Руксієнс (Ruxience)

Цей лікарський засіб підлягає додатковому моніторингу. Це дасть змогу швидко виявляти нову інформацію з безпеки. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрю­вані побічні реакції. Інформацію щодо повідомлення про побічні реакції див. у розділі 4.8.

Руксієнс 100 мг, концентрат для приготування розчину для інфузій.

Руксієнс 500 мг, концентрат для приготування розчину для інфузій.

Руксієнс 100 мг, концентрат для приготування розчину для інфузій

1 мл містить 10 мг ритуксимабу.

Кожен флакон об’ємом 10 мл містить 100 мг ритуксимабу.

Руксієнс 500 мг, концентрат для приготування розчину для інфузій

1 мл містить 10 мг ритуксимабу.

Кожен флакон об’ємом 50 мл містить 500 мг ритуксимабу.

Ритуксимаб — це отримане за допомогою генної інженерії химеричне моноклональне антитіло миші/людини, що являє собою глікозильований імуноглобулін із послідовністю постійних ділянок людського IgGl та перемінних ділянок із легких та важких ланцюгів мишей.

Антитіла виробляються суспензією культури клітин ссавців (яєчників китайських хом’яків) й очищуються за допомогою афінної хроматографії та іонного обміну, зокрема специфічних процедур інактивації та видалення вірусів.

Допоміжна речовина з відомим ефектом

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль натрію (23 мг) на дозу.

Повний список допоміжних речовин наведено в розділі 6.1.

Концентрат для приготування розчину для інфузій (стерильний концентрат).

Прозора або злегка опалесцентна, безбарвна або бліда коричнево-жовта рідина.

4.1 Показання до застосування.

Препарат Руксієнс показаний для дорослих із наведеними нижче захворюваннями.

Неходжкінська лімфома (НХЛ)

Препарат Руксієнс показаний для лікування дорослих пацієнтів із раніше нелікованими фолікулярними лімфомами III—IV стадії в комбінації з хіміотерапією.

Підтримуюча терапія препаратом Руксієнс показана для лікування дорослих пацієнтів із фолікулярними лімфомами після отримання відповіді на індукційну терапію.

Монотерапія препаратом Руксієнс показана для лікування дорослих пацієнтів із фолікулярними лімфомами III—IV стадії, які є резистентними до хіміотерапії або знаходяться в стадії другого або подальших рецидивів після хіміотерапії.

Препарат Руксієнс показаний для лікування дорослих пацієнтів із СD20-позитивною дифузною В-великоклітинною неходжкінською лімфомою в комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон).

Препарат Руксієнс у комбінації з хіміотерапією показаний для лікування дітей (віком від ≥ 6 місяців до < 18 років) з раніше нелікованою поширеною СD20-позитивною дифузною В- великоклітинною лімфомою (ДВКЛ), лімфомою Беркітта (ЛБ)/лейкозом Беркітта (гострим лейкозом зрілих В-клітин) (ГЛБ) або Беркіттоподібною лімфомою (БПЛ).

Хронічний лімфоцитарний лейкоз (ХЛЛ)

Препарат Руксієнс показаний для лікування пацієнтів із раніше нелікованим та рецидивним/рефрактерним ХЛЛ у комбінації з хіміотерапією. Наявні лише обмежені дані щодо ефективності та безпечності застосування в пацієнтів, яких раніше лікували моноклональними антитілами, у тому числі з ритуксимабом, або пацієнтів із рефрактерністю до попереднього лікування ритуксимабом у комбінації з хіміотерапією.

Додаткову інформацію див. у розділі 5.1.

Ревматоїдний артрит

Препарат Руксієнс показаний для лікування дорослих пацієнтів із тяжким ревматоїдним артритом (активна форма) у комбінації з метотрексатом у випадку недостатньої ефективності або непереносимості лікування іншими хворобо-модифікуючими протиревматичними препаратами (disease-modifying anti-rheumatic drug — DMARD), у тому числі з лікуванням одним чи кількома інгібіторами фактора некрозу пухлини (ФНП).

У разі застосування в комбінації з метотрексатом препарат Руксієнс зменшує швидкість прогресування деструктивних змін у суглобах за рентгенологічними даними та покращує фізичну функцію.

Гранулематоз із поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт

Препарат Руксієнс показаний для лікування дорослих пацієнтів тяжких форм активного гранулематозу з поліангіїтом (гранулематоз Вегенера) (ГПА) і мікроскопічного поліангіїту (МПА) у комбінації з глюкокортикоїдами.

Препарат Руксієнс у комбінації з глюкокортикоїдами показаний для застосування з метою індукції ремісії в дітей (віком від ≥ 2 до < 18 років) тяжких форм активного ГПА (гранулематозу Вегенера) та МПА.

Пухирчатка звичайна

Препарат Руксієнс показаний для лікування пацієнтів із пухирчаткою звичайною (ПЗ) помірного або тяжкого ступеня.

Введення препарату Руксієнс треба проводити під ретельним спостереженням досвідченого медичного персоналу в умовах, де є можливість негайного проведення реанімаційних заходів у повному обсязі (див. розділ 4.4).

Премедикація та профілактика

Перед кожним введенням препарату Руксієнс треби завжди проводити премедикацію із застосуванням жарознижувального та антигістамі нного засобу, наприклад парацетамолу та дифенгідраміну.

У разі лікування дорослих пацієнтів із неходжінською лімфомою та ХЛЛ треба розглянуть доцільність застосування глюкокортикоїдів, якщо препарат Руксієнс не застосовується в комбінації із хіміотерапією, що містить глюкокортикоїди.

Дітям із неходжкінською лімфомою слід проводити премедикацію із застосуванням парацетамолу та Н1-антигістамінного засобу (дифенгідраміну або еквівалентного препарату) за 30–60 хвилин до початку інфузії препарату Руксіснс. На додаток до цього слід застосовувати преднізон згідно з таблицею 1.

У пацієнтів із хронічним лімфоцитарним лейкозом за 48 годин до початку терапії необхідно провести профілактику із застосуванням адекватної гідратації та засобів, які зменшують рівень сечової кислоти, з метою зниження ризику синдрому лізису пухлини. За кількості лімфоцитів більше 25 х 10 9/л рекомендується призначення преднізону/преднізолону в дозі 100 мг внутрішньовенно незадовго перед інфузією препарату Руксієнс з метою зменшення частоти та тяжкості гострих інфузійних реакцій та/або синдрому вивільнення цитокінів.

Хворим на ревматоїдний артрит, ГПА або МПА чи пухирчатку звичайну премедикацію із застосуванням 100 мг метилпреднізолону внутрішньовенно треба завершити за 30 хвилин до кожної інфузії препарату Руксієнс задля зменшення частоти й тяжкості інфузійних реакцій.

Дорослим пацієнтам із ГПА або МПА рекомендоване внутрішньовенне введення метилпреднізолону в дозі 1000 мг/добу протягом 1–3 днів перед першою інфузією препарату Руксієнс (останню дозу метилпреднізолону можна ввести в той самий день, що й першу дозу препарату Руксієнс). Надалі пацієнтам треба перорально приймати преднізон по 1 мг/кг/добу (не більше 80 мг/добу і зменшувати дозу якомога швидше, з огляду на клінічну потребу) під час індукційного лікування та протягом 4 тижнів після лікування препаратом Руксієнс.

Під час і після завершення терапії препаратом Руксієнс у дорослих пацієнтів із ГПА/МПА або ПЗ рекомендується проведення профілактики пневмоцистної пневмонії (ПЦП, спричиненої Pneumocystis jiroveci).

Дітям з ГПА або МПА перед першою в/в інфузією препарату Руксієнс слід три доби внутрішньовенно вводити метилпреднізолон у дозі 30 мг/кг/добу (але не більше 1 г/добу) для лікування симптомів тяжкого васкуліту. До першої інфузії препарату Руксієнс можна застосувати до трьох додаткових добових доз метилпреднізолону 30 мг/кг внутрішньовенно.

Після завершення в/в застосування метилпреднізолону пацієнти мають отримувати преднізон перорально в дозі 1 мг/кг/добу (але не більше 60 мг/добу) з максимально швидким зменшенням дози відповідно до клінічної потреби (див. розділ 5.1).

Під час і після завершення терапії препаратом Руксієнс у дітей із ГПА або МПА рекомендується проведення профілактики пневмоцистної пневмонії (ПЦП, спричиненої Pneumocystis jiroveci).

Дозування

Необхідно перевіряти етикетки лікарського засобу, щоби перекопатися, що пацієнту вводять саме ту лікарську форму (для внутрішньовенного або підшкірного введення), яка була йому призначена.

Неходжкінська лімфома

Фолікулярна неходжкінська лімфома

Комбінована терапія

Рекомендована доза препарату Руксієнс у комбінації з хіміотерапією для індукційного лікування раніше нелікованих пацієнтів або пацієнтів із рецидивними/рефрактерними фолікулярними лімфомами становить: 375 мг/м2 поверхні тіла на цикл із загальною тривалістю лікування до 8 циклів.

Препарат Руксієнс треба вводити в 1-й день кожного циклу хіміотерапії після внутрішньо­венного введення глюкокортикоїдного компонента хіміотерапії, якщо він передбачений схемою лікування.

Підтримуюча терапія

• Раніше нелікована фолікулярна лімфома

Рекомендована доза препарату Руксієнс у якості підтримуючого лікування для раніше нелікованих пацієнтів, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, становить: 375 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на 2 місяці (через 2 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимального періоду 2 роки (загалом 12 інфузій).

• Рецидивна/рефрактерна фолікулярна лімфома

Рекомендована доза препарату Руксієнс у якості підтримуючого лікування для пацієнтів із рецидивним/рефрактерним захворюванням, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, становить: 375 мг/м2 поверхні тіла 1 раз на 3 місяці (через 3 місяці після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимального періоду 2 роки (загалом 8 інфузій).

Монотерапія

• Рецидивна/рефрактерна фолікулярна лімфома

Рекомендована доза препарату Руксієнс, що застосовується як монотерапія для індукційного лікування пацієнтів із фолікулярними лімфомами III—IV стадії, що резистентні до хіміотерапії або знаходяться в стадії другого або подальших рецидивів після хіміотерапії, становить: 375 мг/м2 поверхні тіла у вигляді внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів.

Рекомендована доза у разі повторного лікування препаратом Руксієнс у якості монотерапії пацієнтів, у яких була отримана відповідь на попередню монотерапію ритуксимабом із приводу рецидивної/рефрактерної фолікулярної лімфоми, становить: 375 мг/м2 поверхні тіла у вигляді внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тижнів (див. розділ 5.1).

Дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома в дорослих

Препарат Руксієнс треба застосовувати в комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP. Рекомендована доза становить 375 мг/м2 поверхні тіла та вводиться в 1-й день кожного циклу 8-циклової хіміотерапії після внутрішньовенного введення глюкокортикоїдного компонента схеми CHOP. Безпечність та ефективність застосування ритуксимабу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування дифузних В-великоклітинних неходжкінських лімфом не встановлені.

Корекція дози під час терапії

Зменшувати дозу препарату Руксієнс не рекомендується. Якщо препарат Руксієнс вводять у комбінації з хіміотерапією, потрібно керуватися стандартними рекомендаціями щодо зниження дози хіміотерапевтичних препаратів.

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

Рекомендована доза препарату Руксієнс у комбінації з хіміотерапією дія раніше нелікованих пацієнтів і пацієнтів із рецидивним/рефрактерним захворюванням становить: 375 мг/м2 поверхні тіла, що вводиться в 0-й день першого циклу, з подальшим введенням у дозі 500 мг/м2 поверхні тіла, вводиться в 1-й день кожного подальшого циклу протягом 6 циклів.

Хіміотерапію треба проводити після інфузії препарату Руксієнс.

Ревматоїдний артрит

Пацієнтам, які отримують інфузії препарату Руксієнс, треба давати пам’ятку для пацієнтів під час кожної інфузії.

Курс терапії препаратом Руксієнс складається з двох внутрішньовенних інфузій по 1000 мг. Рекомендована доза препарату Руксієнс становить 1000 мг внутрішньовенно. Наступна інфузія препарату у дозі 1000 мг проводиться через два тижні.

Потреба в подальших курсах повинна визначатися через 24 тижні після попереднього курсу. У цей час повторне лікування необхідно проводити, якщо зберігаються ознаки залишков активності захворювання; в іншому разі повторне лікування треба відкласти до пиновле активності захворювання.

Доступні дані свідчать, що клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 16–24 тижнів після початкового курсу лікування. Питання щодо продовження терапії необхідно повторно розглянути щодо пацієнтів, у яких упродовж цього періоду відсутні очевидні докази терапевтичної користі.

Гранулематоз із поліангіїтом (ГПА) і мікроскопічний поліангіїт (МПА)

Пацієнтам, які отримують інфузії препарату Руксієнс, треба давати пам’ятку для пацієнтів під час кожної інфузії.

Індукція ремісії в дорослих

Рекомендована доза препарату Руксієнс із метою індукції ремісії в дорослих пацієнтів з ГПА та МПА становить 375 мг/м2 поверхні тіла, що вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом 4 тижнів (загалом 4 інфузії).

Підтримуюча терапія в дорослих

Після індукції ремісії препаратом Руксієнс підтримуючутерапію в дорослих пацієнтів з ГПА та МПА треба розпочинати не раніше ніж через 16 тижнів після останньої інфузії препарату Руксієнс.

Після індукції ремісії іншими стандартними імунодепресантами підтримуючу терапію препаратом Руксієнс треба розпочати протягом 4-тижневого періоду, що настає після ремісії захворювання.

Препарат Руксієнс треба вводити у вигляді двох внутрішньовенних інфузій по 500 мг з інтервалом у два тижні, з подальшим введенням внутрішньовенних інфузій по 500 мг кожні 6 місяців. Пацієнти повинні отримувати препарат Руксієнс протягом щонайменше 24 місяців після досягнення ремісії (відсутність клінічних ознак та симптомів). Для пацієнтів, у яких може бути підвищений ризик рецидиву, треба розглянути більш тривалий термін підтримуючої терапії препаратом Руксієнс (до 5 років).

Пухирчатка звичайна

Пацієнтам, які отримують інфузії препарату Руксієнс, треба давати пам’ятку для пацієнтів під час кожної інфузії.

Рекомендована доза препарату Руксієнс для лікуваїня пухирчатки звичайної становить 1000 мг внутрішньовенно. Наступна інфузія препарату в дозі 1000 мг проводиться через два тижні в комбінації зі зменшенням дози глюкокортикоїдів.

Підтримуюча терапія

Підтримуючу внутрішньовенну інфузію 500 мг треба виконувати через 12 та 18 місяців, а потім кожні 6 місяців, якшо потрібно, на підставі клінічної оцінки.

Лікування рецидиву

У разі рецидиву пацієнти можуть отримувати 1000 мг препарату внутрішньовенно. Лікар також повинен розглянути можливість повторного призначення або збільшення дози глюкокортикоїдів на основі клінічної оцінки.

Подальші інфузії можна виконувати не раніше ніж через 16 тижнів після попередньої інфузії.

Особливі групи пацієнтів

Діти

Неходжкінська лімфома

У лікуванні дітей віком від ≥ 6 місяців до < 118 років з раніше нелікованою поширеною CD20-позитивною ДВКЛ/ЛБ/ГЛБ/БПЛ препарат Руксієнс потрібно застосовувати в комбінації з системною хіміотерапією за протоколом Lymphome Malin В (LMB) (див. таблиці 1 і 2). Рекомендована доза препарату Руксієнс становить 375 мг/м² ППТ, що вводиться шляхом в/в інфузії. Коригувати дозу препарату Руксієнс, крім як за ППТ, не потрібно.

Безпечність та ефективність застосування ритуксимабу в дітей віком від ≥ 6 місяців до <18 років за іншими показаннями, крім раніше нелікованої поширеної СD20-позитивної ДВКЛ/ЛБ/ГЛБ/БПЛ, не встановлено. Щодо пацієнтів віком до 3 років наявні лише обмежені дані. Додаткову інформацію див. у розділі 5.1.

Не слід застосовувати препарат Руксієнс в лікуванні дітей від народження до < 6 місяців з CD20-позитивною дифузною В-великоклітинною лімфомою (див. розділ 5.1).

Таблиця 1. Спосіб застосування та дози препарату Руксієнс для лікування дітей з неходжінської лімфомою

Таблиця 2. План лікування дітей з неходжкінською лімфомою: одночасне застосування хіміотерапії з препаратом Руксієнс

Гранулематоз із поліангіїтом (ГПА) і мікроскопічний поліангіїт (МПА)

Індукція ремісії

Рекомендована доза препарату Руксієнс для індукції ремісії в дітей з тяжкою формою активного ГПА або МПА становить 375 мг/м2 ППТ, що вводиться шляхом в/в інфузії один раз на тиждень протягом 4 тижнів.

Безпечність та ефективність застосування ритуксимабу вдітей (віком від ≥ 2до < 18 років) за іншими показаннями, крім активної форми тяжкого ГПА або МПА, не встановлено.

Не слід застосовувати препарат Руксієнс у лікуванні дітей віком менше 2 років з тяжкою формою активного ГПА або МПА, оскільки існує можливість недостатньої імунної відповіді на дитячі щеплення проти поширених дитячих хвороб, яким запобігає вакцинація (наприклад, кору, епідемічного паротиту, краснухи й поліомієліту) (див. розділ 5.1).

Пацієнти похилого віку

Пацієнтам літнього віку (> 65 років) корекція дози не потрібна.

Спосіб застосування

Готовий розчин препарату Руксієнс вводять внутрішньовенно інфузійно через окремий катетер. Препарат не можна вводити внутрішньовенно струминно або болюсно.

Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо появи синдрому вивільнення цитокінів (див. розділ 4.4). Пацієнти, у яких розвиваються прояви тяжких реакцій, зокрема виражена задишка, бронхоспазм або гіпоксія, потребують негайного переривання інфузії.

Після виникнення таких реакцій пацієнтів із неходжкінською лімфомою потрібно обстежити на ознаки синдрому лізису пухлини, у тому числі провести відповідні лабораторні аналізи, а також рентгенографію грудної клітки для виявлення інфільтратів у легенях. Інфузію не треби поновлювати, поки повністю не зникнуть усі симптоми та нормалізуються лабораторні показники й дані рентгенографії грудної клітки. Тоді інфузію можна поновити зі швидкістю, що становить не більше ніж половину початкової швидкості. Якщо такі ж тяжкі побічні реакції. трапляються і вдруге, треба серйозно обміркувати рішення щодо припинення лікування в конкретному випадку.

Інфузійні реакції легкої або помірної тяжкості (див. розділ 4.8) зазвичай минають після змен­шення швидкості інфузії. Швидкість інфузії можна збільшити в разі полегшення симптомів.

Перша інфузія

Рекомендована початкова швидкість інфузії становить 50 мг/год; через 30 хвилин її можна збільшувати на 50 мг/год кожні 30 хвилин до досягнення максимальної швидкості 400 мг/год.

Подальші інфузії

Усі показання

Подальші інфузії препарату Руксієнс можна починати зі швидкості 100 мг/год і через кожні 30 хвилин збільшувати її на 100 мг/год до досягнення максимальної швидкості 400 мг/год.

Діти: неходжкінська лімфома

Перша інфузія

Рекомендована початкова швидкість інфузії становить 0,5 мг/кг/год (максимум 50 мг/год); кожні 30 хвилин її можна збільшувати на 0,5 мг/кг/год до максимальної швидкості 400 мг/год, якщо немає гіперчутливості або інфузійних реакцій.

Подальші інфузії

Подальші інфузії препарату Руксієнс можна починати зі швидкості 1 мг/кг/год (максимум 50 мг/год) і через кожні 30 хвилин збільшувати її на 1 мг/кг/год до досягнення максимальної швидкості 400 мг/год.

Лише ревматоїдний артрит

Альтернативна схема подальшого застосування із більшою швидкістю інфузії

Якщо в пацієнта не виникло серйозних інфузійних реакцій на першу чи подальшу інфузію препарату Руксієнс у дозі 1000 мг у разі введення за стандартною схемою, другу та подальші інфузії препарату можна проводити із більшою швидкістю, вводячи препарат у тій самій концентрації, що й у попередніх інфузіях (4 мг/мл в об’ємі 250 мл). Препарат вводять зі швидкістю 250 мг/год протягом перших 30 хвилин і зі швидкістю 600 мг/год протягом подальших 90 хвилин. Якщо пацієнт переносить більшу швидкість інфузії, надалі препарат можна вводити за цією схемою.

Пацієнтам із клінічно значущими серцево-судинними захворюваннями, включно з аритмією, або тим, у кого виникали серйозні інфузійні реакції на попереднє застосування будь-якого біологічного лікарського засобу або ритуксимабу, не слід збільшувати швидкість інфузії.

Було проведено багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження за протоколом Lymphome Malin В (LMB) хіміотерапії (кортикостероїди, вінкристин, циклофосфамід, високі дози метотрексату, цитарабін, доксорубіцин, етопозид і потрійна інтратекальна терапія [метотрексат/цитарабін/кортикостероїд]) окремо або в комбінації з ритуксимабом за участі дітей з раніше нелікованою поширеною СD20-позитивною ДВКЛ/ЛБ/ГЛБ/БПЛ. Поширена стадія визначається як стадія III з підвищеним рівнем ЛДГ («група В висока») [рівень ЛДГ більше ніж удвічі вищий за встановлену верхню межу норми для дорослих (> 2 х ВМН)] або будь-яка стадія IV чи ГЛБ. Пацієнтів шляхом рандомізації розподілили для отримання або хіміотерапії LMB, або шести в/в інфузій ритуксимабу в дозі 375 мг/м2 ППТ в комбінації з хімієтерапією LMB (по дві під час кожного з двох курсів індукційної терапії та по одній під час кожного з двох курсів консолідуючої терапії) згідно зі схемою LMB. Загалом в аналізи ефективності було включено 328 рандомізованих пацієнтів, серед яких один пацієнт віком менше 3 років отримував ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією LMB.

