69 МО/мл після того, як < 69 МО/мл, або 1,0 log10 або більше збільшення ДНК ВГВ від протилежного), або пацієнтів з ДНК ВГВ ≥ 69 МО/мл на 96-му тижні або при ранній відміні на 24 тижні або після нього. В об’єднаному аналізі пацієнтів, які отримували тенофовіру алафенамід, у дослідженнях 108 та 110 на 48-му тижні (N = 20) та 96-му тижні (N = 72) в цих ізолятах не виявлено амінокислотних замін, пов'язаних із стійкістю до тенофовіру алафенаміду (генотипний та фенотипний аналізи).

У пацієнтів з вірусологічною супресією, які отримували тенофовір алафенамід після переходу з лікування тенофовіру дизопроксилом у дослідженні 4018 протягом 96 тижнів лікування тенофовіру алафенамідом у одного пацієнта в групі тенофовіру алафенамід -тенофовіру алафенамід спостерігався вірусологічний спалах (один візит з ДНК HBV ≥ 69 МО/мл), а у одного пацієнта в групі тенофовіру дизопроксилу — тенофовіру алафенамід спостерігався вірусологічний прорив. Протягом 96 тижнів лікування не було виявлено жодних замін амінокислот HBV, пов’язаних з резистентністю до тенофовіру алафенаміду або тенофовіру дизопроксилу.

У педіатричному дослідженні 1092 30 пацієнтів віком від 12 до < 18 років та 9 пацієнтів віком від 6 до < 12 років, які отримували тенофовіру алафенамід, відповідали вимогам для аналізу резистентності на 24-му тижні. Протягом 24 тижнів лікування не було виявлено жодних замін амінокислот HBV, пов’язаних з резистентністю до тенофовіру алафенаміду. На 48-му тижні 31 пацієнт віком від 12 до < 18 років та 12 пацієнтів віком від 6 до < 12 років відповідали вимогам для аналізу резистентності (як група тенофовіру алафенаміду, так і плацебо перейшли до групи тенофовіру алафенаміду на 24-му тижні). Протягом 48 тижнів лікування не було виявлено жодних замін амінокислот HBV, пов’язаних з резистентністю до тенофовіру алафенаміду.

Перехресна резистентність. Противірусну активність тенофовіру алафенаміду оцінювали на панелі ізолятів, що містять мутації нуклеоз(т)идних інгібіторів зворотної транскриптази в клітинах HepG2. Ізоляти ВГВ, що експресують заміщення rtV173L, rtL180M та rtM204V/I, пов'язані з резистентністю до ламівудину, залишалися чутливими до тенофовіру алафенаміду (< 2-кратна зміна EC₅₀). Ізоляти ВГВ, що експресують заміни rtL180M, rtM204V плюс rtT184G, rtS202G або rtM250V, пов'язані з резистентністю до ентекавіру, залишалися чутливими до тенофовіру алафенаміду. Ізоляти ВГВ, що експресують одиночні заміни rtA181T, rtA181V або rtN236T, пов'язані з резистентністю до адефовіру, залишалися чутливими до тенофовіру алафенаміду; однак ізолят ВГВ, що експресує rtA181V плюс rtN236T, демонстрував знижену сприйнятливість до тенофовіру алафенаміду (3,7-кратна зміна EC₅₀). Клінічна значимість цих замін не відома.

Зміни у показниках мінеральної щільності кісткової тканини

У дослідженнях 108 і 110 тенофовіру алафенамід асоціювався із меншим середнім відсотковим зниженням мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ; за даними рентгенівської абсорбціометрії стегна і поперекового відділу хребта [DXA]) порівняно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом після 96 тижнів лікування.

У пацієнтів, які продовжували сліпе лікування після 96-го тижня, середня відсоткова зміна МЩКТ у кожній групі на 144-му тижні була подібною до такої на 96-му тижні. У відкритій фазі обох досліджень середня відсоткова зміна МЩКТ з 96-го до 144-го тижня у пацієнтів, які продовжували приймати тенофовіру алафенамід, становила +0,4% у поперековому відділі хребта та -0,3% у стегновому суглобі порівняно з +2,0% у поперековому відділі хребта та +0,9% у стегновому суглобі у тих, хто перейшов з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 96-му тижні.

Зміни у показниках функції нирок

У дослідженнях 108 і 110 тенофовіру алафенамід асоціювався із меншими змінами параметрів ниркової безпеки (меншими середніми зниженнями оцінюваного рівня CrCl за допомогою Кокрофта-Гольта та меншим середнім відсотковим збільшенням процентного відношення білка, що зв'язує ретинол у сечі, до креатиніну, та співвідношення бета-2-мікроглобуліну до креатиніну) порівняно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом після 96 тижнів лікування.

