Вонавір (Vonavir)

діюча речовина: тенофовіру дизопроксил фумарат, емтрицитабін, ефавіренц;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг, емтрицитабіну 200 мг, ефавіренцу 600 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH 101), целюлоза мікрокристалічна (Avicel PH 102), натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат, магнію стеарат, плівкове покриття Opadry AMB white 80W68912: спирт полівініловий, титану діоксид (E 171), тальк, лецитин, ксантанова камедь.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки капсулоподібної форми вкриті плівковою оболонкою білого кольору, з тисненям «145» з одного боку та «ЕM» — з іншого.

Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації.

Код ATX J05A R06.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ефавіренц — це ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) вірусу імунодефіциту людини 1 (ВІЛ-1). Ефавіренц неконкурентним шляхом інгібує зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1 і не інгібує значною мірою зворотну транскриптазу вірусу імунодефіциту людини 2 (ВІЛ-2) або полімерази клітинної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) — α, β, γ та δ. Емтрицитабін є нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксилу фумарат перетворюється іn vіvo у тенофовір, аналог нуклеозидного фосфату (нуклеотиду) аденозину монофосфату.

Емтрицитабін і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату й тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження іn vіtro показали, що і емтрицитабін, і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися, коли об’єднуються разом у клітинах. Емтрицитабін трифосфат і тенофовір дифосфат конкурентним шляхом пригнічують зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1, що призводить до руйнування ланцюжків вірусної ДНК.

Емтрицитабіну трифосфат і тенофовіру дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК у ссавців. Крім того, не було свідчень мітохондріальної токсичності як іn vіtro, так і іn vіvo.

Cерцева електрофізіологія

Вплив ефавіренцу на інтервал QTc оцінювали у відкритому, позитивному та плацебо-контрольованому фіксованому одноразовому, перехресному 3-періодному, потрійному дослідженні інтервалу QT у 58 здорових добровольців, із поліморфізмом CYP2B6. Середнє значення C_max ефавіренцу у пацієнтів із генотипом CYP2B6 *6/* 6 після застосування добової дози 600 мг протягом 14 днів було в 2,25 раза більшим від середнього значення C_max, яке спостерігалося в осіб із генотипом CYP2B6 *1/*1. Було виявлено позитивний зв'язок між концентрацією ефавіренцу та пролонгацією QTc. На основі співвідношення концентрація-QTc середня тривалість QTc та її верхня межа 90%-го довірчого інтервалу становить 8,7 мсек і 11,3 мсек відповідно у пацієнтів із генотипом CYP2B6 *6/*6 після прийому добової дози 600 мг протягом 14 днів (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Антивірусна активність іn vіtro

Ефавіренц виявив антивірусну активність щодо найбільш нефілогенетичних ізолятів В (підтипи A, AE, AG, C, D, F, G, J і N), але його антивірусна активність знижена щодо групи О вірусів. Емтрицитабін виявляє антивірусну активність щодо типів A, B, C, D, T, F і G ВІЛ-1. Тенофовір виявляє антивірусну активність щодо типів A, B, C, D, T, F, G і O ВІЛ-1. Емтрицитабін і тенофовір виявили специфічну активність проти штамів ВІЛ-2 і антивірусну активність проти вірусу гепатиту В (ВГВ).

У комбінованих дослідженнях іn vіtro антивірусної активності при одночасному застосуванні ефавіренцу та емтрицитабіну, ефавіренцу і тенофовіру, а також емтрицитабіну і тенофовіру спостерігалися додаткові синергічні антивірусні ефекти.

Резистентність

Резистентність до ефавіренцу може визначатися іn vіtro і проявлятися як заміщення однієї або декількох амінокислот у зворотній транскриптазі ВІЛ-1, у тому числі L100І, V108І, V179D і Y181C. K103N — найчастіше заміщення зворотної транскриптази у вірусних ізолятах пацієнтів із рецидивом вірусного навантаження під час клінічних досліджень ефавіренцу. Заміщення також спостерігали у положеннях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225 зворотної транскриптази, проте з меншою частотою і часто тільки у комбінації з К103N. Профілі перехресної резистентності для ефавіренцу, нефірапіну і делавідрину іn vіtro показали, що заміщення К103N призводить до втрати чутливості до всіх трьох ННІЗТ.

Можлива перехресна резистентність між ефавіренцом і нуклеотидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ) низька, оскільки в них різні зв’язуючі позиції на цільовому ензимі, а також різні механізми дії. Можлива перехресна резистентність між ефавіренцом та інгібіторами протеази низька, оскільки цільові ензими різні.

Резистентність до емтрицитабіну або тенофовіру спостерігалася іn vіtro, а також у деяких ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів у зв’язку із заміщеннями M184V, М184І у зворотній транскриптазі при застосуванні емтрицитабіну або із заміщенням К65R у зворотній транскриптазі при застосуванні тенофовіру. Інших шляхів розвитку резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру не виявлено. Емтрицитабінрезистентні віруси з мутаціями M184V/І мали перехресну резистентність до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру і зидовудину. Мутація K65R могла також бути селективною для абакавіру або диданозину й призводити до зниження чутливості до цих препаратів, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Тенофовіру дизопроксилу фумарат не можна призначати пацієнтам, у яких є мутації К65R вірусу ВІЛ-1. Обидві мутації К65R і М184V/І зберігали повну чутливість до ефавіренцу. Крім того, відомо про заміщення K70E у ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів, що призводить до зниження чутливості до абакавіру, емтрицитабіну, ламівудину та тенофовіру.