Пацієнтів розподіляли так, щоб обидві групи, LMB (хіміотерапія LMB) та R-LMB (хіміотерапія LMB з ритуксимабом), були добре збалансовані за характеристиками вихідного рівня. Медіанний вік пацієнтів становив 7 і 8 років у групі LMB та групі R-LMB відповідно. Приблизно половина пацієнтів належали до групи В (50,6 % у групі LMB та 49,4 % у групі R- LMB); 39,6 % пацієнтів в обох групах належали до групи СІ, і 9,8 % та 11,0 % пацієнтів належали до групи СЗ в групах LMB і R-LMB відповідно. Згідно зі стадіюванням за Мерфі більшість пацієнтів мали або ЛБ стадії ПІ (45,7 % у групі LMB та 43,3 % у групі R-LMB), або ГЛБ без ураження ЦНС (21,3 % у групі LMB та 24,4 % у групі R-LMB). Менше ніж у половини пацієнтів (45,1 % в обох групах) було наявне ураження кісткового мозку, і в більшості пацієнтів (72,6 % у групі LMB та 73,2 % у групі R-LMB) не було ураження ЦНС. Первинною кінцевою точкою оцінки ефективності була виживаність без явищ (ВБЯ), причому явище визначали як прогресування захворювання, рецидив, друге злоякісне новоутворення, смерть із будь-якої причини або відсутність відповіді, про яку свідчить виявлення життєздатних клітин, що залишилися після другого курсу CYVE, залежно від того, що настане раніше. Вторинними кінцевими точками оцінки ефективності були загальна виживаність (ЗВ) та повна ремісія.

На момент попередньо визначеного проміжного аналізу після медіанного періоду подальшого спостереження близько 1 року спостерігалося клінічно значуще покращення первинної кінцевої точки ВБП з розрахунковою частотою за 1 рік 94,2 % (95 % ДІ: 88,5-97,2 %) у групі R-LMB порівняно з 81,5 % (95 % ДІ: 73,0-87,8 %) у групі LMB; скориговане за моделлю Кокса відношення ризиків — 0,33 (95 % ДІ: 0,14-0,79). За рекомендацією незалежного комітету з моніторингу даних (НКМД), наданою на підставі цього результату, рандомізацію було зупинено, і пацієнтам із групи LMB було дозволено перейти в групу отримання ритуксимабу.

Первинні аналізи ефективності було виконано для 328 рандомізованих пацієнтів з медіанним періодом подальшого спостереження 3,1 року. Результати наведено в таблиці 14.

Таблиця 14. Огляд результатів первинних аналізів ефективності (популяція ITT)

Скорочення: ВБП — виживаність без подій; ЗВ — загальна виживаність; ПР — повна ремісія.

Первинний аналіз ефективності продемонстрував користь додавання ритуксимабу до хіміотерапії LMB з точки зору ВБП порівняно з тільки хіміотерапією LMB; відношення ризиків щодо ВБЯ, розраховане за регресійною моделлю Кокса з поправкою на національність, гістологію та терапевтичну групу, становило 0,32 (90% ДІ: 0,17-0,58). Хоча суттєвої різниці в кількості пацієнтів, які досягли повної ремісії, між двома групами терапії не спостерігалося, користь додавання ритуксимабу до хіміотерапії LMB було також продемонстровано для вторинної кінцевої точки ЗВ: відношення ризиків щодо ЗВ становило 0,36 (95% ДІ: 0,16-0,81).

Європейське агентство з лікарських засобів звільнило заявника від зобов’язання подавати результати досліджень із вивчення застосування ритуксимабу у всіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з фолікулярною лімфомою та ХЛЛ, а також у дітей віком від народження до < 6 місяців з СD20-позитивною дифузною В-великоклітинною лімфомою. Інформація щодо застосування в дітей наведена в розділі 4.2.

Досвід клінічного застосування при ревматоїдному артриті

Ефективність та безпечність ритуксимабу для полегшення симптомів й ознак ревматоїдного артриту в пацієнтів із неналежною відповіддю на інгібітори фактора некрозу пухлини (ФНП) була продемонстрована в опорному, рандомізованому, контрольованому, подвійномусліпому, багатоцентровому дослідженні (дослідження 1).

У дослідженні 1 оцінювали 517 пацієнтів, у яких не була досягнута належна відповідь на один або декілька видів терапії інгібіторами ФНП або спостерігалася їхня непереносимість.До участі в дослідженні залучалися лише пацієнти, які мали активний ревматоїдний артрит, діагностований за критеріями Американської колегії' ревматології (American College of Rheumatology — ACR). Ритуксимаб застосовували у вигляді двох внутрішньовенних (в/в) інфузій з інтервалом у 15 днів. Пацієнти отримували ритуксимаб або плацебо в дозах 2 х 1000 мг внутрішньовенно в комбінації з метотрексатом (МТХ). Усі пацієнти одночасно з переліченими вище засобами отримували преднізон у дозі 60 мг перорально в дні 2-7 та 30 мг у дні 8-14 після першої інфузії. Первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів, у яких була досягнута відповідь за Кри геріями Американської колегії ревматології щодо зменшення симптоматики на 20 % (ACR20) на 24-му тижні. Для оцінки віддалених кінцевих точок за пацієнтами проводили подальше спостереження після тижня 24, у тому числі виконували рентгенографічну оцінку на тижні 56 та тижні 104. Протягом цього періоду 81 % пацієнтів, які на початку дослідження були рандомізовані до групи плацебо, отримували ритуксимаб із тижня 24 по тиждень 56 за протоколом відкритого подовженого дослідження.

Дослідження ритуксимабу в пацієнтів з артритом на ранніх стадіях (пацієнтів, які раніше не отримували терапії метотрексатом та пацієнтів, у яких не було досягнуто належної відповіді
на метотрексат, але які ще не отримували інгібіторів ФНП-альфа) досягли своїх первинних кінцевих точок. Ритуксимаб не показаний для цих пацієнтів, оскільки даних щодо безпечності в разі тривалого лікування ритуксимабом, особливо щодо ризику розвитку злоякісних новоутворень та прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ГТМЛ), поки недостатньо.

Вплив на активність захворювання

Ритуксимаб у комбінації з метотрексатом статистично значущо збільшував частку пацієнтів, які досягли зменшення симптоматики принаймні на 20 % за критеріями ACR, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки метотрексат (таблиця 15). У всіх дослідженнях із розробки препарату користь терапії була аналогічною в різних досліджуваних підгрупах пацієнтів, незалежно від віку, статі, площі поверхні тіла, расової приналежності, кількості попередніх схем терапії або стадії захворювання.

Клінічно та статистично значуще покращання також відмічалося для кожного окремого компоненту відповіді на за критеріями ACR (кількість болісних і набряклих суглобів, загальна оцінка захворювання пацієнтом та лікарем, кількість балів за індексом недієздатності (Health Assessment Questionnaire — HAQ), оцінка болю та рівень С-реактивного білка (мг/дл)).

Таблиця 15. Оцінка клінічної відповіді щодо первинної кінцевої точки в дослідженні 1 (ІТТ-популяція)

† Результат оцінки параметра на тижні 24.

Статистично значуща відмінність від групи плацебо+МТХ щодо первинної часової точки: ^***р ≤ 0,0001.

У пацієнтів, які отримували ритуксимаб у комбінації з метотрексатом, спостерігалося статис­тично значущо більше зниження показника активності захворювання (DAS28), ніж у пацієнтів, які отримували тільки метотрексат (таблиця 15). Так само, добра або помірна відповідь за кри­теріями Європейської ліги з боротьби з ревматизмом (European League Against Rheumatism — EULAR) була досягнута в статистично значущо більшої кількості пацієнтів із групи, яка отримувала ритуксимаб плюс метотрексат, порівняно з пацієнтами з групи, яка отримувала тільки метотрексат (таблиця 15).

Рентгенографічна оцінка відповіді

Структурні ураження суглобів оцінювали рентгенологічно і виражали як зміну модифікованого Загального рахунку Шарпа (modified Total Sharp Score — mTSS) та його компонентів — бального показника ерозії та бального показника звуження суглобової щілини.

У дослідженні 1, проведеному за участю пацієнтів із неналежною відповіддю на один або декілька інгібіторів ФНП або їхньою непереносим істю, у разі застосування ритуксимабу в комбінації з метотрексатом спостерігалося суттєво нижче рентгенографічне прогресування, ніж у пацієнтів, які спочатку отримували метотрексат, станом на тиждень 56. Із пацієнтів, які спочатку отримували лише метотрексат, ритуксимаб застосовувався у 81 % як препарат спасіння між тижнями 16-24 або під час подовженої фази дослідження — до тижня 56. Більш висока частка пацієнтів, які спочатку отримували комбінацію ритуксимаб/МТХ, також не мала прогресування ерозії в межах 56 тижнів (таблиця 16).

Таблиця 16. Рентгенографічні результати через 1 рік терапії (модифікована вибірка всіх пацієнтів, яким призначено лікування (mITT))

150 пацієнтів, спочатку рандомізованих до групи плацебо+ТХ у дослідженні 1, отримали принаймні один курс терапії за схемою ритуксимаб+МТХ протягом одного року.

^* р < 0,05.

^** р < 0,001.

Скорочення: СНЗ — статистично незначуще.

Уповільнення швидкості прогресування ураження суглобів також спостерігалося в довгостроковій перспективі. Рентгенографічний аналіз через 2 роки в дослідженні 1 продемонстрував статистично значуще уповільнення прогресування структурного ураження суглобів у пацієнтів, які отримували ритуксимаб у комбінації з метотрексатом, порівняно з групою метотрексату як монотерапії, а також відсутність прогресування ураження суглобів у статистично значущо більшої частки пацієнтів протягом 2-річного періоду.

Вплив на функціональний статус і якість життя

У пацієнтів, які отримували ритуксимаб, спостерігалося статистично значуще зниження кількості балів за індексом недієздатності (HAQ-DI) та Опитувальником функціональної оцінки терапії хронічного захворювання в частині «Втомлюваність» (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy — FACIT-Fatigue) порівняно з пацієнтами, які отримували тільки метотрексат. Частка пацієнтів, у яких спостерігалася мінімальна клінічно важлива різниця (MCID) за індексом недієздатності HAQ-Dl (визначається як індивідуальне зниження загальної кількості балів на величину > 0,22), також була вищою в групі, яка отримувала ритуксимаб, ніж у групі, яка отримувала тільки метотрексат (таблиця 17).

Також було продемонстровано суттєве покращання якості життя, пов’язаної зі здоров’ям, про що свідчило статистично значуще покращання бальних показників як фізичного компонента здоров’я (physical health score — PHS), так і психічного компонента здоров’я (mental health score — MHS), оцінюваного за Неспецифічним опитувальником якості життя пацієнта (SF-36). Крім того, статистично значущо більша частка пацієнтів досягла MCID за цими показниками (таблиця 17).

Таблиця 17. Функціональний статус і результати оцінки якості життя на тижні 24 в дослідженні 1

† Результат оцінки параметра на тижні 24.

Статистично значуща відмінність від групи плацебо в первинній часовій точці: ^* р < 0,05; ^** р < 0,001; ^***р< 0,0001

MCID за індексом HAQ-DI  0,22; MClD за опитувальником SF-36 в частині фізичного здоров’я > 5,42; MCID за опитувальником

SF-36 в частині психічного здоров’я > 6,33.

Ефективність у серопозитивних пацієнтів з аутоантитілами (РФ та/або АЦЦП)

У пацієнтів, серопозитивних до ревматоїдного фактора (РФ) та/або антитіл до циклічного цитрулінованого пептиду (АЦЦП), які отримували терапію ритуксимабом у комбінації з метотрексатом, спостерігалася біль виражена відповідь порівняно з пацієнтами без антитіл до цих сполук.

Результати оцінки ефективності в пацієнтів, які отримували ритуксимаб, аналізували з ураху­ванням наявності/відсутності аутоантитіл до початку терапії. На тижні 24 у пацієнтів, які на вихідному рівні були серопозитивними до РФ та/або АЦЦП, була статистично значущо більш висока ймовірність досягнення зменшення симптоматики на 20 % та 50 % (ACR20 та 50) порівняно із серонегативними пацієнтами (р = 0,0312 та р = 0,0096) (таблиця 18). Ці результати були підтверджені н на тижні 48: наявність аутоантитіл у сироватці крові також суттєво збільшувала ймовірність досягнення зменшення симптоматики на 70 % (ACR70). На тижні 48 у серопозитивних пацієнтів було у 2-3 рази більше шансів досягти відповді за критеріями ACR порівняно із серонегативними пацієнтами. У серопозитивних пацієнтів також спостерігалося набагато більш виражене зниження індексу активності захворювання за шкалою DAS28 у частині швидкості зсідання еритроцитів (DAS28-ESR) порівняно із серонегативними пацієнтами (рисунок 1).

Таблиця 18. Резюме даних щодо ефективності в залежності від наявності/відсутності аутоантитіл на вихідному рівні

Рівні значущості визначалися як: ^* р < 0,05; ^** р < 0,001; ^*** р < 0,0001.

Довгострокова ефективність у разі терапії багаторазовими курсами

Терапія ритуксимабом у комбінації з метотрексатом протягом декількох курсів призводила до стійкого зменшення клінічних ознак і симптомів ревматоїдного артриту (РА), на що вказували відповіді за критеріями ACR, DAS28-ESR та EULAR у всіх досліджуваних популяціях пацієнтів. Спостерігалося стійке покращання функціонального статусу, як було показано за індексом HAQ-DI, та збільшення частки пацієнтів, які досягли MCID за індексом HAQ-DI.

Зміни з боку результатів клінічних лабораторних аналізів

У клінічних дослідженнях після терапії ритуксимабом позитивний результат у тесті на ADA був отриманий загалом у 392/3095 (12,7 %) пацієнтів із ревматоїдним артритом. Поява ADA не супроводжувалася погіршенням клінічного перебігу захворювання або підвищенням ризику реакцій на подальші інфузії в більшості пацієнтів. Наявність ADA може бути асоційована з посиленням інфузійних або алергічних реакцій після другої інфузії подальших курсів.

Діти

Європейське агентство з лікарських засобів звільнило заявника від зобов’язання подавати результати досліджень із вивчення застосування ритуксимабу у всіх підгрупах пацієнтів дитя­чого віку з аутоімунним артритом. Інформація щодо застосування в дітей наведена в розділі 4.2.

Досвід клінічного застосування з приводу гранулематозу з поліангіїтом (ГПА) та мікроскопічного поліангіїту (МПА)

Індукція ремісії в дорослих

У дослідженні 1 ГПА/МПА всього 197 пацієнтів віком 15 років і старше з тяжким активним ГПА (75 %) та МПА (24 %) були включені та проліковані в рандомізоваиому, подвійному сліпому, багатоцентровому дослідженні з активним препаратом порівняння для підтвердження не меншої ефективності досліджуваного препарату.

Пацієнти були рандомізовані в співвідношенні її: 1 для отримання перорального циклофосфаміду щодня (2 мг/кг/добу) протягом 3-6 місяців або ритуксимабу (375 мг/м2) один раз на тиждень протягом 4 тижнів. Усі пацієнти в групі циклофосфаміду отримували підтримуючу терапію азатіоприном під час періоду подальшого спостереження. Пацієнти в обох групах отримували метилпреднізолон у дозі 1000 мг на добу імпульсно внутрішньовенно (в/в) (або інший глюкокортикоїд в еквівалентній дозі) протягом 1-3 днів із подальшим застосуванням перорального преднізону (1 мг/кг/добу, доза не повинна була перевищувати 80 мг/добу). Поступове зниження дози преднізону мало завершитися через 6 місяців після початку застосування досліджуваної терапії.

Первинним критерієм результату було досягнення повної ремісії через 6 місяців, яка визначалася як 0 балів за Бірмінгемським індексом активності васкуліту (Birmingham Vasculitis Activity Score — BVAS) для гранулематозу Вегенера (BVAS/WG) і повне припинення терапії глюкокортикоїдами. Попередньо визначене граничне значення різниці в ефективності порівню­ваних лікарських засобів для доведення не меншої ефективностідосліджуваного препарату становила 20 %.

Дослідження продемонструвало не меншу ефективність ритуксимабу порівняно з циклофосфамідом щодо досягнення повної ремісії через 6 місяців (таблиця 19).

Досліджуваний лікарський засіб був ефективним як у пацієнтів з уперше діагностованим захворюванням, так і в пацієнтів із рецидивним захворюванням (таблиця 20).

Таблиця 19. Відсоток дорослих пацієнтів, у яких була досягнута повна ремісія через 6 місяців (вибірка всіх пацієнтів, яким призначено лікування*)

- ДІ — довірчий інтервал.

- * Умовна підстановка даних за найгіршим сценарієм.

^а Не менша ефективність вважалася доведеною, оскільки нижнє граничне значення (-3,2 %) було вищим, ніж попередньо визначене іраничне значення різниці в ефективності (-20 %).

^б 95,1 % довірчий інтервал відображає додаткові 0,001 альфа для врахування проміжного аналізу ефективності.

Таблиця 20. Повна ремісія через 6 місяців із розбивкою за стадіями захворювання

Для пацієнтів із відсутніми даними застосовується підстановка за найгіршим сценарієм.

Повна ремісія через 12 та 18 місяців

У групі ритуксимабу 48 % пацієнтів досягай повної ремісії через 12 місяців, а 39 % пацієнтів досягай повної ремісії через 18 місяців. Серед пацієнтів, які отримували циклофосфамід (з подальшим застосуванням азатіоприну для закріплення повної ремісії), 39 % пацієнтів досягли повної ремісії через 12 місяців, а 33 % пацієнтів досягли повної ремісії через 18 місяців. За період часу з 12-го по 18-й місяць у групі ритуксимабу спостерігалося 8 рецидивів порівняно з чотирма рецидивами в групі циклофосфаміду.

Лабораторні аналізи

Загалом у 23/99 (23 %) пацієнтів у дослідженні індукції ремісії, які отримували ритуксимаб, був отриманий позитивний результат тесту на ADA в часовій точці через 18 місяців. Під час скринінгу в жодного з 99 пацієнтів, яким було призначено ритуксимаб, ADA не спостерігалося. Очевидного тренду або негативного впливу утворення ADA на безпечність і ефективність препарату в дослідженні індукції ремісії не спостерігалося.

Підтримуюча терапія в дорослих

Загалом 117 пацієнтів (88 з гранулематозом із поліангіїтом [ГПА], 24 з мікроскопічним поліангіїтом [МПА] та 5 із обмеженим нирками ANCA-асоційованим васкулітом) у стадії ремісії захворювання були рандомізовані для отримання азатіоприну (59 пацієнтів) або ритуксимабу (58 пацієнтів) у проспективному, багатоцентровому, контрольованому, відкритому дослідженні. До дослідження включали пацієнтів віком від 21 до 75 років, які мали вперше діагностоване або рецидивне захворювання на стадії повної ремісії після комбінованої терапії глюкокортикоїдами та імпульсним циклофосфамідом. У більшості пацієнтів були виявлені ANCA на момент діагностування або під час перебігу захворювання; був гістологічно підтверджений некротизуючий дрібносудинний васкуліт із клінічним фенотипом ГПА чи МПА або обмежений нирками ANCA-асоційований васкуліт; або обидва ці стани.

Ремісійно-індукційна терапія включала преднізолон в/в, призначений на розсуд дослідника, якому в деяких пацієнтів передував імпульсний метилпреднізолон і імпульсний циклофосфамід до досягнення ремісії через 4-6 місяців. На той момент і в межах максимум 1 місяця після останньої імпульсної дози циклофосфаміду пацієнтів було рандомізовано на групи для отримання ритуксимабу (дві в/в інфузії по 500 мг з інтервалом між ними два тижні (день 1 та день 15), а потім 500 мг в/в кожні 6 місяців протягом 18 місяців) або азатіоприну (застосову­ваного перорально в дозі 2 мг/кг/добу протягом 12 місяців, після чого в дозі 15 мг/кг/добу протягом 6 місяців і, нарешті, 1 мг/кг/добу протягом 4 місяців [терапію припиняли після цього періоду у 22 місяці]). Дозу преднізону поступово зменшували, а потім підтримували терапію низькими дозами (приблизно 5 мг на добу) протягом принаймні 18 місяців після рандомізації. Рішення про поступове зменшення дози преднізону та рішення про припинення терапії преднізоном після 18 місяців приймав дослідник.

За всіма пацієнтами проводили подальше спостереження до місяця 28 (10 або 6 місяців відпо­відно після останньої інфузії ритуксимабу або останньої дози азатіоприну). Усім пацієнтам, у яких кількість CD4+ Т-лімфоцитів становила менше 250 клітин на кубічний міліметр, була необхідна профілактика пневмоцистної пневмонії, викликаної Pneumocystis jirovecii.

Основним критерієм результату' була частота значних рецидивів через 28 місяців.

Результати

На 28-му місяці значний рецидив (визначався як повторна поява клінічних та/або лабораторних ознак активності васкуліту ([індекс BVAS] > 0), шо може призвести до органної недостатності чи ураження або може бути небезпечним для життя) виникав у 3 пацієнтів (5 %) у групі ритуксимабу та в 17 пацієнтів (29 %) у групі азатіоприну (р = 0,0007). Незначні рецидиви (яку не загрожують життю та не супроводжуються серйозним ураженням органів) спостерігалися в семи пацієнтів у групі ритуксимабу (12 %) та восьми пацієнтів у групі азатіоприну (14 %)

Час до першого значного рецидиву був більшим у пацієнтів у групі ритуксимабу, починаючи з 2-го місяця, і ця тенденція зберігалася до 28-го місяця.

Примітка. Пацієнти були цензуровані, якщо станом на часову точку 28 місяців у них не спостерігалося жодних подій.