У пацієнтів, які продовжували сліпе лікування після 96-го тижня у дослідженнях 108 і 110, зміни значень лабораторних показників нирок порівняно з вихідним рівнем у кожній групі на 144-му тижні були подібними до тих, що були на 96-му тижні. У відкритій фазі досліджень середня (стандартне відхилення) зміна креатиніну сироватки крові з 96-го по 144-й тиждень становила +0,002 (0,0924) мг/дл у тих, хто продовжував приймати тенофовіру алафенамід, порівняно з -0,018 (0,0691) мг/дл у тих, хто перейшов з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 96-му тижні. У відкритій фазі медіана зміни eGFR з 96-го по 144-й тиждень становила -1,2 мл/хв у пацієнтів, які продовжували приймати тенофовіру алафенамід, порівняно з +4,2 мл/хв у пацієнтів, які перейшли з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 96-му тижні.

Зміни в лабораторних аналізах ліпідів

В об’єднаному аналізі досліджень 108 і 110 спостерігалися медіанні зміни параметрів ліпідів натщесерце від початкового рівня до 96-го тижня в обох групах лікування. На 96-му тижні, в кінці подвійно сліпої фази, у групі тенофовіру алафенаміду спостерігалося зниження медіани загального холестерину та ЛПВЩ натщесерце, а також підвищення медіани прямого ЛПНЩ та тригліцеридів натщесерце, тоді як група тенофовіру дизопроксилу продемонструвала медіанне зниження всіх параметрів.

У відкритій фазі досліджень 108 і 110, де пацієнти перейшли на відкрите лікування тенофовіру алафенамідом на 96-му тижні, ліпідні параметри на 144-му тижні у пацієнтів, які продовжували приймати тенофовіру алафенамід, були подібними до показників на 96-му тижні, тоді як медіана підвищення загального холестерину натщесерце, прямих ЛПНЩ, ЛПВЩ та тригліцеридів спостерігалася у пацієнтів, які перейшли з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 96-му тижні. У відкритій фазі медіана (Q1, Q3) зміни співвідношення загального холестерину до ЛПВЩ з 96-го по 144-й тиждень становила 0,0 (-0,2; 0,4) у пацієнтів, які продовжували приймати тенофовіру алафенамід, та 0,2 (-0,2; 0,6) у пацієнтів, які перейшли з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 96-му тижні.

Дорослі пацієнти з вірусологічною супресією

Ефективність та безпека тенофовіру алафенаміду у дорослих пацієнтів з хронічним гепатитом B з вірусологічною супресією базуються на 48-тижневих даних дослідження 4018 (N=243 для тенофовіру алафенаміду; N=245 для тенофовіру дизопроксилу), включаючи дані пацієнтів, які брали участь у відкритій фазі дослідження з 48-го по 96-й тиждень (N=235 продовжували приймати тенофовіру алафенамід [TAF-TAF]; N=237 перейшли з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 48-му тижні [TDF-TAF]).

Тенофовіру алафенамід не поступався тенофовіру дизопроксилу у частці пацієнтів з ДНК HBV ≥ 20 МО/мл на 48-му тижні порівняно з тенофовіром дизопроксилом. Результати лікування (ДНК HBV < 20 МО/мл за відсутності=невдачі) на 48-му тижні між групами лікування були подібними в різних підгрупах за віком, статтю, расою, початковим статусом HBeAg та АЛТ.

Зміни у показниках МЩКТ у дослідженні пацієнтів з вірусологічною супресією

Середня відсоткова зміна МЩКТ від початкового рівня до 48-го тижня, оцінена за допомогою DXA, становила +1,7% для тенофовіру алафенаміду порівняно з -0,1% для тенофовіру дизопроксилу в поперековому відділі хребта та +0,7% порівняно з -0,5% у стегновому суглобі. Зниження МЩКТ більш ніж на 3% у поперековому відділі хребта спостерігалося у 4% пацієнтів, які отримували тенофовіру алафенамід, та у 17% пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксил, на 48-му тижні. Зниження МЩКТ більш ніж на 3% у стегновому суглобі спостерігалося у 2% пацієнтів, які отримували тенофовіру алафенамід, та у 12% пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксил, на 48-му тижні.

У відкритій фазі дослідження середня відсоткова зміна МЩКТ від початкового рівня до 96-го тижня у пацієнтів, які продовжували приймати тенофовір алафенамід, становила +2,3% у поперековому відділі хребта та +1,2% у кульшовому суглобі порівняно з +1,7% у поперековому відділі хребта та +0,2% у кульшовому суглобі у тих, хто перейшов з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 48-му тижні.