У пацієнтів з ВІЛ-1 із мутаціями, асоційованими з трьома або більше аналогами тимідину (ТАМ), що включають M41L або L210W амінокислотні заміщення у зворотній транскриптазі, спостерігалося зниження чутливості до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Резистентність іn vіvo (у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусні препарати)

Дотепер дуже мало даних про резистентність у пацієнтів, які отримували лікування комбінацією ефавіренцу, емтрицитабіну, тенофовіру дизопроксилу фумарату. Однак у 144-тижневому відкритому рандомізованому дослідженні (GS-01–934) з участю пацієнтів, які раніше не отримували лікування противірусними препаратами, при застосуванні ефавіренцу, емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату в індивідуальних формах випуску (або ефавіренц + фіксована комбінація емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату з 96-го до 144-го тижня) проводилося генотипування ізолятів ВІЛ-1 (із плазми крові) у всіх пацієнтів із підтвердженими рівнями РНК ВІЛ > 400 копій/мл на 144-му тижні або при ранньому припиненні участі у дослідженні. На 144-му тижні:

• Мутація M184V/I виникла у 2 із 19 (10,5%) проаналізованих ізолятів, отриманих від пацієнтів групи ефавіренц + емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат, і у 10 з 29 (34,5%) проаналізованих ізолятів, отриманих у групі ефавіренц + ламівудин/зидовудин (p-показник < 0,05, точний критерій Фішера для порівняння серед усіх пацієнтів груп емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат та ламівудин/зидовудин).
• Жоден із проаналізованих вірусів не мав мутації K65R або K70E.

Генотипна резистентність до ефавіренцу, переважно мутація К103N, виникала у 13 з 19 (68%) пацієнтів групи ефавіренц + емтрицитабін + тенофовіру дизопроксилу фумарат і у 21 із 29 (72%) пацієнтів групи ефавіренц + ламівудин/зидовудин.

Узагальнені дані щодо розвитку мутацій резистентності надано у таблиці 1.

Таблиця 1

Розвиток резистентності у дослідженні GS-01–934 на 144-му тижні

*р-значення <0,05, точний аналіз Фішера, при порівнянні групи ефавіренц + емтрицитабін + тенофовіру дизопроксил фумарат із групою ефавіренц + ламівудин/зидовудин у всіх пацієнтів;

¹ інші мутації резистетності до ефавіренцу включали A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) та M230L (n=1);

² тимідиновий аналог-асоційовані мутації включали D67N (n=1) і K70R (n=1).

У відкритій розширеній фазі дослідження GS-01–934, де пацієнти отримували фіксовану комбінацію ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату натщесерце, було виявлено ще 3 випадки резистентності. Всі 3 пацієнти отримували фіксовану комбінацію ламівудину, зидовудину та ефавіренцу протягом 144 тижнів, а потім перейшли на прийом комбінації. У двох досліджуваних із підтвердженим вірусологічним відхиленням спостерігався розвиток ННІЗТ резистентно-асоційованих замін до ефавіренцу, включаючи заміни зворотної транскриптази K103N, V106V/I/M та Y188Y/C на 240-му тижні (96 тижнів прийому комбінації) та на 204-му тижні (60 тижнів прийому комбінації). Третій суб'єкт мав наявні раніше заміщення, пов'язані з резистентністю до NNRTI, до ефавіренцу та M184V, пов'язаної з резистентною транскриптазою резистентності, до заміни емтрицитабіну при введенні у фазу розширеної терапії, а також отримали субоптимальну вірусологічну відповідь, а також розробляли K65K/R, S68N і K70K/E NRTI резистентно-асоційовані заміни на тиждень 180 (36 тижнів із фіксованої дози комбінації).

Слід ознайомитися з інструкціями на препарати щодо інформації про резистентність in vivo.

Клінічна ефективність та безпека

У 144-тижневому відкритому рандомізованому клінічному дослідженні (GS-01–934) пацієнти, інфіковані ВІЛ-1, які раніше не отримували антиретровірусну терапію, отримували одноразово комбінацію ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату або фіксовану комбінацію ламівудину та зидовудину 2 рази на добу і ефавіренц 1 раз на добу. Пацієнтам, які закінчили 144 тижні лікування у будь-якій групі у дослідженні GS-01–934, було надано можливість продовжувати на відкритій фазі подовження дослідження прийом ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату натщесерце. Дані доступні у 286 пацієнтів, які перейшли на комбінацію: 160 раніше отримували ефавіренц, емтрицитабін і тенофовір дизопроксил фумарат, а 126 раніше отримували ламівудин, зидовудин і ефавіренц. Високі показники вірусологічної супресії підтримувалися у суб'єктів з обох початкових груп лікування, які потім отримували фіксовану комбінацію на відкритій фазі подовження дослідження. Після 96 тижнів лікування у 82% хворих концентрація у плазмі крові РНК ВІЛ-1 на ВІЛ-1 залишалася менше 50 копій/мл та у 85% пацієнтів — <400 копій/мл (намір проводити аналіз, відсутність = провал).

У 48-тижневому відкритому рандомізованому клінічному дослідженні AI266073 у ВІЛ-інфікованих пацієнтів порівнюють ефективність ефавіренцу, емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату до антиретровірусної терапії, що складалася щонайменше з двох нуклеозидних або НІЗТ з інгібітором протеази або ННІЗТ, але жодна зі схем не включала всі компоненти препарату (ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксилу фумарат). Комбінації застосовували натщесерце (див. «Спосіб застосування та дози»). Пацієнти, які не мали вірусологічної неефективності протягом попередньої антиретровірусної терапії, не мали відомих ВІЛ-1 мутацій, які б могли викликати резистентність до будь-якого з трьох компонентів (ефавіренц, емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил фумарат), показали вірусологічну супресію протягом принаймні трьох місяців на початковому рівні лікування. Пацієнтам було замінено лікування на ефавіренц, емтрицитабін і тенофовір дизопроксил фумарат (N=203) або продовжено початкову антиретровірусну схему лікування (N=97). Дані на 48-му тижні дослідження показали, що високі рівні вірусологічної супресії, які можна порівняти з початковою схемою лікування, були збережені у пацієнтів, які були рандомізовані, для заміни на ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксил фумарат (див. таблицю 2).