Лабораторні аналізи

Загалом у 6/34 (18 %) пацієнтів, які отримували ритуксимаб у рамках клінічного дослідження підтримуючої терапії, утворювалися ADA. Очевидного тренду або негативного впливу утворення ADA на безпечність і ефективність препарату в дослідженні підтримуючої терапії не спостерігалося.

Діти

Гранулематоз із поліангіїтом (ГПА) і мікроскопічний поліангіїт (МЛА)

Дослідження WA25615 (PePRS) було багатоцентровим відкритим неконтрольованим дослідженням з однією групою за участі 25 дітей (від ≥ 2 до < 18 років) з тяжкою формою активного ГПА або МПА. Медіанний вік пацієнтів у дослідженні становив 14 років (діапазон: 6-17 років). Більшість пацієнтів (20 із 25 [80 %]) були жіночої статі. Загалом на початковому рівні у 19 пацієнтів (76 %) був ГПА і в 6 пацієнтів (24 %) був МПА. У 18 пацієнтів (72 %>) на момент включення в дослідження було вперше діагностоване захворювання (13 пацієнтів з ГПА та 5 пацієнтів з МПА), і в 7 пацієнтів було рецидивне захворювання (6 пацієнтів з ГПА та 1 пацієнт з МПА).

Дизайн дослідження включав початковий 6-місячний етап індукції ремісії та подальше спостереження тривалістю не менше 18 місяців, загалом щонайбільше до 54 місяців (4,5 роки). Пацієнти мали отримати мінімум 3 дози метилпреднізолону в/в (30 мг/кг/добу, але не більше 1г/добу) до першої в/в інфузії ритуксимабу. За наявності клінічних показань могли бути застосовані додаткові добові дози (максимум три) метилпреднізолону в/в. Схема індукції ремісії включала чотири щотижневі в/в інфузії ритуксимабу один раз на тиждень у дозі 375 мг/м2 ППТ у дні 1, 8, 15 і 22 дослідження в комбінації з преднізолоном або преднізоном перорально в дозі 1 мг/кг/добу (максимум 60 мг/добу) з поступовим зменшенням дози до мінімум 0,2 мг/кг/добу (максимум 10 мг/добу) до місяця 6. Після етапу індукції ремісії пацієнти могли на розсуд дослідника отримувати подальші інфузїї ритуксимабу протягом місяця 6 або пізніше з метою підтримання ремісії за індексом активності васкуліту в дітей (Paediatric Vasculitis Activity Score— PVAS) і контролю активності захворювання (включно з прогресуванням або загостренням) або з метою досягнення першої ремісії.

Усі 25 пацієнтів отримали всі чотири щотижневі в/в інфузїї протягом 6-місячного етапу індукції ремісії. Загалом 24 з 25 пацієнтів завершили період подальшого спостереження тривалістю щонайменше 18 місяців.

Цілі цього дослідження включали оцінку безпечності, параметрів фармакокінетики та ефективності ритуксимабу під час застосування в дітей з ГПА та МПА (віком від ≥ 2 до < 18 років). Цілі дослідження щодо ефективності були пошуковими, і в ціломуїх оцінювализа допомогою індексу активності васкуліту в дітей (PVAS) (таблиця 21).

Кумулятивна доза глюкокортикоїдів (в/в та перорально) до місяця 6

Двадцять чотири з 25 пацієнтів (96 %) у дослідженні WA25615 досягли поступового зменшення дози пероральних глюкокортикоїдів до 0,2 мг/кг/добу (або небільше ніж 10 мг/добу, залежно від того, що менше) до місяця 6 під час передбаченого протоколом зменшення дози пероральних стероїдів.

Спостерігалося зменшення медіани загальної дози пероральних глюкокортикоїдів з тижня 1 (медіана — 45 мг в еквіваленті преднізону [міжквартильний розмах: 35-60]) до місяця 6 (медіана — 7,5 мг [міжквартильний розмах: 4-10]), яке в подальшому зберігалося вмісяці 12 (медіана — 5 мг [міжквартильний розмах: 2-10]) і в місяці 18 (медіана — 5 мг [міжквартильний розмах: 1-5]).

Подальше лікування

Протягом загального періоду дослідження пацієнти отримали від 4 до 28 інфузій ритуксимабу (до 4,5 років [53,8 місяців]). Пацієнти отримували до 4 інфузій ритуксимабу в дозі 375 мг/м2 приблизно кожні 6 місяців на розсуд дослідника. Загалом 17 із 20 пацієнтів (68 0%) отримали додаткове лікування ритуксимабом протягом місяця 6 або пізніше до загального завершення дослідження; 14 із цих 17 пацієнтів отримали додаткове лікування ритуксимабом в період від місяця 6 до місяця 18.

Таблиця 21. Дослідження WA25615 (PePRS): ремісія за індексом PVAS через 1,2, 4, 6,12 і 18 місяців

^*Оцінка 0 за PVAS і досягнуто зменшення глюкокортикоїдів до 0,2 мг/кг/добу (або 10 мг/добу, залежно від того, що менше) на момент оцінки.

^aРезультати оцінки ефективності є пошуковими, і для цих кінцевих точок формальне статистичне тестування не виконувалося.

Терапія ритуксимабом (4 інфузії в дозі 375 мг/м2) до 6-го місяця була однаковою для всіх пацієнтів.

Подальше лікування після 6-го місяця проводилося на розсуд дослідника.

Лабораторні аналізи

Загалом у 4 з 25 пацієнтів (16 %) утворилися ADA протягом загального періоду дослідження. Обмежені дані свідчать про відсутність трендів щодо побічних реакцій, зареєстрованих у пацієнтів з ADA.

Очевидного тренду або негативного впливу утворення ADA на безпечність або ефективність препарату в клінічних дослідженнях за участі дітей з ГПА та МПА не спостерігалося.

Європейське агентство з лікарських засобів звільнило заявника від зобов’язання подавати результати досліджень із вивчення застосування ритуксимабу в популяції пацієнтів дитячого віку < 2 років з тяжкою формою активного ГПА або МПА. Інформацію щодо застосування в дітей наведено в розділі 4.2.

Досвід клінічного застосування в разі пухирчатки звичайної

Дослідження 1 ПЗ (дослідження ML22196)

У цьому рандомізованому, відкритому, контрольованому, багатоцентровому дослідженні оцінювали ефективність і безпечність ритуксимабу в комбінації з короткочасною низькодозовою терапією глюкокортикоїдами (преднізоном) у пацієнтів з уперше діагностованою пухирчаткою (74 з пухирчаткою звичайною, [ПЗ] та 16 з пухирчаткою ексфоліативною, [ПЕ]) помірного та тяжкого ступеня тяжкості. Пацієнти були віком від 19 до 79 років і раніше не отримували терапії з приводу пухирчатки. У популяції осіб із ПЗ у 5 (13 %) пацієнтів у групі ритуксимабу та в 3 (8 %) пацієнтів у групі стандартної терапії преднізоном було захворювання помірного ступеня тяжкості, а в 33 (87 %) пацієнтів у групі ритуксимабу та в 33 (92 %) пацієнтів у групі стандартної дози преднізону було тяжке захворювання відповідно до критеріїв ступенів тяжкості захворювання, визначених Харманом (Harman).

Пацієнти були стратифіковані за ступенем тяжкості захворювання (помірний або тяжкий) та рандомізовані в співвідношенні 1 : 1 для отримання ритуксимабу та низької дози преднізону або стандартної дози преднізону. Пацієнти, рандомізовані до групи ритуксимабу, отримували початкову внутрішньовенну інфузію 1000 мг ритуксимабу в день 1 дослідження в поєднанні з дозою 0,5 мг/кг/добу перорального преднізону, яку зменшували протягом 3 місяців — якщо в них було захворювання помірного ступеня або в поєднанні з дозою 1 мг/кг/добу перорального преднізону, яку зменшували протягом 6 місяців — якщо в них було захворювання тяжкого ступеня, а другу внутрішньовенну інфузію ритуксимабу 1000 мг виконували в день 15 дослідження. Підтримуючі інфузії ритуксимабу 500 мг застосовували через 12 та 18 місяців. Пацієнти, рандомізовані до групи стандартної дози преднізону, отримували початкову дозу 1 мг/кг/добу перорального преднізону, яку зменшували протягом 2 місяців, якщо в них було захворювання помірного ступеня, або початкову дозу 1,5 мг/кг/добу перорального преднізону, яку зменшували протягом 18 місяців, якщо в них було захворювання тяжкого ступеня. Пацієнти в групі ритуксимабу, у яких виникав рецидив, могли отримати додаткову інфузію 1000 мг ритуксимабу в комбінації з преднізоном у раніше застосовуваній або збільшеній дозі. Інфузії для підтримуючої терапії та лікування рецидиву виконували не раніше ніж через 16 тижнів після попередньої інфузії.

Первинною метою дослідження була повна ремісі я (повна епітеліалізація та відсутність нових та/або встановлених вогнищ уражень) на 24-му місяці без застосування терапії преднізоном протягом двох місяців і більше (повна ремісія без терапії [ПРбезТ] ≥ 2 місяців).

Результати дослідження 1 ПЗ

Дослідження продемонструвало статистично значущі результати переваги комбінації ритуксимабу та низької дози преднізону щодо досягнення ПРбезТ ≥ 2 місяців через 24 місяці в пацієнтів із ПЗ (див. таблицю 22).

Таблиця 22. Відсоток пацієнтів із ПЗ, які досягли повної ремісії без терапії кортикостероїдами протягом двох місяців і більше через 24 місяці (популяція всіх пацієнтів із ЗП, яким призначено лікування)

^аp-значення отримано на основі точного критерію Фішера з корекцією під час визначення.

^б95% довірчий інтервал був скоригований за інтервалом Ньюкомба. 

Кількість пацієнтів у групі ритуксимабу плюс низькі дози преднізону, яким вдалося припинити застосування преднізону або зменшити його дозу до мінімальної (10 мг або менше преднізону на добу) порівняно з такою кількістю пацієнтів у групі стандартних доз преднізону, досягпутою в межах 24-місячного періоду терапії, вказує на стероїдозберігаючий ефект ритуксимабу.

Апостеріорні ретроспективні лабораторні аналізи

Загалом у 19/34 (56 %) пацієнтів із ПЗ, які отримували ритуксимаб, на 18-му місяці дослідження були виявлені ADA. Клінічна значущість утворення ADA у пацієнтів із ПЗ, які отримували ритуксимаб, невідома.

Дослідження 2 ПЗ (дослідження WA29330)

У рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні з активним препаратом порівняння та подвійною імітацією оцінювали ефективність і безпечність ритуксимабу порівняно з мікофенолагу мофетилом (MMF) у пацієніів із ПЗ від помірного до іяжкого ступеня, які отримували перорально 60-120 мг/добу преднізону або його еквіваленту (1,0 - 1,5 мг/кг/добу) на момент включення в дослідження з поступовим зменшенням дози до 60 або 80 мг/добу до дня 1. У пацієнтів був підтверджений діагноз ПЗ, поставлений протягом попередніх 24 місяців, і ознаки захворювання від помірного до тяжкого ступеня (що визначалися як загальна оцінка активності ≥ 15 за індексом площі ураження пухирчаткою (Pemphigus Disease Area Index — PDAI)).

Сто тридцять п'ять пацієнтів рандомізували для отримання або ритуксимабу в дозі 1000 мг у день 1, день 15, на тижні 24 та тижні 26, або MMF перорально в дозі 2 r/добу протягом 52 тижнів у комбінації з преднізоном перорально в дозі 60 або 80 мг з метою поступового зменшення дози преднізону до 0 мг/добу до тижня 24.

Первинною кінцевою точкою оцінки ефективності в цьому дослідженні було порівняння ефективності ритуксимабу та MMF на тижні 52 щодо досягнення стійкої повної ремісії, яка визначалася як досягнення загоєння уражень і відсутність нових активних уражень (тобто оцінка активності 0 за індексом PDAI) на фоні застосування 0 мг/добу преднізону або еквіваленту, а також збереження цієї відповіді протягом щонайменше 16 тижнів поспіль протягом 52-тижневого періоду терапії.

Результати дослідження 2 ПЗ

Дослідження продемонструвало перевагу ритуксимабу порівняно з MMF у комбінації з курсом пероральних кортикостероїдів із поступовим зменшенням дози щодо досягнення в пацієнтів із ПЗ повної ремісії без терапії кортикостероїдами тривалістю > 16 тижнів через 52 тижні (таблиця 23). У більшості пацієнтів у популяції mІТТ було вперше діагностоване захворювання (74 %), і в 26 % пацієнтів було давнє захворювання (тривалість захворювання > 6 місяців, і пацієнти отримували попередню терапію з приводу ПЗ).

Таблиця 23. Відсоток пацієнтів із ПЗ, які досягли стійкої повної ремісії без терапії кортикостероїдами протягом 16 тижнів і більше через 52 тижні (модифікована популяція пацієнтів із ЗП, яким призначено лікування)

Аналіз усіх вторинних параметрів (включно з кумулятивною дозою пероральних кортикостероїдів, загальною кількістю загострень захворювання та зміною пов'язаної зі здоров'ям якості життя, яку вимірювали за допомогою дерматологічного індексу якості життя (Dermatology Life Quality Index)) підтвердив статистично значущі результати застосування ритуксимабу порівняно з MMF. Тестування вторинних кінцевих точок виконували з контролем множинних порівнянь.

Застосування глюкокортикоїдів

У пацієнтів, які отримували ритуксимаб, кумулятивна доза пероральних кортикостероїдів була значно нижчою. Медіанна (мінімум, максимум) кумулятивна доза преднізону па 52-му тижні в групі ритуксимабу становила 2775 мг (450, 22 180) порівняно з дозою 4005 мг (900, 19 920) у групі MMF (р = 0,0005).

Загострення захворювання

У пацієнтів, які отримували ритуксимаб, загальна кількість загострень захворювання була значно нижчою порівняно з пацієнтами, які отримували MMF (6 порівняно з 44, р < 0,0001), і кількість пацієнтів, у яких відбулося щонайменше одне загострення, також була нижчою (8,1 % порівняно з 41,3 %).

Лабораторні аналізи

До 52-го тижня загалом для 20 із 63 (31,7 %) пацієнтів із ПЗ, які отримували ритуксимаб, був отриманий позитивний результат тесту на ADA (у 19 з них утворення антитіл було індуковане терапією, у 1 — посилене терапією). Очевидного негативного впливу утворення ADA на безпечність і ефективність препарату в дослідженні 2 ПЗ не спостерігалося.

5.2 Фармакокінетика.

Неходжкінська лімфома в дорослих

Згідно з результатами популяційного фармакокінетичного аналізу у 298 пацієнтів із НХЛ, які отримували одну чи декілька інфузій ритуксимабу як монотерапії або в комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP (застосовувані дози ритуксимабу становили від 100 до 500 мг/м2), типові популяційні значення неспецифічного кліренсу (CL1), специфічного кліренсу (СL2), на яке ймовірно, впливала кількість В-клігин або пухлинне навантаження, та об’єму розподілу в центральному компартменті (V1) становили 0,14 л/добу, 0,59 л/добу та 2,7 л відповідно. Оцінний медіанний кінцевий період напіввиведення ритуксимабу становив 22 дні (діапазон від 6,1 до 52 днів). Вихідний рівень СD19-позитивних клітин та розмір вимірюваних пухлинних уражень сприяв деякій мінливості СЬг ритуксимабу, за даними для 161 пацієнта, які отримували ритуксимаб у дозі 375 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії, загалом 4 дози з інтервалами в один тиждень. У пацієнтів із більш високою кількістю СD19-позитивних клітин або з пухлинними ураженнями спостерігалися більш високі значення СL2. Однак навіть після поправки на кількість СD19-позитивних клітин та розмір пухлинних уражень міжіндивідуальна мінливість значень СL2 залишалася досить високою. Значення V1 варіювали в залежності від площі поверхні тіла (ППТ) та застосування хіміотерапії CHOP. Ця мінливість значень V1 (27,1 % та 19,0 %), що була зумовлена тією чи іншою мірою широким діапазоном значень ППТ (від 1,53 до 2,32 м2) та одночасним застосуванням хіміотерапії CHOP відповідно, була порівняно низькою. Вік, стать та функціональний статус за критеріями ВООЗ не впливали на фармакокінетику ритуксимабу. Цей аналіз дає змогу припустити, що коригування дози ритуксимабу з урахуванням будь-якої з досліджених змінних, імовірно, не дасть змогу суттєво врівноважити його фармакокінетичну мінливість.

У разі застосування ритуксимабу у вигляді внутрішньовенної інфузії в дозі 375 мг/м2 з тижне­вими інтервалами, загалом 4 дози, у 203 пацієнтів із НХЛ, які раніше не отримували ритуксимаб, середнє значення Сmах після четвертої інфузії становило 486 мкг/мл (діапазон 77,5-996,6 мкг/мл). Ритуксимаб виявляли в сироватці крові в пацієнтів через 3-6 місяців після останнього застосування препарату.

Після застосування ритуксимабу в дозі 375 мг/м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії з тижне­вими інтервалами, загалом 8 доз, у 37 пацієнтів із НХЛ середнє значення Сmax збільшувалося з кожною подальшою інфузією, варіюючи від середнього значення 243 мкг/мл (діапазон 16­582 мкг/мл) після першої інфузії до 550 мкг/мл (діапазон: 171-1177 мкг/мл) після восьмої інфузії. Фармакокінетичний профіль ритуксимабу в разі застосування у вигляді 6 інфузій по 375 мг/м2 у комбінації із 6 циклами хіміотерапії CHOP був аналогічним до профілю, що спостерігався для ритуксимабу як монотерапії.

ДВКЛ/ЛБ/ГЛБ/БПЛ у дітей

У клінічному дослідженні, у якому вивчали ДВКЛ/ЛБ/ГЛБ/БПЛ у дітей, фармакокінетику дослідили в підгрупі з 35 пацієнтів віком від 3 років і старше. Фармакокінетика була порівнянною у двох вікових групах (від ≥ 3 до < 12 років та від ≥ 12 до < 18 років). Після двох в/в інфузій ритуксимабу в дозі 375 мг/м2 в кожному з двох циклів індукційної терапії (циклі 1 та 2) з подальшим введенням однієї в/в інфузії ритуксимабу в дозі 375 мг/м2 в кожному з цик консолідуючої терапії (циклі 3 та 4) максимальна концентрація була найвищою після четвертої інфузії (під час циклу 2): середнє геометричне становило 347 мкг/мл. Після цього середні геометричні значення максимальної концентрації були нижчими (цикл 4: 247 мкг/мл). За цього режиму дозування підтримувався залишковий рівень (середні геометричні значення: 41,8 мкг/мл (перед введенням під час циклу 2; після 1 циклу), 67,7 мкг/мл (перед введенням під час циклу З, після 2 циклів) і 58,5 мкг/мл (перед введенням під час циклу 4, після 3 циклів)). Медіанний період напіввиведення в дітей віком від 3 років і старше становив 26 днів.

Фармакокінетичні характеристики ритуксимабу в дітей з ДВКЛ/ЛБ/ГЛБ/БПЛ були подібними до фармакокінетики в дорослих пацієнтів з НХЛ.

Дані щодо фармакокінетики у віковій групі від ≥ 6 місяців до < 3 років відсутні, проте прогноз на підставі популяційного аналізу фармакокінетики підтверджує порівнянну системну експозицію (AUC, Ctrough) у цій віковій групі порівняноз групою віком ≥ 3 років (таблиця 24). Менший розмір пухлини на вихідному рівні пов’язаний з більшою експозицією через менший залежний від часу кліренс, проте різні значення системної експозиції залежно від різного розміру пухлини залишаються в діапазоні ефективної експозиції з прийнятним профілем безпеки.

Таблиця 24. Прогнозовані параметри фармакокінетики після застосування схеми дозування ритуксимабу в дітей з ДВКЛ/ЛБ/ГЛБ/БПЛ

Результати наведено у вигляді: медіана (мінімум-максимум); значення Ctrough зазначено для моменту перед введенням під час циклу 4.

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

Ритуксимаб застосовували у вигляді внутрішньовенної інфузії під час першого циклу — у дозі 375 мг/м², яку збільшували до 500 мг/м² в подальших 5 циклах у комбінації з флударабіном і циклофосфамідом у пацієнтів із ХЛЛ. Середнє значення Сmах (N=15) становило 408 мкг/мл (діапазон 97-764 мкг/мл) після п’ятої інфузії 500 мг/м², а середній кінцевий період напіввиведення становив 32 дні (діапазон 14-62 дні).

Ревматоїдний артрит

Після двох внутрішньовенних інфузій ритуксимабу в дозі 1000 мг з інтервалом два тижні середній кінцевий період напіввиведення становив 20,8 дня (діапазон від 8,58 до 35,9 дня), середній системний кліренс становив 0,23 л/добу (діапазон від 0,091 до 0,67 л/добу), а середній об’єм розподілу в рівноважному стані — 4,6 л (діапазон від 1,7 до 7,51 л). Популяційний фармакокінетичний аналіз тих самих даних продемонстрував аналогічні середні значення для системного кліренсу та періоду напіввиведення: 0,26 л/добу та 20,4 дня відповідно. Популяційний фармакокінетичний аналіз свідчить, що ППТ та стать є найбільш значущими змінними для пояснення міжіндивідуальної мінливості фармакокінетичних параметрів. Після поправки на ППТ було виявлено, що чоловіки мають більший об’єм розподілу та швидший кліренс, ніж жінки. Фармакокінетичні відмінності, пов’язані за статтю, не вважаються клінічно важливими, і коригування дози не потрібно. Наразі немає фармакокінетичних даних у пацієнтів із порушеннями функції печінки або нирок.