Зміни у показниках функції нирок у дослідженні пацієнтів з вірусологічною супресією

Медіана зміни від початкового рівня до 48-го тижня показника рШКФ за методом Кокрофта-Голта становила +2,2 мл/хв в групі тенофовіру алафенаміду та -1,7 мл/хв у тих, хто отримував тенофовіру дизопроксил. На 48-му тижні спостерігалося медіане збільшення рівня креатиніну в сироватці крові від початкового рівня серед пацієнтів, рандомізованих для продовження лікування тенофовіру дизопроксилом (0,01 мг/дл) порівняно з медіаною зниження від початкового рівня серед тих, хто перейшов на тенофовір алафенамід (-0,01 мг/дл).

У відкритій фазі дослідження медіана зміни рШКФ від початкового рівня до 96-го тижня становила 1,6 мл/хв у пацієнтів, які продовжували приймати тенофовіру алафенамід, порівняно з +0,5 мл/хв у пацієнтів, які перейшли з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 48-му тижні. Медіана зміни креатиніну сироватки крові від початкового рівня до 96-го тижня становила -0,02 мг/дл у тих, хто продовжував приймати тенофовір алафенамід, порівняно з -0,01 мг/дл у тих, хто перейшов з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід на 48-му тижні.

Зміни в лабораторних аналізах ліпідів у дослідженні пацієнтів з вірусологічною супресією

У дорослих з вірусологічною супресією в дослідженні 4018 зміни від початкового рівня загального холестерину, ЛПВЩ, ЛПНЩ, тригліцеридів та співвідношення загального холестерину до ЛПВЩ на 48-му тижні були подібними до тих, що спостерігалися в дослідженнях 108 та 110 на 96-му тижні.

Порушення функції нирок та/або печінки.

У відкритому дослідженні (дослідження 4035) за участю дорослих пацієнтів з хронічним гепатитом B з вірусологічною супресією, які перейшли на тенофовіру алафенамід 25 мг, безпеку тенофовіру алафенаміду оцінювали у 78 пацієнтів з помірним та тяжким порушенням функції нирок (розрахунковий кліренс креатиніну від 15 до 59 мл/хв за методом Кокрофта-Голта; та у 15 пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (розрахунковий кліренс креатиніну нижче 15 мл/хв), які отримували гемодіаліз. Безпека тенофовіру алафенаміду, включаючи зміни функції нирок, МЩКТ та ліпідних параметрів порівняно з початковим рівнем, була подібною до тієї, що спостерігалася в клінічних випробуваннях тенофовіру алафенаміду у пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки, але без порушення функції нирок.

Педіатрична популяція

У дослідженні 1092 ефективність та безпеку тенофовіру алафенаміду оцінювали у пацієнтів, інфікованих HBV, які раніше не отримували лікування, та пацієнтів, які вже отримували лікування, віком від 12 до < 18 років, з вагою ≥ 35 кг (когорта 1; N=47 тенофовіру алафенамід, N=23 плацебо) та віком від 6 до < 12 років з вагою ≥ 25 кг (когорта 2, група 1; N=12 тенофовіру алафенамід, N=6 плацебо). Дані щодо безпеки доступні до 96-го тижня. Профіль безпеки тенофовіру алафенаміду був подібним до профілю безпеки у дорослих.

Зміни у показниках МЩКТ у дослідженні педіатричних пацієнтів

Серед пацієнтів, які отримували тенофовіру алафенамід та плацебо, середнє відсоткове збільшення МЩКТ від початкового рівня до 24-го тижня становило +1,6% (N=48) та +1,9% (N=23) для поперекового відділу хребта, та +1,9% (N=50) та +2,0% (N=23) для всього тіла відповідно. На 24-му тижні середні зміни Z-показників МЩКТ від початкового рівня становили +0,01 та -0,07 для поперекового відділу хребта, та -0,04 та -0,04 для всього тіла для груп тенофовіру алафенаміду та плацебо відповідно.

У відкритій фазі дослідження середнє відсоткове збільшення МЩКТ поперекового відділу хребта та всього тіла від початкового рівня до 48-го тижня становило +3,8% (N=52) та +3,0% (N=54) у пацієнтів, які продовжували приймати тенофовіру алафенамід, порівняно з +2,8% (N=27) та +3,7% (N=27) у тих, хто перейшов з плацебо на тенофовіру алафенамід на 24-му тижні відповідно. На 48-му тижні середні зміни показників МЩКТ-Z від початкового рівня для поперекового відділу хребта та всього тіла становили -0,05 та -0,15 для пацієнтів, які продовжували приймати тенофовіру алафенамід, порівняно з -0,12 та -0,07 для тих, хто перейшов на тенофовіру алафенамід відповідно. У відкритій фазі дослідження середня відсоткова зміна показників МЩКТ поперекового відділу хребта та всього тіла, а також Z-показників МЩКТ від початкового рівня до 96-го тижня була подібною у пацієнтів, які продовжували приймати тенофовіру алафенамід, порівняно з тими, хто перейшов з плацебо на тенофовіру алафенамід.