Таблиця 2

Дані 48-тижневого щодо дослідження ефективності AI266073, у якому ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксил фумарат призначали пацієнтам із пригніченням вірусологічної відповіді на комбіновану антиретровірусну терапію

PVR (KM): «чиста» вірологічна відповідь із використанням методу Каплана-Мейєра (KM).

M: Відсутність.

Модифікований LOCF: аналіз post-hoc був застосований для пацієнтів, у яких була відсутня вірусологічна відповідь або виникнення побічних реакцій, які були розцінені, як неефективність лікування. Для інших пацієнтів, які були виключені з дослідження, застосовували метод LOCF.

Коли два стани були проаналізовані окремо, частота відповіді у випадку з попередньою терапією інгібіторами протеази була кількісно нижчою для пацієнтів, які перейшли на ефавіренц, емтрицитабін і тенофовіру дизопроксил фумарат [92,4% проти 94,0% за даними аналізу чутливості PVR для ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату та SBR пацієнтів відповідно; різниця (95% ДІ) -1,6% (-10,0%, 6,7%). У попередньому NNRTI-стані рівень відповіді становив 98,9% проти 97,4% для ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату та пацієнтів SBR відповідно; різниця (95% СІ) становить 1,4% (-4,0%, 6,9%)].

Подібна тенденція спостерігалася в аналізі підгрупи пацієнтів, які вже лікувалися раніше, з вихідною РНК ВІЛ-1 <75 копій/мл із ретроспективного когортного дослідження (дані, зібрані протягом 20 місяців, див. таблицю 3).

Таблиця 3

Підтримання чистої вірусологічної відповіді (Каплана-Мейєра% (стандартна похибка) [95% СІ]) на 48-му тижні для пацієнтів, що раніше отримували лікування, з вихідною РНК ВІЛ-1 <75 копій/мл, які пройшли курс лікування ефавіренцом, емтрицитабіном та тенофовіром дизопроксилом фумаратом відповідно до типу попереднього антиретровірусного режиму (база даних пацієнтів Kaiser Permanente).

Дотепер відсутні дані клінічних досліджень з ефавіренцом, емтрицитабіном та тенофовіром дизопроксилом фумаратом у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, або у пацієнтів, які отримували інтенсивне лікування. Відсутні дані клінічного досвіду щодо ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, які мали недостатню вірусологічну відповідь при антиретровірусній терапії першої лінії або у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Пацієнти з коінфекцією ВІЛ та ВГВ. Дуже малий клінічний досвід щодо пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та ВГВ вказує на те, що лікування емтрицитабіном або тенофовіру дизопроксилу фумаратом при проведенні КАРТ для контролю ВІЛ-інфекції також призводить до зниження рівнів ДНК ВГВ (3 log₁₀ зниження або зниження на 4–5 log₁₀ відповідно).

Дані щодо ефективності та безпеки застосування ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату у дітей віком до 18 років відсутні.

Фармакокінетика.

Окремі фармацевтичні форми ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату використовувалися для визначення фармакокінетичних властивостей ефавіренцу, емтрицитабіну й тенофовіру дизопроксилу фумарату, які окремо призначали для прийому ВІЛ-інфікованими пацієнтами. Біоеквівалентність комбінації ефавіренцу, таблеток, вкритих плівковою оболонкою, 600 мг + 1 твердої капсули емтрицитабіну 200 мг + 1 таблетки, вкритої плівковою оболонкою, тенофовіру дизопроксилу 245 мг (еквівалентно 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату), прийнятих одночасно, визначалася для одноразової дози, прийнятої натще здоровими добровольцями у дослідженні GS-US-177–0105. (див. таблицю 4).

Таблиця 4

Досліджуваний лікарський засіб: одноразова доза фіксованої комбінації натщесерце.

Референтний лікарський засіб: одноразова доза ефавіренцу (таблетки по 600 мг), емтрицитабіну (таблетки по 200 мг), тенофовіру дизопроксилу фумарату 300 мг (еквівалентно 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату).

Значення показників досліджуваного та референтного лікарських засобів є середнім значенням (% коефіцієнт варіації).

Всмоктування

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів максимальна концентрація ефавіренцу у плазмі крові (С_max) досягається через 5 годин, а концентрації рівноважного стану досягаються через 6–7 днів. У 35 пацієнтів, які одержували ефавіренц у дозі 600 мг 1 раз на добу, рівноважна C_max становила 12,9 ± 3,7 мкмоль (29%) [середнє значення ± стандартне відхилення (SD) (коефіцієнт варіабельності (% CV)], а мінімальна концентрація у плазмі крові (C_mіn) у рівноважному стані становила 5,6 ± 3,2 мкмоль (57%), площа під фармакокінетичною кривою «концентрація в плазмі — час» (AUC) досягала 184 ± 73 мкмоль•годину (40%).

Емтрицитабін швидко всмоктується, С_max досягається через 1–2 години після прийому препарату. Після багаторазового перорального застосування емтрицитабіну у 20 ВІЛ-інфікованих пацієнтів показник C_max рівноважного стану становив 1,8 ± 0,7 мкг/мл (середнє ± SD) (39% CV), показник C_mіn рівноважного стану становив 0,09 ± 0,07 мкг/мл (80%) і значення AUC становило 10,0 ± 3,1 мкг•годину/мл (31%) протягом 24-годинного інтервалу між прийомом препарату.

Після прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату в одноразовій дозі 300 мг ВІЛ-інфікованими пацієнтами натще C_max тенофовіру досягалася протягом 1 години, а значення C_max і AUC (середнє ± SD) (% CV) становили 296 ± 90 нг/мл (30%) і 2 287 ± 685 нг•год/мл (30%) відповідно. Пероральна біодоступність тенофовіру із тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні натще становила приблизно 25%.

Вплив вживання їжі

Комбінація ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру не була оцінена при вживанні їжі.

Застосування капсул ефавіренцу з їжею з високим вмістом жиру підвищило середнє AUC і C_max ефавіренцу відповідно на 28% та 79%, порівняно з призначенням натще. Порівняно із застосуванням натще, дозування тенофовіру дизопроксилу фумарату та емтрицитабіну в комбінації з їжею з високим вмістом жиру або легкої їжі збільшило середнє AUC тенофовіру на 43,6% і 40,5%, а С_max на 16% та 13,5% відповідно, не впливаючи на AUC емтрицитабіну.