Фармакокінетику ритуксимабу оцінювали після двох внутрішньовенних (в/в) доз 500 мг і 1000 мг у дні 1та 15 у чотирьох дослідженнях. У всіх цих дослідженнях фармакокінетика ритуксимабу була дозопропорційною в обмеженому діапазоні досліджуваних доз. Середні значення Сmах у сироватці крові для ритуксимабу після першої інфузії знаходилися в діапазоні від 157 до 171 мкг/мл за дози 2 х 500 мг і від 298 до 341 мкг/мл за дози 2 х 1000 мг. Після другої інфузії середні значення Сmах становили від 183 до 198 мкг/мл для дози 2 х 500 мг і від 355 до 404 мкг/мл для дози 2 х 1000 мг. Середній кінцевий період напіввиведення становив від 15 до 16 днів для групи доз 2 х 500 мг та 17-21 день для групи доз 2 х Ю00 мг. Середні значення Cmax були на 16-19 % вище після другої інфузії порівняно з першою інфузією для обох доз.

Фармакокінетику ритуксимабу оцінювали після двох в/в доз по 500 мг та 1000 мг після повторного застосування в другому курсі терапії. Середні значення Сmах для ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії знаходилися в діапазоні від 170 до 175 мкг/мл для дози 2 х 500 мг та 317-370 мкг/мл для дози 2 х 1000 мг. Після другої інфузії значення Сmах становило 207 мкг/мл для дози 2 х 500 мг і коливалося в діапазоні від 377 до 386 мкг/мл для дози 2 х 1000 мг. Середній кінцевий період напіввиведення після другої інфузії та після другого курсу терапії становив 19 днів для дози 2 х 500 мг і від 21 до 22 днів для дози 2 х 1000 мг. Фармакокінетичні (ФК) параметри ритуксимабу були порівнянними для двох курсів терапії.

ФК параметри в популяції пацієнтів із неналежною відповіддю на інгібітори ФНП, під час застосування ритуксимабу за тими самими схемами дозування (2 х 1000 мг, в/в, з інтервалом у 2 тижні), були аналогічними, у разі середній максимальній концентрації в сироватці крові 369 мкг/мл та середнім кінцевим періодом напіввиведення 19,2 дня.

Гранулематоз із поліангіїтом (ГПА) і мікроскопічний поліангіїт (МПА)

Популяція дорослих пацієнтів

На підставі популяційного фармакокінетичного аналізу даних у 97 пацієнтів із гранулематозом із поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, які отримували дози 375 мг м2 ритуксимабу один раз на тиждень, загалом чотири дози, було встановлено, що оцінний середній кінцевий період напіввиведення становить 23 дні (діапазон від 9 до 49 днів).

Середній кліренс ритуксимабу та об'єм розподілу становили 0,313 л/добу (діапазон від 0,116 до 0,726 л/добу) та 4,50 л (діапазон від 2,25 до 7,39 л) відповідно. Значення максимальної концентрації протягом перших 180 днів (Сmах), мінімальної концентрації в день 180 (С180) та кумулятивної площі під кривою за 180 днів (AUC180) становили (медіана [діапазон]): 372,6 (252,3-533,5) мкг/мл, 2,1 (0-29,3) мкг/мл і 10 302 (3653-21 874) мкг/мл*добу відповідно. Фк параметри ритуксимабу у дорослих пацієнтів з ГПа та МПА аналогічні параметрам, які спостерігалися в пацієнтів із ревматоїдним артритом.

Діти

На підставі популяційного фармакокінетичного аналізу даних для 25 дітей (віком 6-17 років) з ГПА та МПА, які отримували ритуксимаб у дозі 375 мг/м2 один раз на тиждень, загалом чотири дози, було встановлено, що розрахунковий медіанний кінцевий період напіввиведення становить 22 дні (діапазон від 11 до 42 днів). Середній кліренс ритуксимабу та об'єм розподілу становили 0,221 л/добу (діапазон від 0,0996 до 0,381 л/добу) та 2,27 л (діапазон від 1,43 до 3,17 л) відповідно. Значення максимальної концентрації протягом перших 180 днів (Сmах), мінімальної концентрації в день 180 (С180) та кумулятивної площі під кривою за 180 днів (AUC180) становили (медіана [діапазон]): 382,8 (270,6-513,6) мкг/мл, 0,9 (0-17,7) мкг/мл і 9787 (4838-20 446) мкг/мл*добу відповідно. Параметри фармакокінетики ритуксимабу в дітей з ГПА або МПА були подібними до фармакокінетики в дорослих з ГПА або МПА, якщо врахувати вплив ППТ на кліренс та об'єм розподілу.

Пухирчатка звичайна

Фармакокінетичні параметри в дорослих пацієнтів із ПЗ, які отримували ритуксимаб в дозі 1000 мг у дні 1, 15, 168 та 182, узагальнено викладено в таблиці 25.

Таблиця 25. Популяційна фармакокінетика в дорослих пацієнтів із ПЗ у дослідженні 2 ПЗ

Після перших двох введень ритуксимабу (у день 1 і 15, що відповідає циклу 1) параметри фармакокінетики ритуксимабу в пацієнтів із ПЗ були подібними до фармакокінетики в пацієнтів з ГПА або МПА та в пацієнтів з РА. Після останніх двох введень ритуксимабу (у дні 168 та 182, що відповідає циклу 2) кліренс ритуксимабу зменшився, а центральний об’єм розподілу залишився незмінним.

5.3 Доклінічні дані з безпечності препарату.

Було показано, що ритуксимаб є високоспецифічним до антигену CD20 на В-клітинах.

У дослідженнях токсичності на яванських макаках не було виявлено іншого ефекту, ніж очікуване фармакологічне виснаження В-клітин у периферичній крові -та в лімфоїдній тканині.

Дослідження ембріофетальної токсичності, проведені на яванських макаках під час застосу­вання доз до 100 мг/кг (введення в дні гестації 20-50), не продемонстрували жодних ознак токсичності для плода, зумовленої ритуксимабом. Однак спостерігалося дозозалежне фармакологічне виснаження В-клітин у лімфоїдних органах плода, яке зберігалося після народження потомства та супроводжувалося зниженням рівня IgG антитіл у новонароджених тварин, які зазнали впливу ритуксимабу у пренатальному періоді. Кількість В-клітин у цих тварин поверталася до норми в межах періоду 6 місяців після народження і не зменшувала реакцію на імунізацію.

Стандартні тести для дослідження мутагенності не проводилися, оскільки такі тести не підходять для молекули цього лікарського засобу. Тривалих досліджень на тваринах для встановлення канцерогенного потенціалу ритуксимабу не проводилося.

Спеціальних досліджень для визначення впливу ритуксимабу на фертильність не проводилося. У загальних дослідженнях токсичності на яванських макаках шкідливого впливу на репродуктивні органи самців чи самиць не спостерігалося.

6. Фармацевтичні характеристики.

6.1 Список допоміжних речовин.

L-гістидин.

L-гістидину гідрохлорид, моногідрат.

Дннатрію сдстат.

Полісорбат 80 (Е433).

Сахароза.

Вода для ін’єкцій.

6.2 Несумісність.

Жодної несумісності між препаратом Руксієнс та інфузійними пакетами чи інфузійними наборами з полівінілхлориду або поліетилену не спостерігалось.

6.3 Термін придатності.

Запечатаний флакон

24 міс.

Розведений лікарський засіб

Після розведення в розчині хлориду натрію в асептичних умовах.

Приготовлений розчин для інфузій, тобто розчин препарату Руксієнс у 0,9 % розчині хлориду натрію, є фізично й хімічно стабільним протягом 35 днів за температури 2-8 °С плюс додаткові 24 години за температури ≤ 30 °С.

Після розведення в розчині D-глюкози в асептичних умовах.

Приготовлений розчин для інфузій, тобто розчин препарату Руксієнс у 5 % розчині D-глюкози, є фізично й хімічно стабільним протягом 24 годин за температури 2-8 °С плюс додаткові 24 години за температури ≤ 30 °С.

З мікробіологічної точки зору приготовлений розчин для інфузій має бути використаний негайно. Якщо він не був використаний негайно, час і умови зберігання приготовленого розчину до його застосування є відповідальністю користувача і зазвичай не повинні перевищувати 24 години під час зберігання за температури 2-8 °С, якщо тільки розведення не відбувалося в контрольованих і валідованих асептичних умовах.

6.4 Особливі запобіжні заходи під час зберігання.

Зберігати в холодильнику (від 2 °С до 8 °С).

Зберігайте флакон всередині картонної коробки для захисту від світла.

Умови зберігання лікарського засобу після розведення див. у розділі 6.3.

6.5 Тип та вміст первинної упаковки.

Руксієнс 100 мг, концентрат для приготування розчину для інфузій

Прозорі флакони зі скла типу І із пробкою з хлорбутилкаучуку, що містять 100 мг ритуксимабу в 10 мл.

По 1 флакону в упаковці.

Руксієнс 500 мг, концентрат для приготування розчину для інфузій

Прозорі флакони зі скла типу І із пробкою з хлорбутилкаучуку, що містять 500 мг ритуксимабу в 50 мл.

По 1 флакону в упаковці.

6.6 Особливі запобіжні заходи під час утилізації препарату та інші вказівки щодо зберігання.

Руксієнс випускається у стерильних, без консервантів, непірогенних флаконах для одноразового використання.

В асептичних умовах відбирають необхідну кількість препарату Руксієнс і розводять до розрахованої концентрації від 1 до 4 мг/мл ритуксимабу в інфузійному пакеті, що містить стерильний, непірогенний розчин хлориду натрію 9 мг/мл (0,9 %) для ін’єкцій або 5 % розчин D-глюкози у воді. Для перемішування розчину обережно перевертають пакет, щоб уникнути ціноутворення. Необхідно вживати всіх необхідних заходів для забезпечення стерильності готових розчинів. Оскільки цей лікарський засіб не містить жодних антимікробних консервантів чи бактеріостатичних допоміжних речовин, необхідно дотримуватися асептичної методики. Парентеральні лікарські засоби перед введенням слід візуально перевіряти на наявність сторонніх часточок або зміну кольору.

Будь-який невикористаний лікарський засіб та відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

7. Власник реєстраційного посвідчення.

Компанія Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17

1050 Bruxelles

Бельгія.

8.  Номер реєстраційного (-их) посвідчення (-нь).

Руксіенс 100 мг, концентрат для приготування розчину для інфузійEU/1/20/1431/001.

Руксіенс 500 мг, концентрат для приготування розчину для інфузійEU/1/20/1431/002.

9. Дата отримання першого реєстраційного посвідчення/подовження терміну дії реєстраційного посвідчення.

Дата отримання першого реєстраційного посвідчення: 1 квітня 2020 р.

10. Дата останнього виправлення тексту.

Детальна інформація про цей лікарський засіб доступна на вебсайті Європейського агентства з лікарських засобів (ЕМА): http://www.ema.europa.eu/

Протипоказання для застосування при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфоцитарному лейкозі

Гіперчутливість до діючої речовини або до мишачих білків чи до будь-якої іншої допоміжної речовини, зазначеної в розділі 6.1.

Активні тяжкі інфекції (див. розділ 4.4).

Виражений імунодефіцит.

Протипоказання для застосування при ревматоїдному артириті, гранулематозі з поліангіїтом, мікроскопічним поліангіїтом та пухирчатці звичайній

Гіперчутливість до діючої речовини або до мишачих білків чи до будь-якої іншої допоміжної речовини, зазначеної в розділі 6.1.

Активні тяжкі інфекції (див. розділ 4.4).

Виражений імунодефіцит.

Тяжка серцева недостатність (IV функціональний клас за класифікацією Нью-Йоркської асоціації кардіологів [NYHA]) або тяжкі декомпенсовані захворювання серця (див. розділ 4.4).

Відстежуваність

Задля покращення відстежуваності біологічних медичних препаратів торгову назву тії номер серії препарату, що вводиться, треба чітко реєструвати.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

Усім пацієнтам, які отримують препарат Руксієнс із приводу ревматоїдного артриту, ГПА, МТА та пухирчатки звичайної для кожної інфузії необхідно видавати пам’ятку для пацієнтів. Пам’ятки для пацієнтів містять важливу для пацієнтів інформацію щодо безпечності щодо можливого ризику розвитку інфекцій, включно з прогресуючою мультифокальною лейкоенцефалопатією (ПМЛ).

Після застосування препарату Руксієнс реєструвалися поодинокі летальні випадки ПМЛ. Пацієнтів необхідно регулярно оглядати щодо будь-яких нових чи посилення наявних неврологічних симптомів чи ознак, які можуть свідчити про ПМЛ. У разі підозри на ПМЛ треба призупинити лікування до виключення діагнозу ПМЛ. Клінічному лікарю треба обстежити пацієнта, щоби визначити, чи вказують симптоми на неврологічну дисфункцію, і якщо так — то чи можуть ці симптоми вказувати на ПМЛ. Консультацію невролога треба розглядати як показану з клінічної точки зору.

Якщо є якісь сумніви, треба розглянути можливість призначення додаткового обстеження, включно з МРТ (бажано з використанням контрасту), аналізом спинномозкової рідини на ДНК вірусу Джона Канінгема та повторне неврологічне обстеження.

Від лікаря вимагається особлива увага щодо симптомів, які можуть вказувати на ПМЛ, які пацієнт може сам не помітити (наприклад, когнітивні, неврологічні чи психіатричні симптоми). Пацієнтам також треба порадити повідомити своїх близьких чи доглядачів про лікування, оскільки ті можуть помітити симптоми, на які пацієнт не звернув увагу.

Якщо в пацієнта розвивається ПМЛ, лікування препаратом Руксієнс необхідно остаточно припинити.

Після відновлення імунної системи в пацієнтів із ПМЛ, які мали ослаблений імунітет, спостерігалася стабілізація або покращення стану. Досі невідомо, чи раннє виявлення ПМЛ та призупинення терапії препаратом Руксієнс може зумовити таку ж стабілізацію або покращення стану.

Неходжкінська лімфома та хронічний лімфоцитарний лейкоз

Інфузійні реакції

Лікування препаратом Руксієнс асоціюється з інфузійними реакціями, які можуть бути пов’язані з вивільненням цитокінів та/або інших хімічних медіаторів. Синдром вивільнення цитокінів може бути клінічно схожим на гострі реакції гіперчутливості.

Нижче описані реакції, які включають синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини й анафілактичні реакції та реакції гіперчутливості.

Про летальні тяжкі інфузійні реакції повідомлялося під час післяреєстраційного застосування внутрішньовенної форми випуску ритуксимабу. Ці реакції виникали від 30 хвилин до 2 годин після початку першої внутрішньовенної інфузії препарату. Вони проявлялися явищами з боку легень і в деяких випадках включали швидкий лізис пухлини й ознаки синдрому лізису пухлини додатково до лихоманки, ознобу, тремтіння, гіпотензії, кропив’янки та ангіоневротичного набряку та інших симптомів (див. розділ 4.8).

Для тяжкого синдрому вивільнення цитокінів характерні виражена задишка, яка нерідко супроводжується бронхоспазмом та гіпоксією, на додачу до лихоманки, ознобу, тремтіння, кропив’янки та ангіоневротичного набряку. Цей синдром може супроводжуватися деякими ознаками синдрому лізису пухлини, такими як гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіперфосфатемія, гостра ниркова недостатність, підвищення рівня лактатдегідрогенази (ЛДГ), також можуть розвиватися гостра дихальна недостатність і смерть. Гостра дихальна недостатність може супроводжуватися такими явищами, як інтерстиціальна інфільтрація чи набряк легенів, що виявляються за допомогою рентгенографії грудної клітки. Часто синдром проявляється протягом однієї або двох годин після початку першої інфузії. Пацієнти з дихальною недостатністю в анамнезі або з пухлинною інфільтрацією легенів мають вищий ризик несприятливого клінічного результату, а тому їхнє лікування вимагає підвищеної обережності. Якщо в пацієнта виникає тяжкий синдром вивільнення цитокінів, треба негайно перервати інфузію (див. розділ 4.2) і застосувати інтенсивне симптоматичне лікування.Оскільки після початкового послаблення клінічних симптомів може настати їхнє посилення, такі пацієнти потребують ретельного спостереження, доки не буде куповано або виключено синдром лізису пухлини та легеневу інфільтрацію. Подальше лікування пацієнтів після повного зникнення симптомів у рідкісних випадках призводило до повторного розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів.

Лікування пацієнтів із значною масою пухлинної тканини або з великою кількістю (≥ 25 х 10 9/л) злоякісних клітин в крові (наприклад пацієнти з ХЛЛ), які мають підвищений ризик особливо тяжкого синдрому вивільнення цитокінів, треба проводити з винятковою обережністю. Такі пацієнти потребують особливо ретельного нагляду протягом усієї першої інфузії. Якщо під час першого циклу або будь-якого з подальших циклів у таких пацієнтів кількість лімфоцитів залишається > 25 х 10 9/л, необхідно розглянути можливість зменшити швидкість першої інфузії або розділити введення препарату на два дні.

Пов’язані з інфузією побічні реакції всіх типів спостерігались у 77% пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом (включно із синдромом вивільнення цитокінів, що супроводжувався артеріальною гіпотензією та бронхоспазмом у 10% пацієнтів) (див. розділ 4.8). Ці симптоми зазвичай є оборотними в разі переривання інфузії ритуксимабу та застосування жарознижу­вальних, антигістамінних препаратів та, в окремих випадках, кисню, внутрішньовенного введення фізіологічного розчину або бронходилятаторів, а також глюкокортикоїдів, якщо необхідно. Тяжкі реакції, пов’язані із синдромом вивільнення цитокінів, описано вище.

Повідомлялося про анафілактичну та інші реакції гіперчутливості після внутрішньовенного введення пацієнтам препаратів білкової природи. На відміну від синдрому вивільнення цитокінів, істинні реакції гіперчутливості розвиваються протягом декількох хвилин після початку інфузії. Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутливості, наприклад епінефрин (адреналін), антигістамінні препарати та глюкокортикоїди, мають бути напоготові для негайного застосування у випадку алергічної реакції на фоні введення ритуксимабу. Клінічні прояви анафілаксії можуть виглядати подібно до клінічних проявів синдрому вивільнення цитокінів (описаного вище). Про реакції, віднесені до гіперчутливості, повідомлялося менш часто, ніж про реакції, що віднесені до вивільнення цитокінів.

У деяких випадках повідомлялося про додаткові реакції, такі як інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, набряк легенів та гостра оборотна тромбоцитопенія.

Оскільки під час інфузії ритуксимабу може виникати артеріальна гіпотензія, треба утриматися від застосування гіпотензивних препаратів протягом 12 годин до інфузії препарату Руксієнс.

Розлади з боку серця

У пацієнтів, які отримували ритуксимаб, спостерігалися випадки стенокардії й порушення серцевого ритму, наприклад мерехтіння та тріпотіння передсердь, серцева недостатність та/або інфаркт міокарда. Тому пацієнти з серцевими захворюваннями в анамнезі та/або після кардіотоксичної хіміотерапії потребують ретельного спостереження.

Гематологічна токсичність

Хоча застосування ритуксимабу в режимі монотерапії не спричиняє мієлосупресії, необхідно з обережністю призначати препарат хворим із кількістю нейтрофілів менше 1,5 х 10 9/л та/або кількістю тромбоцитів менше 75 х і 10 9/л, оскільки досвід клінічного застосування препарату в цій популяції обмежений. Ритуксимаб застосовували для лікування 21 пацієнта, які перенесли аутологічну пересадку кісткового мозку, та в інших групах ризику пригнічення функції кісткового мозку; у цих випадках не спостерігалося розвитку мієлотоксичних проявів.

Під час терапії препаратом Руксієнс необхідно регулярно проводити повний аналіз крові з підрахунком кількості нейтрофілів та тромбоцитів.

Інфекції

Серйозні інфекції, включно з летальними випадками, можуть розвиватися на фоні терапії ритуксимабом (див. розділ 4.8). Препарат Руксієнс не слід призначати пацієнтам із активними тяжкими інфекціями (наприклад, туберкульозом, сепсисом та опортуністичними інфекціями; див. розділ 4.3).

Лікарям треба бути обережними, розглядаючи питання щодо застосування препарату Руксієнс у пацієнтів із повторними чи хронічними інфекціями в анамнезі або із супутніми захворюван­нями, що можуть посилювати схильність пацієнтів до тяжких інфекцій (див. розділ 4.8).

Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В в осіб, які отримували ритуксимаб, включно з випадками летального блискавичного гепатиту. Більшість таких пацієнтів також отримували цитотоксичну хіміотерапію. Обмежена інформація з одного дослідження за участю пацієнтів із рецидивним/рефрактерним ХЛЛ свідчить, що лікування ритуксимабом також може погіршувати наслідки первинної інфекції вірусом гепатиту В. У всіх пацієнтів до початку лікування препаратом Руксієнс треба здійснювати скринінговий аналіз на вірус гепатиту В (ВГВ). Він має включати щонайменше дослідження на HBsAg і НВсАЬ. Також він може бути доповнений визначенням інших відповідних маркерів згідно з місцевими рекомендаціями. Препарат Руксієнс не слід застосовувати пацієнтам з активною формою гепатиту В. Пацієнтам із позитивними результатами серологічних досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або НВсАЬ) перед початком лікування треба проконсультуватися із спеціалістами щодо захворювань печінки. За такими пацієнтами треба спостерігати згідно з місцевими медичними стандартами з метою профілактики реактивації вірусу гепатиту В.

Під час післяреєстраційного застосування ритуксимабу з приводу НХЛ і ХЛЛ надходили повідомлення про поодинокі випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) (див. розділ 4.8). Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Імунізація

Безпечність імунізації живими вірусними вакцинами після терапії ритуксимабом не вивчалася у пацієнтів із НХЛ та ХЛЛ, тому вакцинація живими вірусними вакцинами не рекомендується. Пацієнтам, які отримують препарат Руксієнс, можна отримувати вакцини, що не містять живих вірусів; проте в разі застосування неживих вакцин може знижуватися частота відповіді.

У нерандомізованому дослідженні дорослі пацієнти з рецидивом високодиференційованої НХЛ, які отримували ритуксимаб в режимі монотерапії, порівняно зі здоровими добровольцями контрольної групи мали нижчу частоту відповіді на введення анатоксину правця (16% проти 81%) та неоантигену гемоціаніну лімфи равлика (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% проти 76% під час оцінювання підвищеного більше ніж у 2 рази титру антитіл). Враховуючи подібність між обома захворюваннями, можна припустити, що в пацієнтів із ХЛЛбудуть отримані подібні результати, хоча відповідних клінічних досліджень не проводилося.