Фармакокінетика.

Абсорбція: після перорального прийому тенофовіру алафенаміду натще у дорослих пацієнтів з хронічним гепатитом В пікові плазмові концентрації тенофовіру алафенаміду спостерігалися приблизно через 0,48 години. За результатами популяційного фармакокінетичного аналізу фази 3 у пацієнтів з хронічним гепатитом В середня стаціонарна AUC_0–24 тенофовіру алафенаміду (N = 698) та тенофовіру (N = 856) становила 0,22 мкг•год/мл і 0,32 мкг•год/мл відповідно. Стаціонарна C_max тенофовіру алафенаміду та тенофовіру становила 0,18 та 0,02 мкг/мл відповідно. Прийом одноразової дози тенофовіру алафенаміду разом з їжею з високим вмістом жиру призвів до збільшення на 65% експозиції тенофовіру алафенаміду.

Розподіл: зв'язування тенофовіру алафенаміду з білками плазми людини у зразках, зібраних під час клінічних досліджень, становило приблизно 80%. Зв'язування тенофовіру з білками плазми людини становить менше 0,7% і не залежить від концентрації в межах 0,01-25 мкг/мл.

Біотрансформація: метаболізм є основним шляхом елімінації тенофовіру алафенаміду у людини, що становить > 80% пероральної дози. Дослідження in vitro показали, що тенофовіру алафенамід метаболізується до тенофовіру (основного метаболіту) карбоксилестеразою-1 в гепатоцитах і катепсином А в мононуклеарних клітинах периферичної крові та макрофагах. In vivo тенофовіру алафенамід гідролізується всередині клітин з утворенням тенофовіру (основного метаболіту), який фосфорилюється до активного метаболіту тенофовіру дифосфату.

In vitro тенофовіру алафенамід не метаболізується CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 або CYP2D6. Тенофовіру алафенамід мінімально метаболізується CYP3A4.

Виведення: ниркова екскреція непошкодженого тенофовіру алафенаміду є незначним шляхом, при якому < 1% дози виводиться з сечею. Тенофовіру алафенамід в основному виводиться після метаболізму до тенофовіру. Середній період напіввиведення тенофовіру алафенаміду та тенофовіру становить 0,51 та 32,37 години відповідно. Тенофовір виводиться з організму нирками, як шляхом клубочкової фільтрації, так і шляхом активної канальцевої секреції.

Лінійність/нелінійність: експозиція тенофовіру алафенаміду пропорційна дозі в межах доз від 8 до 125 мг.

Фармакокінетика в спеціальних групах

Вік, стать та етнічна приналежність: не виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці за віком чи етнічною приналежністю. Відмінності у фармакокінетиці за статтю не вважалися клінічно значимими.

Порушення функції печінки: у пацієнтів із вираженою печінковою недостатністю загальна концентрація у плазмі тенофовіру алафенаміду і тенофовіру нижча, ніж у пацієнтів із нормальною печінковою функцією. Плазмові концентрації незв’язаного тенофовіру алафенаміду при тяжкому порушенні печінки та нормальній функції печінки схожі.

Порушення функції нирок: ніяких клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці тенофовіру алафенаміду або тенофовіру не спостерігалось між здоровими суб'єктами та пацієнтами з вираженими порушеннями функції нирок (оціночний рівень кліренсу креатині ну (КК) > 15, але < 30 мл/хв) у дослідженнях тенофовіру алафенаміду. Експозиція тенофовіру у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (ТХНН) (розрахунковий кліренс креатиніну < 15 мл/хв) на хронічному гемодіалізі, які отримували тенофовіру алафенамід (N = 5), була значно вищою, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці тенофовіру алафенаміду у пацієнтів з ТХНН на хронічному гемодіалізі порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок не спостерігалося.

Педіатрична популяція: фармакокінетику тенофовіру алафенаміду та його метаболіту тенофовіру у стаціонарному стані оцінювали у дітей, інфікованих HBV, віком від 12 до < 18 років з вагою ≥ 35 кг та віком від 6 до < 12 років з вагою ≥ 25 кг. Не виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці тенофовіру алафенаміду між підлітками та дорослими.

Тафнекст показаний для лікування хронічного гепатиту В (ВГВ) у дорослих та педіатричних пацієнтів (віком від 6 років з масою тіла не менше 25 кг).

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.

Дослідження взаємодії проводилися лише у дорослих.

Тафнекст не слід застосовувати разом з лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат, тенофовіру алафенамід або адефовіру дипівоксил.