Препарат рекомендовано застосовувати на порожній шлунок, оскільки їжа може посилювати AUC ефавіренцу, що може призводити до підвищення частоти розвитку побічних реакцій. Очікується, що AUC тенофовіру буде приблизно на 30% нижчою після прийому препарату на порожній шлунок, ніж при прийомі окремо тенофовіру дизопроксилу фумарату під час їди.

Розподіл

Ефавіренц активно зв’язується (> 99%) з білками плазми крові, переважно з альбумінами. Іn vіtro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові становить < 4% і не залежить від концентрації в діапазоні 0,02–200 мкг/мл. Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу емтрицитабіну становить 1,4 л/кг. Після перорального застосування емтрицитабін широко розподіляється в усіх тканинах тіла. Середнє співвідношення концентрації у плазмі крові та крові становить приблизно 1,0, а середнє співвідношення концентрації у спермі та плазмової концентрації становить приблизно 4,0. Іn vіtro зв’язування тенофовіру з білками плазми крові та сироватки крові людини становить відповідно < 0,7% і 7,2% при діапазоні концентрацій тенофовіру 0,01–25 мкг/мл. Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу тенофовіру становить приблизно 800 мл/кг. Після перорального прийому тенофовір активно розподіляється в усіх тканинах організму.

Метаболізм

Дослідження у людини та дослідження in vitro з використанням людських мікросом печінки показали, що ефавіренц переважно метаболізується системою цитохрому Р450 до гідроксильованих метаболітів з наступною глюкуронізацією цих гідроксильних метаболітів. Ці метаболіти майже неактивні проти ВІЛ-1. Дослідження in vitro показують, що CYP3A4 та CYP2B6 є основними ізоферментами, відповідальними за метаболізм ефавіренцу, і що він пригнічує ізоферменти P450 2С9, 2С19 та 3А4. У дослідженнях in vitro ефавіренц не пригнічував CYP2E1 і пригнічував CYP2D6 та CYP1A2, але тільки у концентраціях, значно вищих за клінічні.

Ефавіренц плазми може бути підвищений у пацієнтів з гомозиготним генетичним варіантом ізоферменту CYP2B6 G516T. Клінічні наслідки такої асоціації невідомі, проте потенціал збільшення частоти та тяжкості побічних реакцій, пов'язаних з ефавіренцом, не може бути виключений.

Відомо, що ефавіренц індукує CYP3A4 та CYP2B6, що призводить до індукції власного обміну речовин, що може бути клінічно значимим у деяких пацієнтів. У неінфікованих добровольців багаторазові дози від 200 до 400 мг на добу протягом 10 днів призводили до меншого, ніж передбачалося, рівня накопичення (на 22–42% нижче) та коротшого термінального періоду напіввиведення від 40 до 55 годин (одноразовий період напіврозпаду від 52 до 76 годин).

Ефавіренц також продемонстрував, індукцію UGT1A1. AUC ралтегравіру (субстрату UGT1A1) зменшується при наявності ефавіренцу. Хоча дані in vitro свідчать про те, що ефавіренц пригнічує CYP2C9 і CYP2C19, існують суперечливі повідомлення про збільшення та зменшення AUC на субстрати цих ферментів при одночасному застосуванні з ефавіренцом in vivo. «Чистий» ефект від одночасного введення невідомий.

Метаболізм емтрицитабіну обмежений. Біотрансформація емтрицитабіну включає окиснення тіолової фракції з утворенням 3'-сульфоксидних діастереомерів (приблизно 9% дози) та кон'югації глюкуронової кислоти з утворенням 2'-O-глюкуроніду (приблизно 4% дози). Дослідження in vitro показали, що ні тенофовіру дизопроксил фумарат, ні тенвофовір не є субстратами CYP450. Ні емтрицитабін, ні тенофовір не пригнічують метаболізм лікарського засобу in vitro, опосередкований будь-якою із основних ізоформ CYP450 людини, які беруть участь у біотрансформації препарату. Також емтрицитабін не інгібує 5'-дифосфоглюкуронілтрансферази уридин — фермент, відповідальний за глюкуронування.

Виведення

Ефавіренц має відносно довгий період напіввиведення — мінімально 52 години після одноразового застосування і 40–55 годин — після багаторазового застосування. Приблизно 14–34% дози радіоактивно міченого ефавіренцу виводиться із сечею і менше 1% дози виводиться разом із сечею як незмінений ефавіренц.

Після перорального застосування період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин. Емтрицитабін виводиться переважно нирками з майже повним виведенням дози із сечею (приблизно 86%) і калом (приблизно 14%). 13% дози емтрицитабіну виводиться із сечею у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну становить близько 307 мл/хв.

Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно 12–18 годин. Тенофовір головним чином виводиться нирками — як фільтраційною, так і активною тубулярною транспортною системою, причому приблизно 70–80% дози виводиться з сечею у незміненому вигляді після внутрішньовенного введення. Видимий кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс становить приблизно 210 мл/хв, що перевищує швидкість клубочкової фільтрації. Це свідчить про важливість активної тубулярної секреції для виведення тенофовіру.

Безпека та ефективність застосування препарату Вонавір дітям (віком до 18 років) не встановлені, тому його застосування не рекомендоване цій групі пацієнтів.

Спосіб застосування.

Таблетки слід ковтати цілими, запиваючи водою.

Вонавір — це фіксована комбінація ефавіренцу, емтрицитабіну, тенофовіру дизопроксилу фумарату. Препарат показаний для лікування інфекції, спричиненої ВІЛ-1, у пацієнтів віком від 18 років із рівнем вірусологічної супресії РНК ВІЛ-1 <50 копій/мл при поточній антиретровірусній терапії тривалістю більше трьох місяців. В анамнезі пацієнта не повинно бути вірусологічної неефективності при проведенні попередньої антиретровірусної терапії. Також перед початком першого курсу антиретровірусного лікування повинна бути підтверджена відсутність штамів вірусів з мутаціями, що характеризуються вираженою резистентністю до будь-якого компонента препарату.