Середні титри антитіл проти панелі антигенів (Streptococcus pneumoniae, грип А, епідемічний паротит, краснуха, вітряна віспа), визначені до проведення терапії, зберігалися впродовж 6 місяців після лікування ритуксимабом.

Реакції з боку шкіри

Повідомлялося про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) і синдром Стівенса — Джонсона (деякі з них — летальні) (див. розділ 4.8). У разі виникнення вказаних реакцій із боку шкіри, якщо є підозра на зв’язок із застосуванням ритуксимабу, лікування треба припинити.

Діти

Щодо пацієнтів віком до 3 років наявні лише обмежені дані. Додаткову інформацію див. у розділі 5.1.

Ревматоїдний артрит, гранулематоз із поліангіїтом (ГПА), мікроскопічний поліангіїт (МПА) і пухирчатка звичайна

Популяції пацієнтів із ревматоїдним артритом, які раніше не отримували лікування метотрексатом (МТХ)

Застосування ритуксимабу у пацієнтів, які раніше не отримували лікування метотрексатом, не рекомендується, оскільки сприятливе співвідношення користі та ризику для цієї популяції не було встановлене.

Інфузійні реакції

Лікування ритуксимабом асоціюється з інфузійними реакціями, які можуть бути пов’язані з вивільненням цитокінів та/або інших хімічних медіаторів.

Під час післяреєстраційного застосування препарату у пацієнтів із ревматоїдним артритом спостерігалися випадки тяжких інфузійних реакцій із летальним наслідком. У пацієнтів із ревматоїдним артритом більшість інфузійних реакцій, зареєстрованих в клінічних дослідженнях, були легкого або помірного ступеня тяжкості. Найбільш частими симптомами були алергічні реакції, які проявлялися у вигляді головного болю, свербежу, подразнення слизової оболонки горла, гіперемії, висипання, кропив’янки, артеріальної гіпертензії та гіпертермії. Загалом кількість пацієнтів, у яких розвинулися будь-які інфузійні реакції, була більшою після першої інфузії, ніж після другої інфузії будь-якого з курсів лікування. Частота інфузійних реакцій знижувалася під час подальших курсів лікування (див. розділ 4.8). Такі реакції зазвичай були оборотними у разі переривання інфузії ритуксимабу та застосування жарознижувальних, антигістамінних препаратів та, в окремих випадках, кисню, внутрішньовенного введення фізіологічного розчину або бронходилятаторів, а також глюкокортикоїдів, якщо необхідно. Треба ретельно спостерігати за станом пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі, а також за станом пацієнтів, у яких раніше виникали серцево-легеневі побічні реакції. Залежно від ступеня тяжкості інфузійних реакцій і обсягу необхідного втручання рекомендується тимчасове переривання або повне припинення лікування препаратом Руксієнс. У більшості випадків, коли симптоми повністю зникають, інфузію можна поновити із зменшенням швидкості на 50% (наприклад, зі 100 мг/год до 50 мг/год).

Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутливості, наприклад епінефрин (адреналін), антигістамінні препарати та глюкокортикоїди, повинні бути напоготові для негайного застосування у випадку алергічної реакції на фоні введення препарату Руксієнс.

Дані з безпеки застосування ритуксимабу у пацієнтів із помірною серцевою недостатністю (клас III за класифікацією Нью-Иоркської асоціації кардіологів [NYHA]) або тяжким неконтрольованим серцево-судинним захворюванням відсутні. У пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, спостерігалися випадки, коли вже наявні ішемічні захворювання серця набували таких клінічних проявів, як стенокардія, а також миготіння і тріпотіння передсердь. Тому до початку лікування препаратом Руксієнс треба зважити ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у результаті інфузійних реакцій у пацієнтів із відомими серцевими захворюваннями в анамнезі й у пацієнтів, у яких раніше виникали серцево-легеневі побічні реакції, а також забезпечити ретельний нагляд за такими пацієнтами під час введення препарату. Оскільки під час інфузії ритуксимабу може виникати артеріальна гіпотензія, треба утриматися від прийому гіпотензивних препаратів протягом 12 годин до інфузії препарату Руксієнс.

Інфузійні реакції у пацієнтів із ГПА, МПА та пухирчаткою звичайною були подібні до таких, які спостерігались у пацієнтів із ревматоїдним артритом упродовж клінічних досліджень і під час післяреєстраційного застосування (див. розділ 4.8).

Розлади з боку серця

У пацієнтів, які отримували ритуксимаб, спостерігалися випадки стенокардії й порушення серцевого ритму, наприклад мерехтіння та тріпотіння передсердь, серцева недостатність та/або інфаркт міокарда. Тому за станом пацієнтів із серцевими захворюваннями в анамнезі треба ретельно спостерігати (див. розділ «Інфузійні реакції» вище).

Інфекції

Враховуючи механізм дії ритуксимабу і те, що В-клітини відіграють важливу роль у підтриманні нормальної імунної відповіді, у пацієнтів наявний підвищений ризик виникнення інфекцій після лікування ритуксимабом (див. розділ 5.1). Серйозні інфекції, включно з летальними випадками, можуть розвиватися на фоні терапії ритуксимабом (див. розділ 4.8). Препарат Руксієнс не слід призначати пацієнтам із активними тяжкими інфекціями (наприклад туберкульозом, сепсисом та опортуністичними інфекціями, див. розділ 4.3) або пацієнтам із значно ослабленим імунітетом (наприклад із низьким рівнем CD4 або CD8). Лікарям треба бути обережними, розглядаючи питання щодо застосування ритуксимабу у пацієнтів із повторними чи хронічними інфекціями в анамнезі або із супутніми захворюваннями, що можуть посилювати схильність пацієнтів до тяжких інфекцій, наприклад до гіпогаммаглобулінемії (див. розділ 4.8). Рекомендується визначити рівні імуноглобулінів до початку лікування препаратом Руксієнс.

Пацієнтів, у яких спостерігаються симптоми інфекції після терапії препаратом Руксієнс, необхідно негайно обстежити і призначити відповідне лікування. До початку наступного курсу лікування препаратом Руксієнс пацієнтів потрібно повторно обстежити щодо будь-якого потенційного ризику розвитку інфекцій.

Повідомлялося про поодинокі летальні випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) після застосування ритуксимабу для лікування ревматоїдного артриту та аутоімунних захворювань, зокрема системного червоного вовчака та васкуліту.

Вірусний гепатит В

Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В, зокрема летальні, у пацієнтів із ревматоїдним артритом, ГПА і МПА, які отримують ритуксимаб.

У всіх пацієнтів до початку лікування препаратом Руксієнс треба здійснювати скринінговий аналіз на вірус гепатиту В (ВГВ). Він має включатищонайменше дослідження на HBsAg і НВсАb. Також він може бути доповнений визначенням інших відповідних маркерів згідно з місцевими рекомендаціями. Ритуксимаб не слід застосовувати пацієнтам з активною формою гепатиту В. Пацієнтам із позитивними результатами серологічних досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або НВсАb) перед початком лікування треба проконсультуватися із спеціалістами щодо захворювань печінки. За такими пацієнтами треба спостерігати згідно з місцевими медичними стандартами з метою профілактики реактивації вірусу гепатиту В.

Пізня нейтропенія

Перед проведенням кожного курсу лікування препаратом Руксієнс треба визначати кількість нейтрофілів у крові, а також регулярно протягом 6 місяців після припинення лікування і в разі виявлення симптомів інфекції (див. розділ 4.8).

Реакції з боку шкіри

Повідомлялося про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) і синдром Стівенса — Джонсона (деякі з них — летальні) (див. розділ 4.8).

У разі виникнення вказаних реакцій із боку шкіри, якщо є підозра на зв’язок із застосуванням препарату Руксієнс, лікування треба припинити.

Імунізація

До початку терапії препаратом Руксієнс лікарям треба розглянути статус вакцинації пацієнта та за необхідності виконати всі заходи з імунізації згідно з чинними рекомендаціями з імунізації. Вакцинацію треба завершити не менше ніж за 4 тижні до першого введення препарату Руксієнс.

Безпечність імунізації живими вірусними вакцинами після терапії ритуксимабом не вивчалася. Отже, вакцинація живими вірусними вакцинами на фоні лікування препаратом Руксієнс або на фоні зменшення кількості периферичних В-клітин не рекомендується.

Пацієнтам, які отримують препарат Руксієнс, можна отримувати вакцини, що не містять живих вірусів; проте в разі застосування неживих вакцин може знижуватися частота відповіді. Упродовж рандомізованого дослідження пацієнти з ревматоїдним артритом, які отримували ритуксимаб і метотрексат, мали подібну частоту відповіді на введення анатоксину правця (39% проти 42%), знижену частоту відповіді на пневмококову полісахаридну вакцину (43% проти 82% принаймні до 2 серотипів пневмококових антитіл) та неоантигену гемоціаніну лімфи равлика (Keyhole Limpet І Hamocyanin, KLН) (47% проти 93%) у разі проведення вакцинації через 6 місяців після введення ритуксимабу порівняно з такою у пацієнтів, які отримували тільки метотрексат. Якщо потреба у вакцинації неживими вакцинами виникає під час лікування ритуксимабом, її треба завершити щонайменше за 4 тижні до початку наступного курсу ритуксимабу.

Із загального досвіду повторного лікування ритуксимабом протягом одного року пацієнтів із ревматоїдним артритом відомо, що кількість пацієнтів із позитивним титром антитіл проти S.pnevmoniae, грипу, епідемічного паротиту, краснухи, вітряної віспи та правцевого анатоксину була загалом подібною до кількості пацієнтів на початку лікування.

Одночасне/послідовпе застосування інших DMARD пацієнтам із ревматоїдним артритом

Одночасне застосування препарату Руксієнс та протиревматичних препаратів, окрім згаданих в розділах, де описується показання «ревматоїдний артрит» та дозування, не рекомендується.

Дані клінічних досліджень є надто обмеженими, щоби на їх підставі можна було повною мірою оцінити безпечність послідовного застосування інших хворобо-модифікуючих протиревма­тичних препаратів (зокрема інгібіторів фактора некрозу пухлини та інших імунобіологічних засобів) після лікування ритуксимабом (див. розділ 4.5). Доступні дані свідчать, що частота клінічно значущих інфекцій залишається незмінною в разі застосування таких лікарських засобів у пацієнтів, які раніше отримували лікування ритуксимабом, але за такими пацієнтами необхідно вести ретельне спостереження щодо ознак інфекцій, якщо після терапії ритуксимабом застосовано імунобіологічні засоби та/або DMARD.

Злоякісне новоутворення

Імуномодулюючі препарати можуть збільшувати ризик розвитку злоякісних новоутворень. Враховуючи обмежений досвід застосування ритуксимабу у пацієнтів із ревматоїдним артритом (див. розділ 4.8), наявні дані не дають підстав говорити про жодне підвищення ризику злоякіс­них новоутворень. Однак на цей час не можна виключити ризик розвитку солідних пухлин.

Допоміжні речовини

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію у кожній дозі, тобто практично «не містить натрію».

Дані про взаємодії ритуксимабу з іншими лікарськими засобами на цей час обмежені.

У пацієнтів із ХЛЛ одночасне застосування з ритуксимабом не впливало на фармакокінетику флударабіну або циклофосфаміду. Також не спостерігалося очевидного впливу флударабіну і циклофосфаміду на фармакокінетику ритуксимабу.

Одночасне застосування з метотрексатом у пацієнтів із ревматоїдним артритом не впливало на фармакокінетику ритуксимабу.

У пацієнтів із титрами антитіл людини до Ig миші (human anti-mouse antibody — HAMA) чи антитіл людини до лікарського засобу (anti-drug antibody — ADA) можуть виникати алергічні реакції або реакції гіперчутливості на введення інших моноклональних антитіл із метою діагностики або лікування.

Серед пацієнтів із ревматоїдним артритом 283 пацієнти після лікування ритуксимабом отримували терапію із застосуванням біологічних хворобо-модифікуючих протиревматичних препаратів. Частота випадків клінічно значущих інфекцій на фоні лікування ритуксимабом у цих пацієнтів становила 6,01 на 100 пацієнто-років порівняно з 4,97 на 100 пацієнто-років після лікування біологічними хворобо-модифікуючими протиревматичними препаратами.

4.6 Фертильність, вагітність і лактація.

Контрацепція у чоловіків і жінок

Враховуючи тривалий час затримки ритуксимабу в організмі пацієнтів із деплецією В-клітин, жінкам дітородного віку треба застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та впродовж 12 місяців після закінчення терапії препаратом Руксієнс.

Вагітність

Відомо, що імуної лобуліни IgG проходять через плацентарний бар’єр.

Рівні В-клітин у новонароджених немовлят після лікування матерів ритуксимабом у клінічних дослідженнях не вивчалися. Достатні та належним чином контрольовані дані з досліджень за участю вагітних жінок відсутні, хоча надходили повідомлення про транзиторну деплецію В-клітин та лімфоцитопенію в деяких немовлят, народжених матерями, які отримували і ритуксимаб під час вагітності. Подібні ефекти спостерігалися в дослідженнях на тваринах (див. розділ 5.3). Із цих міркувань препарат Руксієнс не слід призначати вагітним жінкам, якщо тільки можлива користь не перевищує потенційний ризик.

Грудне вигодовування

Невідомо, чи виділяється ритуксимаб із грудним молоком людини. Проте, оскільки материнський IgG екскретується в молоко людини, а ритуксимаб визначався у молоці лактуючих самиць мавпи, жінкам не слід годувати груддю під час лікування препаратом Руксієнс та протягом 12 місяців після закінчення лікування препаратом Руксієнс.

Фертильність

У дослідженнях на тваринах не було виявлено негативного впливу ритуксимабу на репродуктивні органи.

Досліджень впливу ритуксимабу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилось, хоча його фармакологічна дія та зареєстровані на цей час побічні реакції свідчать про відсутність або незначний вплив ритуксимабу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.

Досвід застосування з приводу неходжкінської лімфоми та хронічного лімфоцитарного лейкозу в дорослих

Резюме профілю безпеки

Загальний профіль безпеки застосування ритуксимабу з приводу неходжкінської лімфоми та хронічного лімфоцитарного лейкозу визначено за даними пацієнтів, які брали участь в клінічних дослідженнях, та за даними післяреєстраційного спостереження. Ці пацієнти отримували лікування ритуксимабом або в режимі монотерапії (з метою індукційного лікування чи підтримуючого лікування після індукційного лікування), або в комбінації з хіміотерапією.

Найбільш часті побічні реакції у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, були пов’язані з інфузійною реакцією та розвивалися у більшості пацієнтів під час першої інфузії. Частота появи побічних реакцій, пов’язаних із інфузією, істотно зменшується під час подальших інфузій і становить менше 1% після введення вісьмох доз ритуксимабу.

Випадки інфекцій (переважно бактеріальних і вірусних) спостерігалися приблизно у 30–55% пацієнтів протягом клінічних досліджень пацієнтів із НХЛ та у 30–50% пацієнтів із ХЛЛ.

Серйозними побічними реакціями, що найчастіше спостерігались, були:

• реакції, пов’язані з інфузією (зокрема синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини), див. розділ 4.4;
• інфекції, див. розділ 4.4;
• явища з боку серцево-судинної системи, див. розділ 4.4.

Інші серйозні побічні реакції, про які повідомлялось, включають реактивацію гепатиту В та прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (див. розділ 4.4).

Список побічних реакцій у вигляді таблиці

Частоту побічних реакцій, про які повідомлялося під час застосування ритуксимабу окремо або в комбінації з хіміотерапією, показано в таблиці 3. Частота визначається так: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нсчасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідкісно (від ≥ 1/10 000 до < 1 /1000), у поодиноких випадках (< 1/10 000), частота невідома (неможливо встановити за наявними даними). У кожній групі частоти небажані ефекти представлені в порядку зниження ступеня їх серйозності.

Побічні реакції, виявлені тільки під час післяреєстраційного спостереження, частота яких не може бути оцінена, віднесені до категорії «Частота невідома».

Таблиця 3. Побічні реакції, про які повідомлялося під час клінічних досліджень або післяреєстраційного спостереження пацієнтів із НХЛ та ХЛЛ, які отримували лікування ритуксимабом у режимі монотерапії/підтримуючої терапії або в комбінації з хіміотерапією

Для кожної реакції частоту розраховували з урахуванням реакцій усіх ступенів тяжкості (від легкого до тяжкого), за винятком реакцій, позначених «+», частоту яких розраховували з урахуванням тільки тяжких реакцій (≥ 3 ступеню згідно із загальними токсикологічними критеріями Національного інституту онкології [NCI]).Показано тільки найвищу частоту, що спостерігалася в дослідженнях.

¹ У тому числі реактивація та первинні інфекції; частота в разі застосування режиму R-FC з приводу рецидивного/рефрактерного ХЛЛ.

² Також див. розділ «Інфекції» нижче.

³ Також див. розділ «Побічні реакції з боку крові» нижче.

⁴ Також див. розділ «Інфузійні реакції» нижче. Повідомлялося про рідкісні летальні випадки.

⁵ Симптоми черепно-мозкової нейропатії. Спостерігалось у різний час протягом декількох місяців після завершення терапії ритуксимабом.

⁶ Спостерігалося переважно у пацієнтів із серцевими захворюваннями та/або кардіотоксичною хіміотерапією в анамнезі, а також переважно асоціювалося з пов’язаними з інфузією реакціями.

⁷ Включно з летальними випадками.

Наведені нижче терміни були зареєстровані як побічні реакції під час клінічних досліджень; проте їхня частота в групі лікування ритуксимабом була такою ж або нижчою порівняно з контрольними групами: гематоксичність, інфекція з нейтропенією, інфекція сечовивідних шляхів, сенсорні порушення, гіпертермія.

Під час клінічних досліджень у більш ніж 50% пацієнтівбули зареєстровані симптоми, що вказують на пов’язані з інфузією реакції; вони спостерігалися переважно під час першої інфузії, зазвичай впродовж перших двох годин. Ці симптоми в більшості випадків поєднували лихоманку, озноб та тремтіння. Інші симптоми включати гіперемію, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювання, нудоту, кропив’янку/висип, слабість, головний біль, подразнення горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, задишку, диспепсію, астенію та ознаки синдрому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (такі як бронхоспазм, артеріальна гіпотензія) розвивалися приблизно у 12% випадків.

У деяких випадках повідомлялося про додаткові реакції, такі як інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, набряк легенів та гостра оборотна тромбоцитопенія. Загострення наявних серцевих захворювань, наприклад стенокардії чи застійної серцевої недостатності, або тяжкі явища з боку серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь), набряк легень, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, ниркова недостатність та дихальна недостатність спостерігались із нижчим ступенем частоти або з невідомою частотою. Частота появи пов’язаних із інфузією симптомів істотно зменшувалася під час подальших інфузій і становила < 1% пацієнтів до восьмого циклу лікування, до складу якого входив ритуксимаб.

Опис окремих побічних реакцій

Інфекції

Ритуксимаб викликає деплецію В-клітин приблизно у 70–80% пацієнтів, але тільки у меншості пацієнтів застосування ритуксимабу супроводжувалося зниженням рівня імуноглобулінів у сироватці крові.

Випадки локалізованої кандидозної інфекції, а також випадки оперізуючого герпесу спостеріга­лися із вищою частотою в групах пацієнтів, які під час рандомізованих досліджень отримували лікування, до складу якого входив ритуксимаб. Тяжкі інфекції розвинулися приблизно у 4% пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом у режимі монотерапії. Більш висока частота розвитку інфекцій загалом, зокрема інфекцій ступенів 3 чи 4, порівняно із групою спостере­ження, спостерігалася на фоні підтримуючого лікування ритуксимабом протягом 2 років.

Не було помічено кумулятивної токсичності щодо інфекцій, зареєстрованих протягом 2-річного періоду лікування. Крім того, під час лікування ритуксимабом повідомлялося про інші серйозні вірусні інфекції — першу появу, реактивацію чи загострення, у деяких летальних випадках. Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є інфекції, спричинені вірусами герпесу (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус простого герпесу), вірус Джона Канінгема (JC) (прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)) та вірус гепатиту С. Також під час клінічних досліджень реєструвалися летальні випадки ПМЛ, що траплялися після прогресування захворювання та повторного лікування. Надходили повідомлення про випадки реактивації гепатиту В, які здебільшого мали місце в пацієнтів, які отримували ритуксимаб у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. У пацієнтів із рецидивним/рефрактерним ХЛЛ частота захворювання на гепатит В 3/4 ступенів (реактивація та первинні інфекції) становила 2% в разі застосуванні режиму R-FC у порівнянні з 0% в разі застосування режиму FC. Прогресування саркоми Капоші спостерігалось у пацієнтів із наявною саркомою Капоші, які отримували ритуксимаб.

Ці випадки мали місце в разі застосування препарату за незареєстрованими показаннями, а більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними.