Лікарські засоби, які можуть впливати на тенофовіру алафенамід

Тенофовіру алафенамід транспортується P-gp і білком стійкості до раку молочної залози (BCRP). Очікується, що лікарські засоби, які є індукторами P-gp (наприклад, рифампіцин, рифабутин, карбамазепін, фенобарбітал або звіробій), зменшать плазмові концентрації тенофовіру алафенаміду, що може призвести до втрати терапевтичного ефекту препарату. Не рекомендується застосовувати такі лікарські засоби разом із препаратом Тафнекст.

Одночасне застосування препарату Тафнекст з лікарськими засобами, які інгібують P-gp та BCRP, може підвищити плазмові концентрації тенофовіру алафенаміду. Одночасне застосування сильних інгібіторів P-gp з препаратом не рекомендується.

Тенофовіру алафенамід є субстратом OATP1B1 і OATP1B3 in vitro. На розподіл тенофовіру алафенаміду в організмі може впливати активність OATP1B1 і/або OATP1B3.

Ефект тенофовіру алафенаміду на інші лікарські засоби

Тенофовіру алафенамід не є інгібітором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, або CYP2D6 in vitro. Він не є інгібітором або індуктором CYP3A in vivo.

Тенофовіру алафенамід не є інгібітором людського дифосфату уридину глюкуронозилтрансферази (UGT) 1A1 in vitro. Невідомо, чи є тенофовіру алафенамід інгібітором інших ферментів UGT.

Інформація про взаємодію таблеток тенофовіру алафенаміду з потенційними супутніми лікарськими засобами узагальнена у таблиці 1. Описані лікарські взаємодії спостерігалися під час досліджень тенофовіру алафенаміду або є потенційними лікарськими взаємодіями.

Таблиця 1

Взаємодія між тенофовіру алафенамідом та іншими лікарськими засобами

a Усі дослідження взаємодії проводяться у здорових добровольців.

b Вплив на рівні препаратів відсутній у межах 70%-143%.

c Дослідження проводились з фіксованою комбінацією емтрицитабіну/тенофовіру алафенаміду у таблетках.

d Чутливий CYP3A4 субстрат.

e Дослідження проводились з фіксованою комбінацією елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/ тенофовіру алафенаміду у таблетках.

f Дослідження проводились з фіксованою комбінацією емтрицитабіну/рилпівірину/тенофовіру алафенаміду у таблетках.

g Переважаючий циркулюючий нуклеозидний метаболіт софосбувіру.

h Дослідження проводились з тенофовіру алафенамідом 40 мг і емтрицитабіном 200 мг.

i Дослідження проведене з додатковою концентрацією воксилапревіру 100 мг для досягнення експозиції воксилапревіру, очікуваної у пацієнтів, інфікованих ВГС.

збільшення позначається як «↑», зменшення як «↓», не змінюється як «↔».

Передача ВГВ

Пацієнтів необхідно попередити, що Тафнекст не запобігає ризику передачі іншим ВГВ шляхом сексуального контакту або зараження крові. Необхідно продовжувати вживати відповідні запобіжні заходи.

Пацієнти з декомпенсованим захворюванням печінки

Дані про безпеку та ефективність застосування тенофовіру алафенаміду у пацієнтів, інфікованих ВГВ, із декомпенсованим захворюванням печінки, які мають показник за класифікацією Чайлда — П’ю — Туркотта (ЧПТ) > 9 (тобто клас С), обмежені. У цих пацієнтів існує підвищений ризик виникнення серйозних печінкових або ниркових побічних реакцій. Тому гепатобіліарні та ниркові параметри слід ретельно контролювати у цієї популяції пацієнтів (див. розділ «Фармакокінетика»).

Загострення гепатиту

Спалахи при лікуванні

Спонтанні загострення при хронічному гепатиті В відносно поширені і характеризуються тимчасовим збільшенням рівня аланінамінотрансферази в сироватці крові (АЛТ). Після початку противірусної терапії сироватковий рівень АЛТ може збільшитися у деяких пацієнтів. У пацієнтів з компенсованим захворюванням печінки ці підвищення рівня АЛТ у сироватці крові, як правило, не супроводжуються підвищенням концентрації білірубіну в сироватці крові або декомпенсацією печінки. Пацієнти з цирозом мають більш високий ризик декомпенсації печінки після загострення гепатиту, а тому під час терапії за ними слід уважно стежити.

Спалахи після припинення лікування

Повідомлялося про стрімке загострення гепатиту у пацієнтів, які припинили лікування гепатиту В, як правило, у зв'язку з підвищенням рівня ДНК ВГВ у плазмі крові. Більшість випадків є самообмежувальними, але тяжкі загострення, включаючи летальні наслідки, можуть виникнути після припинення лікування ХГВ. Функцію печінки слід періодично контролювати шляхом клінічного та лабораторного спостереження протягом принаймні 6 місяців після припинення лікування гепатиту В. Може бути необхідним відновлення терапії гепатиту В.