Демонстрація користі комбінації ефавіренцу, емтрицитабіну або тенофовіру базується насамперед на даних 48-тижневого клінічного дослідження, у процесі якого пацієнтів зі стабільною вірусологічною супресією з комбінованої антиретровірусної терапії перевели на ефавіренц, емтрицитабін або тенофовір. Дотепер відсутні дані клінічних досліджень, що базуються на застосуванні комбінації ефавіренцу, емтрицитабіну або тенофовіру у пацієнтів без попереднього лікування або тих, що отримували інтенсивну попередню терапію.

Немає даних для підтримки комбінації ефавіренцу, емтрицитабіну, тенофовіру та інших антиретровірусних агентів.

Гіперчутливість до будь-якої діючої або допоміжної речовини препарату.

Порушення функції печінки тяжкого ступеня (ступінь С за шкалою Чайлда–П’ю).

Одночасне застосування з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном). Конкуренція ефавіренцу за цитохром P450 (CYP) 3A4 може призвести до інгібування метаболізму та потенціювати розвиток серйозних побічних реакцій, що загрожують життю (наприклад, серцевих аритмій, тривалого седативного ефекту або пригнічення дихання).

Одночасне застосування з вориконазолом. Ефавіренц значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол значно підвищує концентрацію ефавіренцу у плазмі крові. Оскільки Вонавір є комбінованим препаратом із фіксованою дозою компонентів, коригування дози ефавіренцу неможливе.

Одночасне застосування з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hyperіcum perforatum), оскільки існує ризик зниження концентрації ефавіренцу у плазмі крові та ослаблення його клінічних ефектів.

Одночасне застосування препаратів, які подовжують інтервал QT, таких як:

• протиаритмічні препарати класів IA та III;
• нейролептики, антидепресанти;
• деякі антибіотики, включаючи деякі агенти таких класів: макроліди, фторхінолони;
• імідазол та триазол, протигрибкові агенти;
• певні не снодійні антигістамінні препарати (терфенадин, астемізол);
• цизаприд;
• флекаїнід;
• деякі протимікробні препарати;
• метадон.

Препарат протипоказаний пацієнтам:

• з наявністю раптової смерті в сімейному анамнезі або з подовженим інтервалом QTc на електрокардіограмі, або з будь-яким іншим клінічним станом, який подовжує інтервал QTc;
• з наявністю в анамнезі симптомів серцевої аритмії або з клінічно значимою брадикардією, або із застійною серцевою недостатністю, що супроводжується зменшенням фракції викиду лівого шлуночка;
• з тяжкими порушеннями електролітного балансу, наприклад із гіпокаліємією або гіпомагніємією.

Оскільки до складу препарату входять ефавіренц, емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил фумарат, можуть виникати взаємодії, що спостерігалися при застосуванні цих лікарських засобів окремо. Дослідження взаємодій для цих компонентів проводилися з участю дорослих пацієнтів.

Оскільки препарат Вонавір є комбінованим препаратом, його не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять такі самі діючі речовини — емтрицитабін або тенофовіру дизопроксил фумарат. Вонавір не слід застосовувати з лікарськими засобами, що містять ефавіренц, за винятком випадків, коли необхідна корекція дози (наприклад, при застосуванні з рифампіцином). Через аналогічність емтрицитабіну препарат Вонавір не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину (наприклад, із ламівудином). Також препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Ефавіренц in vivo індукує CYP3A4, CYP2B6 і UGT1A1. Препарати, що є субстратами цих ферментів, можуть мати нижчі концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Ефавіренц може бути індуктором CYP2C19 і CYP2C9, також спостерігалась інгібіція in vitro, а сукупний вплив при одночасному застосуванні субстратів цих ферментів не з’ясований.

AUC ефавіренцу може посилюватися при одночасному застосуванні з препаратами (наприклад, із ритонавіром) або з їжею (наприклад, із грейпфрутовим соком), що інгібують активність CYP3A4 або CYP2B6. Препарати, що інгібують такі ферменти, можуть призводити до зниження концентрації ефавіренцу у плазмі крові.

Одночасне застосування з трав’яними сумішами або препаратами (наприклад, екстракт гінкго білоба або звіробою), які індукують ці ензими, можуть призвести до зниження концентрації ефавіренцу у плазмі крові. Одночасне застосування звіробою протипоказане. Одночасне застосування екстракту гінкго білоба не рекомендоване.

In vitro та клінічні дослідження фармакокінетичних взаємодій продемонстрували низький потенціал CYP450-опосередкованих взаємодій з участю емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату та інших лікарських засобів.

Взаємодія з тестом на канабіноїди. Ефавіренц не зв’язується з канабіноїдними рецепторами. У здорових добровольців, не інфікованих ВІЛ, які застосовували ефавіренц, були отримані псевдопозитивні результати тесту на визначення канабіноїдів у сечі. Псевдопозитивні результати спостерігалися лише при використанні тесту Microgenics Cedia DAU Multi-Level THC у скринінговому дослідженні та не спостерігалися в інших тестах на канабіноїди, включаючи тести для підтвердження позитивних результатів.

Протипоказання одночасного застосування.

Препарат Вонавір не слід застосовувати одночасно з терфенадином, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, з ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном), оскільки інгібування їх метаболізму може призводити до розвитку серйозних реакцій, що загрожують життю (див. розділ «Протипоказання»).

Вориконазол. Одночасне застосування стандартної дози ефавіренцу та вориконазолу протипоказане. Оскільки Вонавір є комбінованим препаратом із фіксованою дозою, дозу ефавіренцу змінити неможливо, тому не можна застосовувати одночасно вориконазол і Вонавір (див. розділ «Протипоказання»).