Побічні реакціїз боку крові

У клінічних дослідженнях монотерапії ритуксимабом, що вводився протягом 4 тижнів, відхилення в аналізі крові спостерігались у меншої кількості пацієнтів і зазвичай мали легкий ступінь та оборотний характер. Тяжка нейтропенія (ступеня 3/4) відзначалась у 4,2% пацієнтів, анемія — у 1,1%, а тромбоцитопенія — у 1,7% пацієнтів. Під час підтримуючого лікування ритуксимабом протягом 2 років про лейкопенію (5% проти 2%, ступінь 3/4) та нейтропенію (10% проти 4%, ступінь 3/4) повідомлялося частіше, ніж у групі спостереження. Частота тромбоцитопенії була низькою (< 1%, ступінь 3/4) у всіх групах лікування. У дослідженнях ритуксимабу в комбінації з хіміотерапією лейкопенія ступеня 3/4 (R-CHOP 88% проти CHOP 79%, R-FC 23% проти FC 12%), нейтропенія (R-CVP 24% проти CVP 14%; R-CHOP 97% проти CHOP 88%; R-FC ЗО% проти FC 19% у пацієнтів із нелікованим ХЛЛ), панцитопенія (R-FC 3% проти FC 1% у пацієнтів із нелікованим ХЛЛ) зазвичай спостерігались із вищою частотою порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії. Проте вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом із хіміотерапією, не була пов’язана з вищою частотою розвитку інфекцій та інвазій порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію. Дослідження нелікованого та рецидивного/рефракгерного ХЛЛ встановила, що до 25% пацієнтів, які отримували лікування в режимі R-FC мали нейтропенію, що була тривалою (визначається як кількість нейтрофілів менше 1 × 10 9/л між днем 24 та 42 після останньої дози) або мала пізній початок (визначається як кількість нейтрофілів менше 1 × 10 9/л пізніше дня 42 після останньої дози у пацієнтів, які не мали попередньої тривалої нейтропенії або які одужали до дня 42) після лікування ритуксимабом із флударабіном і циклофосфамідом. Повідомлення щодо відмінностей щодо випадків анемії були відсутні. Повідомлялося про окремі випадки пізньої нейтропенії, що розвивалася більше ніж через чотири тижні після останньої інфузії ритуксимабу. У дослідженні ХЛЛ першої лінії пацієнти на стадії С за шкалою Біне в групі R-FC мали більше побічних реакцій, ніж пацієнти в групі FC (R-FC 83% проти FC 71%). У дослідженні рецидивного/рефрактерного ХЛЛ тромбоцитопенія ступеня 3/4 реєструвалась у 11% пацієнтів із групи R-FC порівняно з 9% пацієнтів із групи FC.

У дослідженнях ритуксимабу за участю пацієнтів із макроглобулінемією Вальденстрема спостерігалося транзиторне підвищення рівнів IgM в сироватці крові після початку лікування, що може бути пов'язано з підвищенням в'язкості крові та супутніми симптомами. Транзиторне підвищення рівня IgM зазвичай поверталося принаймні до початкового рівня протягом 4 місяців.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

Реакції з боку серцево-судинної системи під час клінічних досліджень монотерапії ритуксимабом спостерігались у 18,8% пацієнтів, найчастіше — артеріальна гіпотензія та артеріальна гіпертензія. Випадки аритмії ступенів 3 або 4 (зокрема шлуночкова та надшлуночкова тахікардія) та стенокардії мали місце під час інфузій. Під час підтримуючого лікування частота розладів із боку серця ступеня 3/4 була порівнянною у пацієнтів, яких лікували ритуксимабом, та в групі спостереження. Про явища з боку серця повідомлялося як про серйозні побічні реакції (зокрема фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, ішемію міокарда) щодо 3% пацієнтів, які отримували ритуксимаб, порівняно з частотою < 1% в групі спостереження. У дослідженнях із вивченням застосування ритуксимабу в комбінації з хіміотерапією частота серцевої аритмії ступенів 3 та 4, переважно надшлуночкової аритмії, наприклад тахікардії та мерехтіння/тріпотіння передсердь, була вищою в групі лікування за схемою R-CHOP (14 пацієнтів, 6,9%) порівняно з групою лікування за схемою CHOP (З пацієнти, 1,5%). Усі ці аритмії розвивались або під час інфузії ритуксимабу, або асоціювались із провокуючими станами, такими як лихоманка, інфекція, гострий інфаркт міокарда чи наявні захворювання дихальної та серцево-судинної систем. Відмінностей між групами лікування за схемами R-CHOP та CHOP щодо частоти явищ із боку серця ступенів З і 4, у тому числі серцевої недостатності, захворювань міокарда та проявів ішемічної хвороби серця, не спостерігалось. Загальна частота розладів із боку серця ступенів 3 або 4 була низькою як у дослідженні ХЛЛ першої лінії (4% R-Fc, 3% FC), так і в дослідженні рецидивного/рефрактерного ХЛЛ (4% R-FC, 4% FC).

Розлади з боку системи дихання

Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, подеколи летальні.

Неврологічні розлади

Під час лікування у чотирьох пацієнтів (2%), які отримували індукційне лікування не більше 8 циклів за схемою R-CHOP і мали чинники ризику для серцево-судинної системи, на фоні першого циклу лікування розвинулися гострі розлади мозкового кровообігу тромбоемболічного генезу. Відмінностей у групах лікування щодо частоти інших тромбоемболічних явищ не було. Для порівняння, гри пацієнти (1,5%) в групі лікування за ехемию CHOP мали цереброваекулярні явища, що розвинулися під час періоду подальшого спостереження. Загальна частота розладів із боку нервової системи ступенів 3 або 4 була низькою як у дослідженні ХЛЛ першої лінії (4% R-FC, 4% FC), так і в дослідженні рецидивного/рефрактерного ХЛЛ (3% R-FC, 3% FC).

Повідомлялося про випадки синдрому оборотної задньої енцефалопатії/синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії. Симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувались або не супроводжувались артеріальною гіпертензією. Діагноз синдрому оборотної задньої енцефалопатії/синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку.

У випадках, про які повідомлялося, були наявні визначені чинники ризику розвитку синдрому оборотної задньої енцефалопатії/синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії, зокрема супутнє захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Розлади з боку шлунково-кишкового тракту

У деяких випадках у пацієнтів, які отримала ритиксимаб для лікування неходжкінської лімфоми, спостерігалися перфорація шлунково-кишкового тракту, іноді летальна. У більшості таких випадків ритуксимаб застосовували разом з хіміотерапією.

Рівні IgG

У клінічних дослідженнях, що оцінювали підтримуочелікування ритуксимабом у разі рецидивної/рефрактерної фолікулярної лімфоми, медіана рівнів IgG знаходилася нижче нижньої межі нормального значення (НМН) (< 7 г/л) після індукційноголікування як в групі спостереження, так і в групі лікування ритуксимабом. У групі спостереження медіана рівня IgG надалі зростала, досягаючи значення вище НМН,але залишалася незмінною в групі лікування ритуксимабом. Частка пацієнтів із рівнями IgG нижчеНМН становила близько 60% в групі ритуксимабу впродовж 2 років періоду лікування, тоді як у групі спостереження відзначено її зменшення (36% після 2 років).

Невелика кількість випадків гіпогаммаглобулінемії (спонтанних і описаних в літературних джерелах) спостерігалось у дітей, які отримували лікування ритуксимабом, що в деяких випадках були тяжкими і потребували тривалої замісної терапії імуноглобуліном. Наслідки тривалої деплеції В-клітин у дітей невідомі.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Повідомлялося про поодинокі випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайслла) і синдрому Стівепса — Джонсона, деякі, з них були летальними.

Субпопуляції пацієнтів: монотерапія ритуксимабом

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Частота ПР усіх ступенів тяжкості та ПР ступеня 3/4у пацієнтів похилого віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (< 65 років).

Масивна лімфаденопатія

У пацієнтів із масивним ураженням лімфатичних вузлів частота ПР ступеня 3/4 була вищою, ніж у тих, хто не мав масивної лімфаденопатії (25,6% проти 15,4%). Частота усіх ступенів була подібною в обох групах пацієнтів.

Повторне лікування

Частка пацієнтів, які повідомили про ПР під час повторного лікування з додатковими курсами ритуксимабу, була близькою до частки пацієнтів,які повідомили про ПР під час первинного лікування (ПР усіх ступенів та ступеня 3/4).

Субпопуляції пацієнтів: комбінована терапія ритуксимабом

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Частота побічних реакцій ступеня 3/4 з боку крові та лімфатичної системи за наявності нелікованого або рецидивного/рефрактерного ХЛЛ була вищою у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами (< 65 років).

Досвід застосування в лікуванні дітей з ДВКЛ/ЛБ/ГЛБ/БПЛ

Резюме профілю безпеки

Було проведено багатоцентрове відкрите рандомізоване дослідження хіміотерапії за протоколом Lymphome Malin В (LMB) із застосуванням ритуксимабу або без нього за участі дітей (віком від ≥ 6 місяців до < 18 років) з раніше нелікованою поширеною СD20-позитивною ДВКЛ/ЛБ/ГЛБ/БПЛ.

Загалом ритуксимаб отримали 309 дітей, яких було включено до популяції аналізубезпеки. Дітям, рандомізованим до групи хіміотерапії LMB з ритуксимабом або включенимдо тієї частини дослідження, яка проводилась із однією групою, вводили ритуксимаб у дозі 375 мг/м2 ППТ, і вони отримали загалом шість в/в інфузій ритуксимабу (по дві під час кожного з двох курсів індукційної терапії та по одній під час кожного з двох курсів консолідуючої терапії за схемою LMB).

Профіль безпеки ритуксимабу в дітей (віком від ≥ 6 місяців до < 18 років) з раніше нелікованою поширеною СD20-позитивною ДВКЛ/ЛБ/ГЛБ/БПЛ загалом був подібний за типом, характером і ступенем тяжкості побічних реакцій до відомого профілю безпеки в дорослих пацієнтів із НХЛ та ХЛЛ. Хоча додавання ритуксимабу до хіміотерапії призвело до підвищення ризику виникнення деяких побічних реакцій, зокрема інфекцій (включно із сепсисом), порівняно з тільки хіміотерапією.

Досвід застосування для лікування ревматоїдного артриту

Резюме профілю безпеки

Загальний профіль безпеки застосування ритуксимабу з приводу ревматоїдного артриту визначено на підставі даних щодо пацієнтів, які брали участь в клінічних дослідженнях, та на даних післяреєстраційного спостереження.

Профіль безпеки ритуксимабу у пацієнтів із ревматоїдним артритом (РА) середнього і тяжкого ступеня підсумовано в наведеному нижче розділі. У клінічних дослідженнях понад 3100 пацієнтів отримали принаймні один курс лікування, і за ними велося спостереження впродовж періоду тривалістю від 6 місяців до понад 5 років; приблизно 2400 пацієнтів отримали два або більше курси лікування, з них понад 1000 пацієнтів отримали 5 і більше курсів. Інформація щодо безпечності, зібрана під час післяреєстраційного спостереження, відображає очікуваний профіль побічних реакцій, що спостерігався у клінічних дослідженнях ритуксимабу (див, розділ 4.4).

Додатково до метотрексату (10–25 мг/тиждень) пацієнти отримували 2 курси по 1000 мг ритуксимабу, розділені двотижневим інтервалом. Інфузії ритуксимабу проводили після внутрішньовенної інфузії 100 мг метилпреднізолону; пацієнти також приймали преднізон внутрішньо протягом 15 днів.

Список побічних реакцій у вигляді таблиці

Побічні реакції наведені в таблиці 4. Частота визначається так: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідкісно (від ≥ 1/10 000 до < 1/1000) і в поодиноких випадках (< 1/10 000). У кожній групі частоти небажані ефекти представлені у порядку зниження ступеня їх серйозності.

Найбільш частими побічними реакціями, що виникали через застосування ритуксимабу, були інфузійні реакції. Загальна частота інфузійних реакцій у клінічних дослідженнях становила 23% під час першої інфузії і зменшувалася під час подальших інфузій. Серйозні інфузійні реакції були нечастими (0,5% пацієнтів) і спостерігалися переважно під час початкового курсу лікування. Окрім побічних реакцій, що спостерігалися в клінічних дослідженнях ритуксимабу для лікування ревматоїдного артриту, під час післяреєстраційного спостереження повідомлялося про прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (див. розділ 4.4) та реакцію по типу сироваткової хвороби.

Таблиця 4. Резюме побічних реакцій, зареєстрованих упродовж клінічних досліджень або в період післяреєстраційного спостереження у пацієнтів із ревматоїдним артритом, які отримували ритуксимаб

¹ Частота категорії розрахована на основі лабораторних даі моніторингу в клінічних дослідженнях.

² Частота категорії взята з післяреєстраційних даних.

³ Реакції, що спостерігалися під час або протягом 24 годин нижче. Інфузійні реакції можуть виникати в результаті гіперчутливості та/або через механізм дії препарату.

⁴ Включно зі спостереженнями, зібраними під час рутинного лабораторного моніторингу.

⁵ Включно з летальними випадками.

Множинні курси лікування

Множинні курси лікування асоціюються з профілем побічних реакцій, близьким до того, що спостерігався після першого курсу лікування. Частота усіх побічних реакцій після першого курсу лікування ритуксимабом була найвищою протягом перших 6 місяців і потім зменшувалася. Найчастіше спостерігалися інфузійні реакції (найчастіше під час першого курсу лікування), загострення ревматоїдного артриту та інфекції; усі явища частіше виникали протягом перших 6 місяців лікування.

Опис окремих побічних реакцій

Інфузійні реакції

Найбільш частими побічними реакціями після введення ритуксимабу під час клінічних досліджень були інфузійні реакції (див. таблицю 4). Із 3189 пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, у 1135 (36%) розвинулася принаймні одна інфузійна реакція; у 733 із 3189 (23%) пацієнтів інфузійна реакція розвинулася після першої інфузії першого курсу лікування ритуксимабом. Частота інфузійних реакцій зменшувалася під час подальших інфузій.

У клінічних дослідженнях серйозні інфузійні реакції виникали менше ніж у 1% (17 із 3189) пацієнтів. Не відзначалося інфузійних реакцій ступеня 4 згідно з загальними токсикологічними критеріями (СТС) та летальних випадків у результаті інфузійних реакцій під час клінічних досліджень. Частка випадків ступеня 3 за критеріями СТС та інфузійних реакцій, що призвели до припинення лікування, знижувалася з курсами, і такі випадки ставали рідкісними, починаючи з 3-го курсу. Премедикація за допомогою внутрішньовенного введення глюкокортикоїдів значно зменшувала частоту і тяжкість інфузійних реакцій (див. розділи 4.2 і 4.4). Під час післяреєстраційного застосування препарату реєструвалися випадки летальних тяжких інфузійних реакцій.

У дослідженні безпечності швидшого введення ритуксимабу пацієнтам з активною формою ревматоїдного артриту середнього або тяжкого ступеня, у яких не виникало серйозних інфузійних реакції протягом першої інфузії досліджуваного препарату або впродовж 24 годин після неї, дозволялося вводити препарат у вигляді 2-годинної внутрішньовенної інфузії. Пацієнти із наявністю в анамнезі серйозних інфузійних реакцій на біологічні препарати для лікування РА виключалися із дослідження. Частота, тип та тяжкість інфузійних реакцій узгоджувалися із отриманими раніше даними. Серйозних інфузійних реакцій не спостерігалось.

Інфекції

Загальна частота інфекцій становила приблизно 94 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом. Інфекції були переважно легкого та помірного ступеня і включали переважно інфекції верхніх дихальних шляхів тії інфекції сечовивідних шляхів. Частота інфекцій, що були серйозними або вимагали внутрішньовенного введення антибіотиків, становила приблизно 4 на 100 пацієнто-років. Суттєвого зростання частоти серйозних інфекцій після багаторазових курсів лікування ритуксимабом не спостерігалося. Про інфекції нижніх дихальних шляхів (у тому числі пневмонію) повідомлялося під час клінічних досліджень із подібною частотою у групах лікування ритуксимабом та контрольних групах.

Зареєстровано випадки летальної прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії після застосування ритуксимабу для лікування аутоімунних захворювань. Це включає ревматоїдний артрит і аутоімунні захворювання, що не є зареєстрованими показаннями для застосування препарату, зокрема системний червоний вовчак та васкуліт. Зареєстровані випадки реактивації гепатиту В у пацієнтів із неходжкінською лімфомою, які отримували ритуксимаб у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією (див. розділ «Неходжкінська лімфома»). Також повідомлялося про поодинокі випадки реактивації інфекції, спричиненої вірусним гепатитом В, у пацієнтів із ревматоїдним артритом, які отримували ритуксимаб (див. розділ 4.4).

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

Про серйозні явища з боку серцево-судинної системи повідомлялося з частотою 1,3 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, порівняно із 1,3 на 100 пацієнто-років у пацієнтів, які отримували плацебо. Збільшення кількості пацієнтів, у яких розвинулися явища з боку серцево-судинної системи (усі або серйозні), впродовж багаторазових курсів лікування не спостерігалося.

Неврологічні явища

Повідомлялося про випадки синдрому оборотної задньої енцефалопатії/синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії. Симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувались або не супроводжувались артеріальною гіпертензією. Діагноз синдрому оборотної задньої енцефалопатії/синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялося, були наявні визначені чинники ризику розвитку синдрому оборотної задньої енцефалопатії/синдрому оборотної лейкоенцефалопатії, зокрема супутнє захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Нейтропенія

У разі застосування ритуксимабу спостерігалися випадки нейтропенії, більшість з яких була транзиторними і мала легкий або помірний ступінь тяжкості. Нейтропенія може розвиватися через декілька місяців після застосування ритуксимабу (див. розділ 4.4).

У плацебо-контрольованих періодах клінічних досліджень у 0,94% (13/1382) пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, і у 0,27% (2/731) пацієнтів групи плацебо розвинулася тяжка нейтропенія.

Під час післяреєстраційного застосування повідомлялося про рідкісні нейтропеніяні явища, включно з тяжкою пізньою нейтропенією й персистуючою нейтропенією; деякі з цих явищ були асоційовані з летальними інфекціями.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Повідомлялося про поодинокі випадки токсичного епідермального некролізу (синдрому Лайєлла) і синдрому Стівенса — Джонсона, деякі з них були летальними.

Відхилення лабораторних показників

У пацієнтів із ревматоїдним артритом, які отримували лікування ритуксимабом спостерігалася гіпогаммаглобулінемія (рівень IgG або IgM нижче нижньої межі норми). Не спостерігалося підвищення загальної частоти інфекцій або серйозних інфекцій після зниження рівня IgG або IgM (див. розділ 4.4).

Невелика кількість випадків гіпогаммаглобулінемії (спонтанних і описаних в літературних джерелах) спостерігалось у дітей, які отримували лікування ритуксимабом, що в деяких випадках були тяжкими і потребували тривалої замісної терапії імуноглобуліном. Наслідки тривалої деплеції В-клітин у дітей невідомі.

Досвід застосування з приводу гранулематозу з поліангіїтом (ГПА) і мікроскопічного поліангіїту (МПА)

Індукція ремісії в дорослих (дослідження 1 ГПА/МПА)

У дослідженні 1 ГПА/МПА 99 дорослих пацієнтів (375 мг/м² один раз на тиждень протягом 4 тижн ремісії ГПА та МПА (див. розділ 5.1).

У таблиці 5 вказані побічні реакції, які спостерігалисяу ≥ 5% пацієнтів у групіритуксимабу та з більшою частотою ніж у групі порівняння.

Таблиця 5. Побічні реакції, які спостерігалися протягом 6 місяців у ≥5% дорослих пацієнтів, які отримували ритуксимаб у дослідженні 1 ГПА/МПА, і з більшою частотою ніж у групі порівняння

Підтримуюча терапія в дорослих (дослідження 2 ГПА/МПА)

У дослідженні 2 ГПА/МПА загалом 57 дорослих пацієнтів із тяжкою формою активного ГІІА та МПЛ отримували лікування ритуксимабом для підтримки ремісії (див. розділ 5.1).

Таблиця 6. Побічні реакції, які спостерігалися у ≥5% дорослих пацієнтів, які отримували ритуксимаб у дослідженні 2 ГПА/МПА, і з більшою частотою ніж у групі порівняння

¹Інформація про інфузійні реакції наведена в описі розділу окремих побічних реакцій.

Загальний профіль безпеки відповідав добре визначеному профілю безпеки ритуксимабу для затверджених аутоімунних захворювань, включно з ГПА/МПА. Загалом у 4% пацієнтів у групі ритуксимабу спостерігалися побічні реакції, що призводили до припинення лікування. Більшість побічних реакцій у групі ритуксимабу були легкого або помірного ступеня тяжкості. Серед пацієнтів у групі ритуксимабу не було летальних побічних реакцій.

Найчастіше явищами, що вважалися побічними реакціями, були інфузійні реакції та інфекції.

Довготривале подальше спостереження ((дослідження З ГПА/МПА) У довготривалому дослідженні безпечності методом спостереження 97 пацієнтів із ГПА/МПА отримували лікування ритуксимабом (у середньому по 8 інфузій [діапазон 1–28]) впродовж 4 років, виходячи з досвіду та стандартної практики лікаря. Загальний профіль безпеки відповідав добре визначеному профілю безпеки ритуксимабу для РА та ГПА/МПА, нові побічні реакції не реєструвалися.

Діти. Було проведено відкрите дослідження з однією групою за участі 25 дітей з тяжкою формою активного ГПА або МПА. Загальний період дослідження включав 6-місячний етап індукції ремісії та подальше спостереження тривалістю не менше 18 місяців, загалом до 4,5 років. Протягом етапу подальшого спостереження ритуксимаб застосовували на розсуд дослідника (17 із 25 пацієнтів отримали додаткову терапію ритуксимабом). Було дозволено одночасну терапію іншим імуносупресивним засобом (див. розділ 5.1).

Побічними реакціями вважалися ті реакції, які виникали з частотою ≥ 10%. До них належали: інфекції (у 17 пацієнтів [68%] на етапі індукції ремісії; у 23 пацієнтів [92%] за увесь період дослідження), інфузійні реакції (у 15 пацієнтів [60%] на етапі індукції ремісії; у 17 пацієнтів [68%] за увесь період дослідження) і нудота (у 4 пацієнтів [16%] на етапі індукції ремісії; у 5 пацієнтів [20%] за увесь період дослідження).

Профіль безпеки ритуксимабу за увесь період дослідження відповідав тому, який зареєстровано для етапу індукції ремісії. Профіль безпеки ритуксимабу в дітей з ГПА або МПА був подібний за типом, характером і ступенем тяжкості побічних реакцій до відомого профілю безпеки в дорослих пацієнтів з аутоімунними захворюваннями, які є затвердженими показаннями до застосування, включно з ГПА або МПА.