Для пацієнтів із задавненою хворобою печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки загострення гепатиту після лікування може призвести до декомпенсації печінки. Печінкові спалахи у пацієнтів з декомпенсованою хворобою печінки особливо серйозні, а іноді і летальні.

Порушення функції нирок

Пацієнти з кліренсом креатиніну < 30 мл/хв

Застосування тенофовіру алафенаміду один раз на добу у пацієнтів із КК ≥ 15 мл/хв та < 30 мл/хв ґрунтується на даних 96-го тижня щодо ефективності та безпеки переходу з іншого противірусного режиму на тенофовіру алафенамід у відкритому клінічному дослідженні вірусологічно пригнічених пацієнтів, інфікованих HBV (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Існують дуже обмежені дані щодо безпеки та ефективності тенофовіру алафенаміду у пацієнтів, інфікованих HBV, із КК < 15 мл/хв, які перебувають на хронічному гемодіалізі (див. розділи див. розділи «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Застосування тенофовіру алафенаміду не рекомендується пацієнтам з КК < 15 мл/хв, які не отримують гемодіаліз (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Нефротоксичність

Повідомлялося про випадки порушення функції нирок, включаючи гостру ниркову недостатність та проксимальну ниркову тубулопатію, пов'язані з препаратами, що містять тенофовір алафенамід. Потенційний ризик нефротоксичності внаслідок хронічного впливу низького рівня тенофовіру через введення тенофовіру алафенаміду не можна виключити (згідно з даними доклінічних досліджень).

Рекомендується оцінювати функцію нирок у всіх пацієнтів до або на початку терапії цим препаратом, а також контролювати її під час терапії у всіх пацієнтів за клінічної необхідності. У пацієнтів, у яких розвивається клінічно значуще зниження функції нирок або ознаки проксимальної ниркової тубулопатії, слід розглянути питання про припинення застосування цього лікарського засобу.

Пацієнти, коінфіковані вірусом гепатиту В та вірусом гепатиту С або D

Немає даних про безпеку та ефективність тенофовіру алафенаміду у пацієнтів, коінфікованих вірусом гепатиту С або D. Слід дотримуватися рекомендацій щодо одночасного застосування для лікування гепатиту С (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Гепатит B і ВІЛ-коінфекція

Тестування на антитіла до ВІЛ слід запропонувати всім пацієнтам, інфікованим ВГВ, чий статус ВІЛ-1 невідомий до початку терапії Тафнекстом. У пацієнтів, які коінфіковані ВГВ та ВІЛ, препарат слід одночасно застосовувати з іншими антиретровірусними засобами, щоб гарантувати відповідне лікування ВІЛ (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

Тафнекст не слід застосовувати разом з лікарськими засобами, що містять тенофовіру алафенамід, тенофовіру дизопроксилу фумарат або адефовіру дипівоксил.

Одночасне застосування лікарського засобу Тафнекст з певними протисудомними засобами (наприклад, карбамазепіном, окскарбазепіном, фенобарбіталом і фенітоїном), антимікобактеріальними засобами (наприклад, рифампіцином, рифабутином та рифапентином) або звіробоєм, які є індукторами P-глікопротеїну (P-gp) і можуть знизити концентрації тенофовіру алафенаміду у плазмі крові, не рекомендується.

Одночасне застосування лікарського засобу Тафнекст із сильними інгібіторами P-gp (наприклад, ітраконазолом та кетоконазолом) може підвищити концентрацію тенофовіру алафенаміду у плазмі крові. Не рекомендується одночасне застосування.

Педіатрична популяція

У деяких дітей віком від 6 років і старше з масою тіла щонайменше 25 кг, які отримували тенофовіру алафенамід протягом 48 тижнів (див. розділи «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»), повідомлялося про зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ ≥ 4%) поперекового відділу хребта та всього тіла (див. розділи Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»). Довгостроковий вплив змін МЩКТ на зростаючу кістку, включаючи ризик переломів, є невизначеним. Для визначення відповідного моніторингу під час лікування рекомендується використовувати міждисциплінарний підхід.

Допоміжні речовини з відомим ефектом

Тафнекст містить лактозу, моногідрат. Пацієнти з рідкісною спадковою непереносимістю галактози, недостатністю лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей лікарський засіб.

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на таблетку, тобто фактично «не містить натрію».

Вагітність

Помірна кількість даних щодо вагітних жінок, які зазнали впливу тенофовіру алафенаміду (від 300 до 1000 наслідків вагітності) вказує на відсутність вад розвитку та фето/неонатальної токсичності.