Звіробій (Hypericum perforatum). Одночасне застосування препарату Вонавір і рослинних препаратів, що містять звіробій, протипоказане. Рівні ефавіренцу у плазмі крові можуть знижуватися при одночасному застосуванні звіробою внаслідок індукції останнім метаболізуючих препарат ферментів та/або транспортних білків. Якщо пацієнт уже застосовує препарат звіробою, його слід відмінити, перевірити рівень вірусу і, якщо можливо, рівень ефавіренцу, оскільки можливе їх підвищення після відміни препарату звіробою. Індукуюча дія звіробою може зберігатися принаймні 2 тижні після припинення лікування (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування не рекомендовано.

Атазанавір/ритонавір. Недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо дозування атазанавіру/ритонавіру в комбінації з препаратом Вонавір. Тому одночасне застосування атазанавіру/ритонавіру і препарату Вонавір не рекомендовано (див. таблицю 5).

Диданозин. Одночасне застосування диданозину і препарату Вонавір не рекомендовано (див. таблицю 5).

Софосбувір/велпатасвір. Одночасне застосування софосбувіру/велпатасвіру і препарату Вонавір не рекомендоване (див. таблицю 5).

Препарати, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір виводяться переважно нирками, одночасне застосування Вонавіру з препаратами, що ослаблюють функцію нирок або конкурують за активну тубулярну секрецію (наприклад, із цидофовіром), може підвищувати сироваткові концентрації емтрицитабіну, тенофовіру та/або препаратів, які застосовують одночасно.

Слід уникати призначення препарату Вонавір під час або незадовго після застосування нефротоксичних препаратів (наприклад (але не тільки!), аміноглікозидів, амфотерицину В, фоскарнету, ганцикловіру, пентамідину, ванкоміцину, цидофовіру або інтерлейкіну-2).

Інші взаємодії. Взаємодії між компонентами препарату Вонавір та інгібіторами протеази, антиретровірусними засобами (відмінними від інгібіторів протеази) та іншими препаратами, що не належать до антиретровірусних, наведено нижче у таблиці 5 (підвищення позначається як «↑», зниження як «↓», відсутність змін — «↔», 2 рази на добу — «2 р/д», 1 раз на добу — «1 р/д» та 1 раз на 8 годин — «1 р/8 годин».

Таблиця 5

1 Переважаючий циркулюючий метаболіт софосбувіру.

Дослідження, що проводилися з іншими препаратами.

Не спостерігалося клінічно значущих взаємодій, при застосуванні ефавіренцу разом з азитроміцином, цетиризином, фозампренавіром/ритонавіром, лоразепамом, нелфінавіром, зидовудином, антацидами, що містять гідроксид магнію/алюмінію, фамотидином або флуконазолом. Можливість взаємодії з ефавіренцом або іншими азольними протигрибковими засобами, такими як кетоконазол, не вивчалася.

Не виявлено клінічно значущої фармакокінетичної взаємодії при одночасному застосуванні емтрицитабіну зі ставудином, зидовудином або фамцикловіром, а також клінічно значущої взаємодії при одночасному прийомі тенофовіру дизопроксилу фумарату з емтрицитабіном, нелфінавіром або рибавірином.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами.

Оскільки Вонавір є комбінованим препаратом, його не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять такі самі діючі речовини – емтрицитабін або тенофовіру дизопроксил фумарат. Препарат Вонавір не слід застосовувати з лікарськими засобами, що містять ефавіренц, за винятком випадків, коли необхідна корекція дози (наприклад, при застосуванні з рифампіцином). З причини аналогічності емтрицитабіну препарат Вонавір не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину (наприклад, із ламівудином). Також препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом. Одночасне застосування препарату Вонавір і диданозину не рекомендовано, оскільки AUC діданозину значно посилюється після застосування з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, що може підвищувати ризик розвитку побічних реакцій, асоційованих із диданозином. Рідко повідомляли про розвиток панкреатиту та лактоацидозу, іноді з летальним наслідком.

Одночасне застосування препарату Вонавір та софосбувіру/велпатасвіру не рекомендується, оскільки, як очікується, плазмова концентрація велпатасвіру знизиться після одночасного введення ефавіренцу, що призводить до зниження терапевтичного ефекту софосбувіру/ велпатасвіру.

Немає даних щодо безпеки та ефективності застосування препарату Вонавір у комбінації з іншими противірусними препаратами.

Одночасне застосування з екстрактом гінкго білоба не рекомендоване.

Перехід від схеми противірусного лікування, що включає інгібітор протеази.

Наявні дані вказують на те, що у пацієнтів при переході від схеми противірусного лікування, яка включає інгібітор протеази, до застосування препарату Вонавір, може знижуватися відповідь на терапію. За станом таких пацієнтів слід уважно спостерігати щодо підвищення вірусного навантаження (оскільки профіль безпеки застосування ефавіренцу та інгібіторів протеази відрізняється) і побічних реакцій.

Опортуністичні інфекції.

У пацієнтів, які отримують препарат Вонавір або будь-яку іншу противірусну терапію, можуть розвиватися опортуністичні інфекції або інші ускладнення ВІЛ-інфекції, тому лікар повинен проводити ретельне клінічне спостереження стану пацієнтів з ВІЛ-асоційованими захворюваннями.

Передача ВІЛ.

Пацієнту слід пояснити, що противірусні препарати, у тому числі Вонавір, не захищають від ризику передачі ВІЛ іншим людям при статевому контакті або через кров. Слід продовжувати дотримуватися відповідних заходів безпеки.

Вплив прийому їжі.

Застосування препарату Вонавір під час вживання їжі може посилювати AUC ефавіренцу та призводити до зростання частоти виникнення побічних реакцій. Препарат рекомендовано застосовувати на порожній шлунок, бажано перед сном.

Захворювання печінки.