Опис окремих побічних реакцій

Інфузійні реакції

Інфузійні реакції в дослідженні 1 ГПА/МПА (дослідженні індукції ремісії в дорослих) визначалися як будь-яка побічна реакція, яка розвинулася протягом 24 годин після інфузії і вважалася дослідником як пов'язана з інфузією в популяції для оцінки безпеки. 99 пацієнтів отримували лікування ритуксимабом, і у 12 (12%) з них розвинулася щонайменше одна інфузійна реакція. Усі інфузійні реакції були ступеня тяжкості 1 або 2 за критеріями СТС. Найбільш поширені інфузійні реакції включали синдром вивільнення цитокінів, припливи, подразнення горла і тремор. Ритуксимаб застосовувався в комбінації з внутрішньовенними глюкокортикоїдами, які можуть зменшувати частоту і тяжкість інфузійних реакцій.

У дослідженні 2 ГПА/МПА (дослідженні підтримуючої терапії в дорослих) у 7/57 (12%) пацієнтів у групі ритуксимабу спостерігалася щонайменше одна інфузійна реакція. Частота інфузійних реакцій була найвищою під час або після першої інфузії (9%) і зменшувалася під час подальших інфузій (< 4%). Усі симптоми інфузійних реакцій були легкого або помірного ступеня тяжкості, і більшість із них відносилася до порушень із боку дихальної системи, грудної клітки та середостіння та порушень із боку шкіри та підшкірної клітковини.

У клінічному дослідженні за участю дітей з ГПА або МПА інфузійні реакції переважно відзначалися під час першої інфузії (у 8 пацієнтів [32%]), а потім їх частота зменшувалася з часом з кожною наступною інфузією ритуксимаба (20% під час другої інфузії, 12% під час третьої інфузії та 8% під час четвертої інфузії). Найбільш поширеними симптомами інфузійних реакцій, про які повідомлялося під час етапу індукції ремісії, були: головний біль, висип, ринорея та гіпертермія (8% для кожного симптому). Симптоми інфузійних реакцій, що спостерігалися, були подібними до відомих симптомів у дорослих пацієнтів з ГПА або МПА, які отримували ритуксимаб. Більшість інфузійних реакцій мали ступінь тяжкості 1 і 2; повідомлялося також про дві несерйозні інфузійні реакції ступеня тяжкості 3. Про інфузійні реакції ступеня 4 або 5 не повідомлялося. В одного пацієнта спостерігалася одна серйозна інфузійна реакція ступеня тяжкості 2 (генералізований набряк, що розрішився після лікування) (див. розділ 4.4).

Інфекції

У дослідженні 1 ГПА/МПА загальна частота інфекцій становила близько 237 на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 197–285) через 6 місяців як первинної кінцевої точки. Інфекції були переважно легкого або помірного ступеня тяжкості і складалися переважно з інфекції верхніх дихальних шляхів, оперізуючого герпесу й інфекцій сечовивідних шляхів. Частота серйозних інфекцій становила приблизно 25 на 100 пацієнто-років. Найбільш частою серйозною інфекцією в групі ритуксимабу була пневмонія (4%).

У дослідженні 2 ГПА/МПА у 30/57 (53%) пацієнтів у групі ритуксимабу спостерігались інфекції. Частота інфекцій усіх ступенів тяжкості була однаковою в обох групах. Інфекції були переважно легкого або помірного ступеня тяжкості. Найбільш поширені інфекції в групі ритуксимабу включали інфекції верхніх дихальних шляхів, гастроентерит, інфекції сечовивідних шляхів та оперізуючий герпес. Частота серйозних інфекцій була однаковою в обох групах (приблизно 12%). Найбільш частою серйозною інфекцією в групі ритуксимабу був бронхіт легкого або помірного ступеня тяжкості.

У клінічному дослідженні за участі дітей з тяжкою формою активного ГПА та МПА 91% інфекцій, про які повідомлялося, були несерйозними, і 90% мали ступінь тяжкості від легкого до помірного.

Найбільш поширеними інфекціями під час загального етапу були: інфекції верхніх дихальних шляхів (ІВДШ) (48%), грип (24%), кон'юнктивіт (20%), назофарингіт (20%), інфекції нижніх дихальних шляхів (16%), синусит (16%), вірусні ІВДШ (16%), вушна інфекція (12%), гастроентерит (12%), фарингіт (12%), інфекція сечовивідних шляхів (12%). У 7 пацієнтів (28%) було зареєстровано серйозні інфекції, які включали грип (2 пацієнти [8%]) та інфекцію нижніх дихальних шляхів (2 пацієнти [8%]) як найбільш часті явища.

Злоякісні новоутворення У дослідженні 1 ГПА/МПА частота виникнення злоякісних новоутворень у пацієнтів з ГПА та МПА, які отримували лікування ритуксимабом, становила 2,00 на 100 пацієнто-років на момент, завершення дослідження (коли для останнього пацієнта був завершений період спостереження). За стандартизованим коефіцієнтом частоти частота злоякісних новоутворень була подібною до такої у пацієнтів із васкулітом, що асоціювався з антитілами до цитоплазми нейтрофілів (antineutrophil cytoplasmic antibody — ANCA).

У клінічному дослідженні за участі дітей з періодом подальшого спостереження до 54 місяців випадків виникнення злоякісних новоутворень не зареєстровано.

Побічні реакції з боку серцево-судинної системи

У дослідженні 1 ГПА/МПА порушення з боку серця спостерігалися з частотою приблизно 273 на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 149–470) через 6 місяців як первинної кінцевої точки. Частота серйозних порушень із боку серця становила 2,1 на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 3–15). Найчастіше повідомлялося про тахікардію (4%) і фібриляцію передсердь (3%) (див. розділ 4.4).

Неврологічні явища

Повідомлялося про випадки синдрому оборотної задньої енцефалопатії/синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії за наявності аутоімунних захворювань. Симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувались або не супроводжувались артеріальною гіпертензією. Діагноз синдрому оборотної задньої енцефалопатії/синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялося, були наявні визначені чинники ризику розвитку синдрому оборотної задньої енцефалопатії/синдрому оборотної задньої лейкоенцефалопатії, зокрема супутнє захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.

Реактивація гепатиту В

Під час післяреєстраційного застосування ритуксимабу у пацієнтів із гранулематозом із поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом спостерігалися випадки реактивації гепатиту В, які інколи були летальними.

Гіпогаммаглобулінемія У дорослих пацієнтів і дітей з ГПА та МПА, які отримували лікування ритуксимабом, спостерігалася гіпогаммаглобулінемія (рівень IgA, IgG або IgM нижче нижньої межі норми).

У дослідженні 1 ГПА/МПА через 6 місяців в групі ритуксимабу у 27%, 58% і 51% пацієнтів із нормальними початковими рівнями імуноглобулінів спостерігалося зниження рівнів IgA, IgG або IgM відповідно порівняно з 25%, 50% і 46% в групі циклофосфаміду. Частота загальних інфекцій та серйозних інфекцій не збільшувалася після розвитку низьких рівнів IgA, IgG або IgM.

У дослідженні 2 ГПА/МПА протягом усього дослідження не спостерігалося клінічно значущих відмінностей між двома групами лікування або зниження загального рівня імуноглобулінів IgG, IgM або IgA.

У клінічному дослідженні за участі дітей протягом загального періоду дослідження в 3 із 25 пацієнтів (12%) зареєстровано гіпогаммаглобулінемію, у 18 пацієнтів (72%) був низький рівень IgG протягом тривалого часу (що визначалося як рівень Ig нижче нижньої межі нормального значення протягом щонайменше 4 місяців) (у 15 із цих пацієнтів також був низький рівень IgM протягом тривалого часу). Три пацієнти отримали терапію внутрішньовенним імуноглобуліном (Ig в/в). Зважаючи на обмежені дані, не можна зробити однозначних висновків щодо того, чи призвели низькі рівні IgG та IgM протягом тривалого часу до підвищення ризику серйозних інфекцій у цих пацієнтів. Наслідки тривалої деплеції В-клітин у дітей невідомі.

Нейтропенія

У дослідженні 1 ГПА/МПА у 24% пацієнтів в групі ритуксимабу (один курс) і у 23% пацієнтів в групі циклофосфаміду розвинулася нейтропенія 3-го ступеня або вище за критеріями СТС. Нейтропенія не асоціювалися із відзначеним збільшенням частоти серйозних інфекцій у пацієнтів, які отримували ритуксимаб.

У дослідженні 2 ГПА/МПА частота нейтропенії будь-якого ступеню становила 0% серед пацієнтів, які отримували ритуксимаб, і 5% серед пацієнтів, які отримували азатіоприн.

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Повідомлялося про поодинокі випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса — Джонсона, деякі з них були летальними.

Досвід застосування з приводу пухирчатки звичайної

Резюме профілю безпеки в дослідженні 1ПЗ (дослідження ML22196) та дослідженні 2 ПЗ (дослідження WA29330)

Профіль безпеки ритуксимабу в комбінації з короткочасними курсами глюкокортикоїдів у низькій дозі для лікування пухирчатки звичайної вивчався упродовж рандомізованого, контрольованого, багатоцентрового, відкритого дослідження III фази за участі пацієнтів із пухирчаткою, з яких 38 пацієнтів із пухирчаткою звичайною (ПЗ) було рандомізовано до групи ритуксимабу (дослідження 1 ПЗ). Пацієнти, рандомізовані у групу ритуксимабу, отримали першу внутрішньовенну інфузію 1000 мг у день 1 дослідження та другу внутрішньовенну інфузію 1000 мг у день 15 дослідження. Підтримуючі дози по 500 мг вводили шляхом внутрішньовенної інфузії в місяці 12 і 18. Пацієнти могли отримати внутрішньовенну інфузію 1000 мг у разі рецидиву (див. розділ 5.1).

У дослідженні 2 ПЗ — рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні з активним препаратом порівняння та подвійною імітацією, що проводиться з метою оцінки ефективності й безпечності ритуксимабу порівняно з мікофенолату мофетилом (MMF) в терапії пацієнтів із ПЗ від помірного до тяжкого ступеня, які потребують застосування пероральних кортикостероїдів, — 67 пацієнтів із ПЗ отримували терапію ритуксимабом (початкову інфузію 1000 мг в/в у день 1 дослідження та другу інфузію 1000 мг в/в у день 15 дослідження з повторенням на тижнях 24 і 26) протягом максимум 52 тижнів (див. розділ 5.1).

Профіль безпеки ритуксимабу в пацієнтів із ПЗ відповідав профілю безпеки, визначеному в пацієнтів з іншими аутоімунними захворюваннями, які є затвердженими показаннями до застосування.

Список побічних реакцій у дослідженнях 1 і 2 ПЗ у вигляді таблиці

Побічні реакції у дослідженнях 1 і 2 ПЗ представлені в таблиці 7. У дослідженні 1 ПЗ побічні реакції визначалися як побічні реакції, які відбувалися з частотою ≥ 5% серед пацієнтів із ПЗ, які отримували ритуксимаб, з абсолютною різницею частоти ≥ 2%о між групою ритуксимабу та групою стандартної дози преднізону до 24 місяців. Жоден пацієнт не був виключений із дослідження 1 ПЗ через побічні реакції. У дослідженні 2 ПЗ побічні реакції визначалися як побічні реакції, які відбувалися з частотою ≥ 5% серед пацієнтів у групі ритуксимабу й оцінювалися як пов’язані з препаратом.

Таблиця 7. Побічні реакції у пацієнтів, які отримували ритуксимаб для лікування пухирчатки звичайної, у дослідженні 1 ПЗ (до 24 місяців) і дослідженні 2 ПЗ (до 52 тижнів)

Таблиця 7. Побічні реакції у пацієнтів, які отримували ритуксимаб для лікування пухирчатки звичайної, у дослідженні 1 ПЗ (до 24 місяців) і дослідженні 2 ПЗ (до 52 тижнів)

Опис окремих побічних реакцій

Інфузійні реакції

У дослідженні 1 ПЗ інфузійні реакції були поширеними (58%). Майже всі інфузійні реакції були легкого або помірного ступеня тяжкості. Частка пацієнтів, у яких виникали інфузійні реакції складала 29% (11 пацієнтів), 40% (15 пацієнтів), 13% (5 пацієнтів) та 10% (4 пацієнти) після першої, другої, третьої та четвертої інфузій відповідно. Жоден пацієнт не був виключений із дослідження через інфузійні реакції. Симптоми інфузійних реакцій були схожими за типом та тяжкістю таким, що спостерігалися у пацієнтів із РА та ГПА/МПА.

У дослідженні 2 ПЗ інфузійні реакції виникали переважно під час першої інфузії, а з наступними інфузіями частота інфузійних реакцій зменшувалася: у 17,9%, 4,5%, 3% і 3% пацієнтів розвинулися інфузійні реакції під час першої, другої, третьої та четвертої інфузій відповідно. В 11 з 15 пацієнтів, у яких розвинулася щонайменше одна інфузійна реакція, інфузійні реакції мали ступінь тяжкості 1 або 2. У 4з 15 пацієнтів було зареєстровано інфузійні реакції ступеня тяжкості ≥ 3, які призвели до припиненнятерапії ритуксимабом; у трьох із цих чотирьох пацієнтів інфузійні реакції були серйозними (небезпечними для життя). Серйозні інфузійні реакції виникли під час першої (у 2 пацієнтів) або другої (в 1 пацієнта) інфузії та розрішилися після симптоматичного лікування.

Інфекції

У дослідженні 1 ПЗ в 14 пацієнтів (37%) в групі ритуксимабу виникли пов’язані з лікуванням інфекції порівняно з 15 пацієнтами (42%) у групі стандартної дози преднізону.

Найпоширенішими інфекціями в групі ритуксимабу були віруси простого та оперізуючючого герпесу, бронхіт, інфекції сечовивідних шляхів, грибкова інфекція та кон’юнктивіт. У 3 пацієнтів (8%) в групі ритуксимабу загалом розвинулося 5 серйозних інфекцій (пневмонія викликана Pneumocystis jirovecii, інфекційний тромбоз, запалення міжхребцевого диска, легенева інфекція, стафілококовий сепсис), і в одного пацієнта (3%) у групі стандартної дози преднізону розвинулася серйозна інфекція (пневмонія, викликана Pneumocystis jirovecii).

У дослідженні 2 ПЗ в 42 пацієнтів (62,7%) у групі ритуксимабу спостерігались інфекції. Найбільш частими інфекціями в групі ритуксимабу були інфекція верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, кандидоз ротової порожнини й інфекція сечовивідних шляхів. У шести пацієнтів (9%) у групі ритуксимабу спостерігалися серйозні інфекції.

Відхилення лабораторних показниківУ дослідженні 2 ПЗ у групі ритуксимабу дуже часто після інфузій спостерігалося транзиторне зниження кількості лімфоцитів, спричинене зменшенням популяцій Т-клітин у периферичній крові, а також транзиторне зниження рівня фосфору. Вважалося, що ці явища спричинені премедикацією у вигляді в/в інфузії метилпреднізолону.

У дослідженні 2 ПЗ часто спостерігалися низькі рівні IgG і дуже часто — низькі рівні IgM; проте не було даних, які б свідчили про підвищений ризик серйозних інфекцій після зниження рівня IgG або IgM.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобує важливими. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користі та ризику застосування лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції за допомогою національної системи звітності, вказаної в додатку V.

Досвід застосування ритуксимабу у дозах, вищих за схвалені для внутрішньовенного введення, у клінічних дослідженнях обмежений. На цей час найвища внутрішньовенна доза ритуксимабу, що була досліджена у людини, становить 5000 мг (2250 мг/м2). Цю дозу було застосовано у клінічному дослідженні зі збільшенням дози пацієнтам із ХЛЛ. Додаткових загроз безпеці пацієнтів виявлено не було.

У разі передозування треба негайно перервати інфузію та пильно спостерігати за станом пацієнта.

Під час післяреєстраційного спостереження повідомлялося про п'ять випадків передозування ритуксимабом. У трьох випадках про побічні реакції не повідомлялося. В інших двох випадках повідомлялося про грипоподібні симптоми в разі застосування ритуксимабу в дозі 1,8 г та про летальну дихальну недостатність у разі застосування ритуксимабу в дозі 2 г.

Фармакотерапевтична група протипухлинні засоби, моноклональні антитіла.

Код ATX: L01X С02.

Препарат Руксієнс — це біосіміляр, біоаналогічний лікарський засіб. Детальна інформація про цей лікарський засіб доступна на вебсайті Європейського агентства з лікарських засобів: http://www.ema.europa.eu.

Ритуксимаб специфічно зв'язується з трансмембранним антигеном CD20, неглікозильованим фосфопротеїном, розташованим на пре-В-лімфоцитах і зрілих лімфоцитах. Цей антиген експресується більш ніж у 95% усіх В-клітин неходжкінських лімфом.

CD20 розташований на нормальних і злоякісних В-клітинах, але відсутній на стовбурових гемопоетичних клітинах, про-В-клітинах, здорових плазматичних клітинах та здорових клітинах інших тканин. Після зв'язування з антитілом антиген не інтерналізується і не видаляється із клітинної мембрани в навколишнє середовище. CD20 не циркулює в плазмі у вигляді вільного антигену і тому не конкурує за зв'язування з антитілами.

Домен Fab ритуксимабу зв’язується з антигеном CD20 на В-лімфоцитах, а домен Fc ініціює імунологічні реакції, які викликають лізис В-клітин. Можливі механізми клітинного лізису включають комплементзалежну цитотоксичність (КЗЦ) внаслідок зв’язування Clq і антитіло-залежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦТ), опосередковану одним або кількома рецепторами Fey на поверхні гранулоцитів, макрофагів та природних клітин-кілерів. Також було продемон­стровано, що зв’язування ритуксимабу з антигеном CD20 на В-лімфоцитах індукує загибель клітин внаслідок апоптозу.

Після введення першої дози ритуксимабу кількість периферичних В-клітин зменшувалася нижче нормального рівня. У пацієнтів, які отримують лікування з приводу злоякісних новоутворень крові, відновлення кількості В-клітин відбувається протягом 6 місяців після лікування, повертаючися до нормальних рівнів зазвичай протягом 12 місяців після завершення терапії, однак у деяких пацієнтів тривалість періоду відновлення кількості В-клітин може бути довша (в середньому 23 місяці після індукційної терапії). У пацієнтів із ревматоїдним артритом раптова деплеція В-клітин у периферичній крові спостерігалося після двох інфузій 1000 мг ритуксимабу з інтервалом у 14 днів. Кількість В-клітин у периферичній крові починала зростати з 24-го тижня, а ознаки поновлення популяції спостерігалися у більшості пацієнтів до 40-го тижня, незалежно від того, чи застосовувався ритуксимаб у режимі монотерапії, чи в комбінації з метотрексатом. У невеликої частки пацієнтів спостерігалося подовження тривалості зменшення числа периферичних В-клітин до 2 років або більше після введення останньої дози ритуксимабу. У пацієнтів із ГПА або МПА кількість В-клітин у периферичній крові зменшилося до < 10 клітин/мкл після двох інфузій ритуксимабу в дозі 375 мг/м2 з частотою введення один раз на тиждень і залишалася на цьому рівні в більшості пацієнтів до 6 місяців. У більшості пацієнтів (81%) спостерігалися ознаки відновлення кількості В-клітин; водночас до 12-го місяця кількість В-клітин складала > 10 клітин/мкл, до 18-го місяця кількість таких пацієнтів збільшилася до 87%.

Клінічний досвід застосування з приводу неходжкінської лімфоми та хронічного лімфоцитарного лейкозу

Фолікулярна лімфома

Монотерапія

Початкове лікування, 4 дози з інтервалом в один тиждень

У базовому дослідженні 166 пацієнтів із рецидивною або хіміорезистентною високодиференційованою або фолікулярною В-клітинною НХЛ отримували 375 мг/м2 ритуксимабу у вигляді внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом чотирьох тижнів. Загальна частота відповіді (ЗЧВ) у популяції всіх рандомізованих пацієнтів (ITT) становила 48% (ДІ95% 41% — 56%), з яких у 6% спостерігалася повна відповідь (ПВ) та у 42% — часткова відповідь (ЧВ). Прогнозований медіанний час до прогресування (ЧДП) для пацієнтів із відповіддю складав 13,0 місяця. В аналізі підгрупи показник ЗЧВ був вищим у пацієнтів із гістологічними підти­пами В, С та D за Міжнародною робочою класифікацію (International Working Formulation — IWF) порівняно з підтипом IWF А (58% проти 12%), вищим у пацієнтів, найбільше ураження яких було < 5 см проти > 7 см у найбільшому діаметрі (53% проти 38%), і вищим у пацієнтів із хіміочутливим рецидивом порівняно з хіміорезистентним (визначеним як тривалість відповіді < 3 місяці) рецидивом (50% проти 22%). ЗЧВ у пацієнтів, які раніше отримали аутологічну трансплантацію кісткового мозку (АТКМ), становила 78% проти 43% у пацієнтів, які не отримали АТКМ. Вік, стать, ступінь диференціювання лімфоми, початковий діагноз, наявність або відсутність масивної лімфаденопатію, нормальний або високий рівень ЛДГ, наявність екстранодальної хвороби не мали статистично значущого впливу (точний критерій Фішера) на відповідь на ритуксимаб. Була відмічена статистично значуща кореляція між частотою відповіді та ураженням кісткового мозку. Відповідь спостерігалась у 40% пацієнтів із ураженням кісткового мозку порівняно з 59% пацієнтів без ураження кісткового мозку (р = 0,0186). Цей висновок не підкріплений поетапним логістичним регресійним аналізом, у якому прогностичними були визначені такі чинники: гістологічний тип, наявність bcl-2 на початковому рівні, резистентність до останньої хіміотерапії та масивна лімфаденопатія.