Дослідження на тваринах не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив на репродуктивну функцію.

У разі необхідності можна розглянути можливість застосування тенофовіру алафенаміду під час вагітності.

Годування груддю

Згідно з опублікованими даними, тенофовір алафенамід та тенофовір екскретуються в грудне молоко у низьких кількостях у жінок, які приймають тенофовір алафенамід. Недостатньо інформації про вплив тенофовіру на новонароджених/немовлят.

Не можна виключити ризик для новонароджених/немовлят, яких годують груддю; тому лікарський засіб не слід застосовувати під час годування груддю.

Фертильність

Немає даних щодо впливу тенофовіру алафенаміду на здатність до народжування у людей. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив тенофовіру алафенаміду на фертильність.

Тенофовіру алафенамід може мати незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з технікою. Пацієнтів слід поінформувати, що було зафіксовано запаморочення під час лікування таблетками тенофовіру алафенаміду.

Лікування повинен починати лікар, який має досвід лікування хронічного гепатиту В.

Дорослі та педіатричні пацієнти (віком від 6 років з масою тіла не менше 25 кг): по 1 таблетці 1 раз на добу.

Припинення лікування

Припинення лікування може розглядатися таким чином (див. розділ «Особливості застосування»):

• Для HBeAg-позитивних пацієнтів без цирозу лікування слід призначати протягом принаймні 6-12 місяців після підтвердження сероконверсії HBe (втрати HBeAg та втрати ДНК ВГВ при виявленні анти-HBe) або до сероконверсії HBs, або до втрати ефективності (див. розділ «Особливості застосування»). Рекомендується регулярна повторна оцінка після припинення лікування для виявлення вірусологічного рецидиву.
• Для HBeAg-негативних пацієнтів без цирозу лікування слід призначати щонайменше до сероконверсії HBs або до появи свідчень втрати ефективності. При тривалому лікуванні більше 2 років рекомендується регулярна повторна оцінка, щоб підтвердити, що продовження обраної терапії залишається відповідним для пацієнта.

Пропущений прийом дози

Якщо прийом дози пропущено і минуло менше 18 годин, пацієнт повинен прийняти лікарський засіб якнайшвидше, а потім відновити звичайний режим прийому. Якщо пройшло більше 18 годин, пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, а повинен просто відновити звичайний режим прийому.

Якщо у пацієнта виникло блювання протягом 1 години після прийому препарату, він повинен прийняти іншу таблетку. Якщо у пацієнта виникло блювання більше ніж через 1 годину після прийому Тафнекст, йому не потрібно приймати іншу таблетку.

Особливі групи

Пацієнти літнього віку

Не потрібно коригувати дозу лікарського засобу пацієнтам віком від 65 років (див. розділ «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок

Не потрібно коригувати дозу лікарського засобу для дорослих або підлітків (віком від 12 років з масою тіла щонайменше 35 кг) з розрахунковим кліренсом креатиніну (КК) ≥ 15 мл/хв або для пацієнтів з КК <15 мл/хв, які отримують гемодіаліз.

У дні гемодіалізу Тафнекст слід застосовувати після завершення процедури гемодіалізу (див. розділ «Фармакокінетика»).

Неможливо дати рекомендації щодо дозування для пацієнтів з КК <15 мл/хв, які не отримують гемодіаліз (див. розділ «Особливості застосування»).

Немає даних для рекомендацій щодо дози для дітей віком до 12 років і з масою тіла менше 35 кг із порушенням функції нирок.

Порушення функції печінки

Не потрібно коригувати дозу лікарського засобу для пацієнтів з порушеннями функції печінки (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакокінетика»).

Педіатрична популяція

Безпека та ефективність тенофовіру алафенаміду для дітей віком до 6 років або з масою тіла < 25 кг досі не встановлені. Немає доступних даних.

Спосіб застосування

Пероральне застосування. Тафнекст, таблетки, вкриті плівковою оболонкою, слід приймати разом з їжею.

Тенофовіру алафенамід не рекомендується застосовувати дітям віком до 6 років або з масою тіла < 25 кг, оскільки в цій популяції безпеку й ефективність не було встановлено.

У разі передозування пацієнта необхідно контролювати на предмет токсичності (див. розділ «Побічні реакції»).

Лікування передозування тенофовіру алафенаміду складається із загальних підтримувальних заходів, включаючи моніторинг життєво важливих ознак, а також спостереження за клінічним станом пацієнта.

Тенофовір ефективно видаляється гемодіалізом з коефіцієнтом екстракції приблизно 54%. Невідомо, чи можна видалити тенофовір за допомогою перитонеального діалізу.