Фармакокінетика, безпека та ефективніcть застосування препарату Вонавір пацієнтам із серйозними захворюваннями печінки не встановлені. Вонавір протипоказаний пацієнтам із порушеннями функції печінки тяжкого ступеня і не рекомендований пацієнтам із порушеннями функції печінки середнього ступеня тяжкості. Оскільки ефавіренц метаболізується головним чином системою цитохрому P450 (CYP450), слід з обережністю застосовувати препарат Вонавір пацієнтам із порушеннями функції печінки легкого ступеня. За станом таких пацієнтів потрібно ретельно спостерігати щодо появи побічних ефектів ефавіренцу, особливо симптомів з боку нервової системи. З періодичними інтервалами слід проводити лабораторні аналізи для оцінки перебігу захворювання печінки.

У пацієнтів з уже існуючими порушеннями функції печінки, включаючи хронічний активний гепатит, у процесі комбінованої противірусної терапії підвищується частота патологічних змін функції печінки, за станом таких пацієнтів слід спостерігати відповідно до стандартної практики. При ознаках погіршання перебігу захворювання печінки або стійкого підвищення рівнів трансаміназ сироватки крові (у >5 разів за верхню межу норми) слід зіставити переваги продовження лікування препаратом Вонавір та потенційні ризики вираженої печінкової токсичності. Стосовно таких пацієнтів слід розглянути питання про тимчасове припинення або відміну лікування.

У пацієнтів, які отримують лікування іншими препаратами, що асоційовані з розвитком печінкової токсичності, рекомендовано контролювати рівень печінкових ферментів.

Реакції з боку печінки.

У постмаркетинговому періоді повідомляли про печінкову недостатність у пацієнтів з відсутністю в анамнезі захворювань печінки або відомих факторів ризику. У всіх пацієнтів (незалежно від наявності порушень функції печінки або факторів ризику) слід розглянути питання про моніторинг рівня печінкових ферментів.

Пацієнти з ВІЛ і коінфекцією ВГВ або ВГС.

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують комбіновану противірусну терапію, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних реакцій з боку печінки.

Лікар повинен керуватися поточними рекомендаціями щодо лікування ВІЛ для проведення оптимальної терапії у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з коінфекцією ВГВ.

У разі одночасної противірусної терапії гепатиту В або С слід ознайомитися з відповідною Короткою характеристикою на лікарський засіб, що застосовується.

Безпека та ефективність застосування препарату Вонавір для лікування хронічної інфекції ВГВ не досліджувалися. У дослідженнях фармакодинаміки емтрицитабін та тенофовір окремо і в комбінації продемонстрували активність проти ВГВ.

Невеликий клінічний досвід свідчить про активність проти ВГВ у емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату при їх застосуванні у комбінованій противірусній терапії для контролю ВІЛ-інфекції. Відміна препарату Вонавір у пацієнтів з ВІЛ та ВГВ може призводити до раптового тяжкого загострення гепатиту. Пацієнти з ВІЛ та ВГВ, які припинили лікування препаратом Вонавір, повинні перебувати під ретельним клінічним та лабораторним спостереженням протягом принаймні чотирьох місяців після закінчення терапії. У разі необхідності лікування гепатиту В може бути відновлено. Для пацієнтів із прогресуючим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки посттерапевтичне загострення гепатиту може призводити до декомпенсації функції печінки.

Подовження QT-інтервалу.

Подовження QT-інтервалу спостерігали під час застосування ефавіренцу. Для пацієнтів із підвищеним ризиком Тоrsade de Pointes («танець серця») або тих, які приймають лікарські засоби, що мають ризик виникнення Тоrsade de Pointes, слід розглядати альтернативи лікування замість Вонавіру.

Симптоми з боку психіки.

Про побічні реакції з боку психіки повідомляли у пацієнтів, які отримували лікування ефавіренцом. Пацієнти з психічними розладами в анамнезі мають вищий ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку психіки. Зокрема, тяжка депресія виникала частіше у пацієнтів з депресією в анамнезі. У постмаркетинговому періоді повідомляли про тяжку депресію, летальний наслідок через суїцид, марення та психозоподібну поведінку. Необхідно інформувати пацієнтів про те, що у разі появи симптомів тяжкої депресії, психозу або суїцидальних думок вони повинні негайно звернутися до лікаря, щоб установити, чи пов’язані ці симптоми з прийомом ефавіренцу, і якщо це підтвердиться, визначити, чи переважає користь від продовження лікування над ризиком.

Симптоми з боку нервової системи.

Симптоми, включаючи (але не обмежуючись) запаморочення, безсоння, підвищену сонливість, погіршення концентрації уваги та патологічні сни, часто спостерігали у пацієнтів, які отримували ефавіренц у дозі 600 мг у клінічних дослідженнях. Запаморочення часто виникало у клінічних дослідженнях застосування емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Про головний біль повідомляли у процесі досліджень емтрицитабіну. Симптоми з боку нервової системи, що асоційовані із застосуванням ефавіренцу, зазвичай виникали у перші 1-2 дні і зникали зазвичай через 2-4 тижні лікування. Пацієнтів необхідно поінформувати, що вищезазначені симптоми, що часто виникають, імовірно, зникнуть при продовженні лікування і не передбачають подальшого розвитку будь-яких симптомів з боку психіки, що виникають рідше.

Судоми.

При застосуванні ефавіренцу судоми спостерігали у пацієнтів із судомами в анамнезі. Пацієнти, які отримують одночасно антиконвульсанти, що метаболізуються переважно печінкою (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал), можуть потребувати періодичного моніторингу їх рівня у плазмі. При дослідженні взаємодії лікарських засобів плазмові концентрації карбамазепіну знижувалися при одночасному застосуванні карбамазепіну з ефавіренцом. Запобіжних заходів потрібно вжити для всіх пацієнтів із судомами в анамнезі.

Порушення функції нирок.