Початкове лікування, 8 доз із інтервалом в один тиждень

У багатоцентровому дослідженні з однією групою 37 пацієнтів із рецидивною або хіміорезистентною високодиференційованою або фолікулярюю В-кліинною НХЛ отримували 375 мг/м2 ритуксимабу у вигляді внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом 8 тижнів. ЗЧВ складала 57% (95% довірчий інтервал (ДІ); 41%-73%; ПВ 14%, ЧВ 43%) із прогнозованим медіанним ЧДП для пацієнтів із відповіддю 19,4 місяця (діапазон 5,3–38,9 місяця).

Початкове лікування, масивна лімфаденопатія, 4 дози із інтервалом в один тиждень

В об’єднаних даних 3 досліджень 39 пацієнтів із рецидивною або хіміорезистентною високодиференційованою або фолікулярною В-клітинною НХЛ з масивною лімфаденопатію (одне ураження діаметром ≥ 10 см) отримували 375 мг/м2 ритуксимабу у вигляді внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом 4 тижнів. ЗЧВ складала 36% (ДІ95% 21%-51%; ПВ 3%, ЧВ 33%) із медіанним ЧДП для пацієнтів із відповіддю 9,6 місяця (діапазон 4,5–26,8 місяця).

Повторне лікування, 4 дози з інтервалом в один тиждень

У багатоцентровому дослідженні з однією групою 58 пацієнтів із рецидивною або хіміорезис­тентною високодиференційованою або фолікулярною В-клітинною НХЛ, які досягли об’єктив­ної клінічної відповіді на попередній курс ритуксимабу, отримували 375 мг/м2 ритуксимабу у вигляді внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом чотирьох тижнів. Троє пацієнтів отримали два курси ритуксимабу до включення в дослідження, тому вони отримали третій курс лікування під час дослідження. Двоє пацієнтів отримали по два курси лікування під час цього дослідження. Для 60 повторних курсів лікування ЗЧВ складала 38% (ДІ 95% 26%о-51%; ПВ 10%, ЧВ 28%) із медіанним ЧДП для пацієнтів із відповіддю 17,8 місяця (діапазон 5,4 26,6 місяця). Це можна позитивно порівняти з ЧДП, досягнутим після попереднього курсу ритуксимабу (12,4 місяця).

Початкове лікування, у комбінації з хіміотерапією

У відкритому рандомізованому дослідженні загалом 322 пацієнти, які раніше не отримували лікування фолікулярної лімфоми, були рандомізовані для отримання хіміотерапії за схемою CVP (циклофосфамід 750 мг/м², вінкристин 1,4 мг/м² або не більше 2 мг в день 1 та преднізолон 40 мг/м²/добу в дні 1–5) кожні 3 тижні протягом 8 циклів або ритуксимаб 375 мг/м² у комбінації з CVP (R-CVP). Ритуксимаб вводили в перший день кожного циклу лікування. Загалом 321 пацієнт отримували лікування (162 за схемою R-CVP, 159 за схемою CVP), і їхні дані включали в аналіз ефективності. Медіанна тривалість спостереження за пацієнтами становила 53 місяці. Схема R-CVP забезпечила значну перевагу над схемою CVP щодо первинної кінцевої точки — час до невдачі лікування (27 місяців проти 6,6 місяця, р < 0,0001, логранговий критерій). Частка пацієнтів із пухлинною відповіддю (ПВ, ПВ (без підтвердження), ЧВ) була значно вищою (р < 0,0001, критерій хі-квадрат) у групі R-CVP (80,9%), ніж у групі CVP (57,2%). Лікування за схемою R-CVP значно подовжило час до прогресування хвороби або смерті порівняно зі схемою CVP, 33,6 місяця і 14,7 місяця відповідно (р < 0,0001, логранговий критерій). Медіанна тривалість відповіді складала 37,7 місяця у групі R-CVP і 13,5 місяця в групі CVP (р < 0,0001, логранговий критерій).

Різниця між групами лікування щодо загальної виживаності показала значну клінічну різницю (р = 0,029, логранговий критерій, стратифікований по центру): виживаність через 53 місяці становила 80,9% для пацієнтів із групи R-CVP порівняно з 71,1% для пацієнтів із групи CVP.

Результати трьох інших рандомізованих досліджень із застосуванням ритуксимабу в комбінації з режимом хіміотерапії, крім CVP (CHOP, МСР, CHVP/інтерферона) також продемонстрували значне підвищення частоти відповідей, залежних від часу параметрів, а також загальної виживаності. Основні результати всіх чотирьох досліджень узагальнені в таблиці 8.

Таблиця 8. Резюме основних результатів 4 рандомізованих досліджень III фази, що оцінювали користь ритуксимабу з різними режимами хіміотерапії з приводу фолікулярної лімфоми

ВБЯ — виживаність без явищ.

ЧДП — час до прогресування або смерті.

ВБП — виживаність без прогресування.

ЧНЛ — час до невдачі лікування.

Показник ЗВ — показник виживання на момент проведення аналізів.

Підтримуюча терапія

Раніше нелікована фолікулярна лімфома

У проспективному, відкритому, міжнародному, багатоцентровому дослідженні III фази 1193 пацієнти з нелікованою поширеною фолікулярною лімфомою отримували індукційну терапію за схемами R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) або R-FCM (n = 44) згідно з рішенням дослідників. Загалом 1078 пацієнтів відповіли на індукційну терапію, з них 1018 були рандомізовані для отримання підтримуючої терапії ритуксимабом (n = 505) або спостереження (n = 513). Дві групи лікування були добре збалансовані щодо початкових показників та стану захворювання. Підтримуюча терапія ритуксимабом складалася з одноразової інфузії ритуксимабу в дозі 375 мг/м2 площі поверхні тіла кожні 2 місяці до прогресування захворювання або впродовж щонайбільше двох років.

Через період часу з медіаною спостереження 25 місяців після рандомізації був проведений попередньо визначений первинний аналіз; підтримуюча терапія ритуксимабом призводила до клінічно значущого та статистично значущого покращання щодо первинної кінцевої точки — оцінюваної дослідником виживаності без прогресування (ВБП) порівняно зі спостереженнями в пацієнтів із раніше нелікованою фолікулярною лімфомою (таблиця 9).

Суттєва користь від підтримуючої терапії ритуксимабом спостерігалася також щодо вторинних кінцевих точок: безподієвої виживаності (БпВ), часу до початку застосування наступного виду терапії з приводу лімфоми (ЧПТЛ), часу до початку застосування наступної схеми хіміотерапії (ЧПХТ) та частоти загальної відповіді (ЗЧВ), за даними первинного аналізу (таблиця 9).

Дані тривалого подальшого спостереження за пацієнтами в дослідженні (з медіаною періоду спостереження 9 років) підтвердили довгострокову користь підтримуючої терапії ритуксимабом щодо ВБП, БПВ, ЧПТЛ та ЧПХТ (таблиця 9).

Таблиця 9. Огляд результатів оцінки ефективності в групах підтримуючої терапії ритуксимабом порівняно з групою спостереження (без терапії) у часових точках первинного аналізу, попередньо визначеного протоколом, та остаточного аналізу (після подальшого спостереження з медіаною в 9 років)

*Наприкінці періоду підтримуючої терапії/спостереження (без терапії), за результатами остаточного аналізу, за медіани подальшого спостереження 73 місяці.

ПС — подальше спостереження.

НДос.— кінцева точка не досягнута на дату зрізу клінічних даних.

ЧПХТ — час до початку застосування наступної схеми хіміотерапії.

ЧПТЛ — час до початку застосування нового виду терапії з приводу лімфоми.

Підтримуюча терапія ритуксимабом забезпечувала безперервну користь у всіх попередньо визначених досліджуваних підгрупах, відібраних за: статтю (чоловіки, жінки), віком (< 60 років, > = 60 років), кількістю балів за Міжнародним прогностичним індексом для фолікулярних лімфом [FLIPI] (< = 1; 2 або > = 3), видом індукційної терапії (R-CHOP, R-CVP або R-FCM) і незалежно від якості відповіді на індукційну терапію (повна відповідь [ПВ], повна ремісія непідтверджена [ПРн] або часткова відповідь [ЧВ]). Пошуковий аналіз користі підтримуючої терапії продемонстрував менш виражений ефект у пацієнтів літнього віку (> 70 років), проте розмір вибірки був невеликим.

Рецидивна/рефрактерна фолікулярна лімфома

У проспективному, відкритому, міжнародному, багатоцентровому дослідженні фази III загалом 465 пацієнтів із рецидивною/рефрактерною фолікулярною лімфомою були рандомізовані на першому етапі до групи індукційної терапії за схемою CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон; n = 231) або групи ритуксимаб плюс CHOP (R-CHOP, n = 234). Пацієнтів розподіляли так, щоб обидві групи були збалансовані за характеристиками вихідного рівня та статусом захворювання. На другому етапі загалом 334 пацієнти, у яких була досягнута повна або часткова ремісія після індукційної терапії, були рандомізовані до групи підтримуючої терапії ритуксимабом (n = 167) або групи спостереження без терапії (n = 167). Підтримуюча терапія ритуксимабом складалася з одноразової інфузії ритуксимабу в дозі 375 мг/м2 площі поверхні тіла кожні 3 місяці до прогресування захворювання або впродовж щонайбільше двох років.

До остаточного аналізу ефективності були включені дані для всіх пацієнтів, рандомізованих на обох етапах дослідження. Після медіанного періоду спостереження 31 місяць для пацієнтів, рандомізованих на етапі індукційної терапії, застосування схеми R-CHOP давало змогу статис­тично значущо покращити результати в пацієнтів із рецидивною/рефрактерною фолікулярною лімфомою порівняно з пацієнтами, які отримували лікування за схемою CHOP (див. таблицю 10).

Таблиця 10. Етап індукційної терапії: огляд результатів оцінки ефективності терапії засхемою CHOP порівняно зі схемою R-CHOP (медіана періоду спостереження —31 місяць)

¹⁾ Оцінки розраховували за відношеннями ризику.

²⁾ Остання відповідь пухлини, за оцінкою дослідника. «Первинним» статистичним критерієм для «відповіді» був критерій трендів повної відповіді (ПВ) порівняно з частковою відпоіддю (ЧВ) і порівняно з відсутністю відповіді ( р< 0,0001).   

Скорочення: НД — недоступно; ЗЧВ — частота загальної відповіді; ПВ — повна відповідь; ЧВ — часткова відповідь.

Для пацієнтiв, рандомвованих на етапі підтримуючої терапїі в рамках дослідження, медіанний період спостереження становив 28 місяців від рандомізації на групи підтримуючої терапії ритуксимабом та подальшого спостереження без терапії. Підтримуюча терапія ритуксимабом призводила до клінічно значущого та статистично значущого покращання показника первинної кінцевої точки — виживаності без прогресування (ВБП) (за період часу від рандомізації та зара­хування до групи підтримуючої терапії ритуксимабом до настання рецидиву, прогресування захворювання або смерті) порівняно з відповідним показником у групі подальшого спостереження без терапії (р < 0,0001, логарифмічний ранговий критерій). Медіанна ВБП становила 42,2 місяця в групі, яка отримувала ритуксимаб, порівняно з ВБП 14,3 місяця в групі подальшого спостере­ження без терапії. За результатами аналізу методом регресійної моделі Кокса, ризик прогресу­вання захворювання або смерті знижувався на 61 % у групі підтримуючої терапії ритуксимабом порівняно з групою спостереження без терапії (95 % Ді; 45-72 %). Частота випадків відсутності прогресування захворювання, оцінювана методом Каплана — Мейєра, за 12 місяців становила 78 % у групі підтримуючої терапії ритуксимабом порівняно з 57 % у групі спостереження без терапії. Аналіз загальної виживаності підтвердив статистично значущу перевагу підтримуючої терапії ритуксимабом над спостереженням без терапії (р = 0,0039, логарифмічний ранговий критерій). Підтримуюча терапія ритуксимабом знижувала ризик смерті на 56 % (95 % ДІ; 22-75 %).

Таблиця 11. Етап підтримуючої терапії: огляд результатів оцінки ефективності терапії ритуксимабом порівняно зі спостереженням без терапії (медіана періоду спостереження — 28 місяців)

НДос. — не досягнуто; а — застосовується лише до пацієнтів, у яких була досягнута повна відповідь.

Перевага підтримуючої терапії ритуксимабом була підтверджена у всіх проаналізованих підгрупах, незалежно від режиму індукційної терапії (CHOP або R-CHOP) або якості відповіді на індукційну терапію (ПВ або ЧВ) (таблиця 11). Підтримуюча терапія ритуксимабом давала змогу статистично значущо подовжити медіанний період ВБП у пацієнтів, які відповіли на індукційну терапію CHOP (медіана ВБП 37,5 місяця порівняно з 11,6 місяця, р < 0,0001), а також у тих, хто відповів на індукційну терапію R-CHOP (медіана ВБП 51,9 місяця порівняно з 22, 1 місяця, р = 0,0071). Навіть попри те, що підгрупи були невеликими, уже зараз можна стверджувати, що підтримуюча терапія ритуксимабом забезпечувала суттєву користь у плані загальної виживаності як у пацієнтів, які відповіли на лікування за схемою CHOP, так і в пацієнтів, які відповіли на лікування за схемою R-CHOP, хоча для підтвердження цього висновку потрібно подальше спостереження протягом більш тривалого періоду часу.

Дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома в дорослих

У рандомізованому відкритому дослідженні загалом 399 раніше не лікованих пацієнтів літнього віку (віком від 60 до 80 років) із дифузною В всликоклітипною лімфомою отримували стандартну хіміотерапію за схемою CHOP (циклофосфамід 750 мг/м2, доксорубіцин 50 мг/м2, вінкристин від 1,4 мг/м2 максимум до 2 мг у день 1 та преднізолон 40 мг/м2/добу в дні 1-5) кожні 3 тижні протягом восьми циклів або ритуксимаб 375 мг/м2 плюс CHOP (R-CHOP).

Ритуксимаб застосовували в перший день кожного циклу терапії.

До остаточного аналізу ефективності включали дані для всіх рандомізованих пацієнтів (197 у групі CHOP, 202 у групі R-CHOP) за медіани періоду спостереження приблизно 31 місяць. Пацієнтів розподіляли так, щоб обидві групи були збалансовані за характеристиками захворювання на вихідному рівні та статусом захворювання. Остаточний аналіз підтвердив, що лікування за схемою R-CHOP було асоційоване з клінічно та статистично значущим покращенням показників тривалості безподієвої виживаності (первинний параметр оцінки ефективності; за таких умов подіями вважалися смерть, рецидив чи прогресування лімфоми або початок застосування нового виду терапії лімфоми) (р = 0,0001). Медіана тривалості безподієвої виживаності, оцінювана методом Каплана — Мейєра, становила 35 місяців у групі R-CHOP порівняно з 13 місяцями в групі CHOP, що вказує на зниження ризику на 41 %. Через 24 місяці оцінювана загальна виживаність становила 68,2 % у групі R-CHOP порівняно з 57,4 % у групі CHOP. Подальший аналіз тривалості загальної виживаності, проведений за медіанною тривалістю періоду спостереження 60 місяців, підтвердив перевагу схеми R-CHOP над схемою CHOP (р = 0,0071), що вказує на зниження ризику на 32 %.

Аналіз усіх вторинних параметрів оцінки (частота відповіді, виживаність без прогресування, виживаність без захворювання, тривалість відповіді) підтвердили більш корисний ефект схеми R-CHOP порівняно зі схемою CHOP. Частота повної відповіді після 8-го циклу становила 76,2 % в групі R-CHOP та 62,4 % в групі CHOP (р = 0,0028). Ризик прогресування захворювання зменшився на 46 %, а ризик рецидиву — на 51 %. У всіх підгрупах пацієнтів (за статтю, віком; віком із поправкою на міжнародний прогностичний індекс [ІРІ], стадією захворювання за стадіюванням Енн-Арбор, оцінкою загального стану пацієнта за шкалою Східної об’єднаної онкологічної групи [EСOG], рівнем В2-мікроглобуліну, рівнем лактатдегідрогенази [ЛДГ] рівнем альбуміну, В-симптомами, ступенем масивного ураження лімфатичних вузлів, наявністю/кількістю екстранодальних вогнищ ураження, наявністю ураження кісткового мозку) відношення ризиків для безподієвої виживаності та загальної виживаності (R-CHOP пopiвняно з CHOP) становило менше ніж 0,83 та 0,95 відповідно. Терапія за схемою R-CHOP була асоційована з покращанням результатів як у пацієнтів із високим, так і з низьким ризиком з урахуванням віку з поправкою на ІРІ.

Зміни з боку результатів клінічних лабораторних аналізів

Із 67 пацієнтів, у яких проводили аналіз на антитіла людини до Ig миші (НАМА), у жодної особи не було виявлено позитивної відповіді. З 356 пацієнтів, у яких проводили аналіз на ADA, позитивний результат був отриманий в 1,1 % (4 пацієнтів).

Хронічний лімфоцитарний лейкоз

У двох відкритих рандомізованих дослідженнях загалом 817 раніше не лікованих пацієнтів та 552 пацієнти з рецидивним/рефрактерним хронічним лімфоцитарним лейкозом (ХЛЛ) були рандомізовані для отримання хіміотерапії за схемою FC (флударабін 25 мг/м2, циклофосфамід 250 мг/м2, дні 1-3) кожні 4 тижні протягом 6 циклів або ритуксимабу в комбінації зі схемою FC (R-FC). Ритуксимаб застосовували: у першому циклі — в дозі 375 мг/м2 за один день до хіміотерапії та під час кожного подальшого циклу — в дозі 500 мг/м2 у день 1. Пацієнтів із рецидивним/рефрактерним ХЛЛ не допускали до участі в дослідженні, якщо вони раніше вже отримували терапію моноклональними антитілами або якщо їхнє захворювання було рефрактерним (що визначалося як відсутність досягнення часткової ремісії протягом принаймні 6 місяців терапії) до флударабіну або до будь-якого аналога нуклеозиду. Аналіз ефективності проводився у вибірці, що складалася загалом із 810 пацієнтів (403 у групі R-FC, 407у групі FC), які отримували терапію першої лінії (таблиця 12а й таблиця 126), та з 552 пацієнтів (276 у групі R-FC, 276 у групі FC), які отримували терапію з приводу рецидивного/рефрактерного захворювання (таблиця 13).

У дослідженні в пацієнтів, які отримували терапію першої лінії, після медіанного періоду спостереження 48,1 місяця медіана ВБП становила 55 місяців у групі R-FC та 33 місяці в групі FC (р < 0,0001, логарифмічний ранговий критерій). Аналіз загальної виживаності продемон­стрував суттєву перевагу терапії за схемою R-FC порівняно з лише хіміотерапією за схемою FC (р = 0,0319, логранговий критерій) (таблиця 12а). Користь щодо ВБП послідовно спостерігалася в більшості підгруп пацієнтів, що були проаналізовані, з урахуванням ризику захворювання на вихідному рівні (тобто з урахуванням стадій А-С за класифікацією Біне) (таблиця 126).

Таблиця 12 а. Терапія першої лінії з приводу хронічного лімфоцитарного лейкозу. Огляд результатів оцінки ефективності ритуксимабу плюс FC порівняно лише з FC, за даними за медіанний період спостереження 48,1 місяця

Частоту відповіді та частоту повної відповіді (ПВ) аналізували за допомогою критерію хі-квадрат.

НДос. — не досягнуто.

НЗ — не застосовне.

^* — застосовується лише для пацієнтів, у яких була досягнута повна відповідь (ПВ), нодулярна часткова відповідь (нЧВ) або часткова відповідь (ЧВ).

^** — застосовується лише для пацієнтів, у яких була досягнута ПВ.  

Таблиця 12 б. Терапія першої лінії з приводу хронічного лімфоцитарного лейкозу. Відношення ризиків для виживаності без прогресування в пацієнтів із різними стадіями захворювання за класифікацією Біне (вибірка всіх пацієнтів, яким призначено лікування, ITT) — медіанний період спостереження 48,1 місяця

ДІ — довірчий інтервал.

У дослідженні в пацієнтів із рецидивним/рефрактерним захворюванням медіана виживаності без прогресування (первинна кінцева точка) становила 30,6 місяця в групі R-FC та 20,6 місяця в групі FC (р = 0,0002, логарифмічний ранговий критерій). Користь щодо показників ВБП спостерігалася майже у всіх проаналізованих підгрупах пацієнтів, відповідно до ризику захворювання на вихідному рівні. Повідомлялося про помітне, але статистично не значуще покращання загальної виживаності в групі R-FC порівняно з групою FC.

Таблиця 13. Лікування рецидивного/рефрактерного хронічного лімфоцитарного лейкозу. Огляд оцінки ефективності терапії ритуксимабом плюс FC порівняно з лише FC (медіана періоду спостереження - 25,3 місяця)

Частоту відповіді та частоту повної відповіді (ПВ) аналізували за Допомогою критерію хі-квадрат.

^* — застосовується лише для пацієнтів, у яких була досягнута повна відповідь (ПВ), нодулярна часткова відповідь (нЧВ) або часткова відповідь (ЧВ).

НДос. — не досягнуто.

НЗ — не застосовне.

^** — застосовується лише для пацієнтів, у яких була досягнута ПВ.

Результати інших підтверджуючих досліджень, у яких застосовували ритуксимаб у комбінації з іншими схемами хіміотерапії (зокрема CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин і кладрибін) для
лікування пацієнтів із раніше нелікованим та/або рецидивним/рефрактерним ХЛЛ, також продемонстрували високу частоту загальної відповіді та користь такої комбінації з погляду частоти ВБП, хоча і з дещо більш вираженою токсичністю (особливо мієлотоксичністю).

Ці дослідження підтверджують доцільність застосування ритуксимабу одночасно з хіміотерапією за будь-якою схемою.

Дані для приблизно 180 пацієнтів, які отримували попередню терапію ритуксимабом, вказують на клінічну користь (у тому числі щодо повної відповіді) і підтверджують доцільність повторної терапії ритуксимабом.