Оцінка побічних реакцій ґрунтується на даних клінічних досліджень та даних післяреєстраційного періоду. У об'єднаних даних про безпеку з 2 контрольованих досліджень фази 3 найчастіші побічні реакції на 96-му тижні аналізу були: головний біль (12%), нудота (6%) та втома (6%). Після 96-го тижня пацієнти або залишалися на первинному сліпому лікуванні до 144-го тижня, або отримували у відкритий спосіб тенофовіру алафенамід.

Профіль безпеки тенофовіру алафенаміду був подібним у пацієнтів з вірусологічною супресією, які переходили з тенофовіру дизопроксилу на тенофовіру алафенамід у дослідженні 108, дослідженні 110 та контрольованому дослідженні фази 3 («Дослідження 4018»). У цих дослідженнях спостерігалися зміни в лабораторних тестах на ліпіди після переходу з тенофовіру дизопроксилу (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Нижче наведені побічні реакції при застосуванні тенофовіру алафенаміду пацієнтам з хронічним гепатитом В (табл. 2) протягом 96 тижнів. Частота визначається як: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100).

Таблиця 2

¹ Побічна реакція, виявлена під час постмаркетингового спостереження за препаратами, що містять тенофовіру алафенамід.

У відкритому дослідженні фази 2 («Дослідження 4035») для оцінки ефективності та безпеки переходу з іншого противірусного режиму на тенофовіру алафенамід у пацієнтів з вірусологічно пригніченим гепатитом B (HBV-інфекцією) спостерігалося невелике медіанне підвищення рівня загального холестерину натщесерце, прямих ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) та тригліцеридів від початкового рівня до 96-го тижня у пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції нирок (Частина А, когортa 1) та пацієнтів з помірним або тяжким порушенням функції печінки (Частина B), що узгоджується зі змінами, що спостерігалися в дослідженнях 108 та 110. Невелике медіанне зниження рівня загального холестерину, ЛПНЩ та тригліцеридів спостерігалося у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності на гемодіалізі в Частині А, когортa 2, тоді як невелике медіанне підвищення рівня ЛПВЩ спостерігалося від початкового рівня до 96-го тижня. Медіана (Q1, Q3) зміни від початкового рівня на 96-му тижні співвідношення загального холестерину до ЛПВЩ становила 0,1 (-0,4, 0,4) у групі з помірним або тяжким порушенням функції нирок та -0,4. (-0,8,-0,1) у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі, та 0,1 (-0,2, 0,4) у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю.

Метаболічні параметри

Під час терапії можуть зростати маса тіла та рівень ліпідів і глюкози в крові.

Спеціальні групи пацієнтів

У дослідженні 4035 у пацієнтів з вірусологічно пригніченим захворюванням, помірним та тяжким порушенням функції нирок (рШКФ за методом Кокрофта-Голта від 15 до 59 мл/хв; частина A, когорта 1, N = 78), термінальною стадією ниркової недостатності (ТНН) (рШКФ < 15 мл/хв) на гемодіалізі (частина A, когорта 2, N = 15) та/або помірним та тяжким порушенням функції печінки (клас B або C за шкалою Чайлда-П’ю під час скринінгу або в анамнезі; частина B, N = 31), які перейшли з іншого противірусного режиму на тенофовіру алафенамід, жодних додаткових побічних реакцій на тенофовіру алафенамід не було виявлено до 96-го тижня.

Педіатрична популяція

Безпеку застосування тенофовіру алафенаміду оцінювали у 88 пацієнтів дитячого віку, інфікованих HBV, які раніше не отримували лікування, та пацієнтів дитячого віку віком від 12 до < 18 років, вагою ≥ 35 кг (група тенофовіру алафенаміду N=47, група плацебо N=23) та віком від 6 до < 12 років, вагою ≥ 25 кг (група тенофовіру алафенаміду N=12, група плацебо N=6) до 24-го тижня в рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому клінічному дослідженні («Дослідження 1092»). Після подвійної сліпої фази пацієнтів перевели на відкрите лікування тенофовіром алафенамідом на 24-му тижні. Профіль безпеки тенофовіру алафенаміду у пацієнтів дитячого віку був порівнянним з таким у дорослих. У деяких дітей віком від 6 років та вагою щонайменше 25 кг, які отримували тенофовір алафенамід протягом періоду до 48 тижнів (див. розділи «Особливості застосування» та «Фармакодинаміка»), повідомлялося про зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ ≥ 4%) поперекового відділу хребта та всього тіла.

Повідомлення про побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь / ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

2 роки.

Зберігати в оригінальній щільно закритій упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

По 10 таблеток у блістері; по 3 блістери у картонній коробці.

За рецептом.

Гетеро Лабз Лімітед/ Hetero Labs Limited.

Юніт-V, Блок V і V-A, ТСІІС — Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 і 458, Полепаллі Віледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Індія.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC — Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.