Препарат Вонавір не рекомендований пацієнтам із порушеннями функції нирок помірного та тяжкого ступеня (кліренс креатиніну <50 мл/хв). У пацієнтів із такими станами при застосуванні комбінованих препаратів неможливо відкоригувати дозу емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксилу фумарату. Слід уникати застосування препарату Вонавір, якщо одночасно призначено або нещодавно проводилось лікування нефротоксичним препаратом. Якщо застосування нефротоксичних лікарських засобів (таких як аміноглікозиди, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір, інтерлейкін-2) неможливо уникнути, ниркову функцію слід контролювати щотижня.

Зафіксовано випадки гострої ниркової недостатності внаслідок застосування високих доз або багаторазового застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у пацієнтів, які застосовували тенофовіру дизопроксил фумарат та із факторами ризику розвитку ниркової дисфункції. Слід регулярно контролювати функції нирок при одночасному застосуванні Вонавіру з НПЗП.

У клінічній практиці при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату повідомляли про ниркову недостатність, порушення функції нирок, підвищений рівень креатиніну, гіпофосфатемію та проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі).

Перед початком лікування препаратом Вонавір у всіх пацієнтів рекомендовано визначати кліренс креатиніну, а функцію нирок (кліренс креатиніну і фосфат сироватки крові) перевіряти раз на 2-4 тижні лікування та після трьох місяців лікування раз на три-шість місяців у пацієнтів без ризику для ниркових функцій. У пацієнтів з наявністю в анамнезі порушень функції нирок або тих, хто знаходиться у ризику порушень функції нирок, необхідно частіше контролювати функції нирок.

Якщо фосфат сироватки крові становить <1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) або кліренс креатиніну зменшився до <50 мл/хв у будь-якого пацієнта, який отримує Вонавір, ниркові функції потрібно перевіряти через тиждень, включаючи дослідження рівня глюкози в крові, натрію та концентрації глюкози в сечі (див. розділ «Побічні реакції», проксимальна тубулопатія). Оскільки Вонавір є фіксованою комбінацією та інтервали дозування окремих компонентів не можуть бути змінені, лікування Вонавіром слід припинити у пацієнтів із підтвердженим кліренсом креатиніну <50 мл/хв або зниженим фосфатом сироватки крові до <1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л). Якщо показане припинення застосування Вонавіру або необхідна зміна дозування, можливе застосування ефіваренцу, емтрицитабіну, тенофовіру окремо.

Вплив на кістки.

У 144-тижневому контрольованому клінічному дослідженні, у якому порівнювали тенофовіру дизопроксил фумарат зі ставідином у комбінації з ламівудином та ефіваренцом у пацієнтів, які знаходяться на антиретровірусному лікуванні, спостерігали слабке зниження мінеральної щільності кісток (МЩК) стегна та хребта в обох групах пацієнтів. На 144-й тиждень зниження МЩК хребта та зміни біомаркерів кісток порівняно з початковими значеннями були більш значущими у групі тенофовіру. Зменшення МЩК стегна було більш значущим у цієї ж групи на 96-й тиждень. Проте протягом 144 тижнів не спостерігали підвищеного ризику розвитку переломів або доказів щодо клінічно значущих патологій кісткової тканини.

У інших дослідженнях (проспективних та перехресних) найбільш помітне зменшення МЩК спостерігали у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, як частину схеми, що містила посилений інгібітор протеази. Необхідно враховувати альтернативні схеми лікування для пацієнтів з остеопорозом, які мають високий ризик переломів.

Патологічні зміни кісткової тканини (нечасто призводять до переломів) можуть бути пов’язані з проксимальною нирковою тубулопатією. Якщо є підозра на патологічні зміни кісток, слід провести відповідні консультації.

Реакції з боку шкіри.

При окремому застосуванні компонентів препарату Вонавір повідомляли про висипання від легкого до помірного ступеня. Висипання, пов’язані із застосуванням ефавіренцу зазвичай зникали при продовженні лікування. Застосування відповідних антигістамінів та/або кортикостероїдів може покращувати переносимість і прискорювати зникнення висипань. Тяжка форма висипань, асоційована з утворенням пухирів, вологої десквамації або виразок, спостерігалась у понад 1 % пацієнтів при лікуванні ефавіренцом. Мультиформна еритема або синдром Стівенса–Джонсона спостерігали з частотою 0,1 %. Препарат Вонавір слід відмінити пацієнтам із тяжкою формою висипань, що характеризується пухирями, десквамацією, враженням слизових оболонок або гарячкою. Досвід застосування ефавіренцу пацієнтам, яким було відмінено інший препарат класу ННІЗТ, обмежений. Вонавір не рекомендовано застосовувати пацієнтам з небезпечними для життя реакціями з боку шкіри (такими як синдром Стівенса–Джонсона), що виникали у період застосування ННІЗТ.

Маса тіла та метаболічні параметри.

Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси тіла та рівня ліпідів крові та глюкози.

Такі зміни можуть бути частково пов'язані з контролем хвороби та стилем життя. Для ліпідів у деяких випадках є докази ефекту лікування, тоді як для збільшення маси тіла немає суттєвих доказів, чи стосується це будь-якого конкретного лікування. Для контролю ліпідів крові та глюкози слід враховувати встановлені правила лікування ВІЛ. Ліпідні розлади необхідно відповідно клінічно контролювати.

Мітохондріальна дисфункція.

Аналоги нуклеозидів і нуклеотидів іn vіtro та іn vіvo були причиною різних мітохондріальних ушкоджень. Зафіксовано порушення функції мітохондрій у ВІЛ-негативних дітей, на яких впливали нуклеозидні аналоги іn utero та/або у постнатальному періоді. Спостерігалися такі основні побічні реакції: гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та порушення метаболізму (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці явища часто мають тимчасовий характер. Повідомляли про деякі пізні неврологічні порушення (артеріальна гіпертензія, судоми, патологічна поведінка). Дотепер точно невідомо, чи є неврологічні порушення тимчасовими або постійними. Стосовно кожної дитини (навіть ВІЛ-негативної), на яку впливали in utero нуклеотидні та нуклеозидні аналоги, слід проводити подальше клінічне та лабораторне спостереження, а у разі появи відповідних ознак або симптомів необхідно провести повне обстеження щодо можливої мітохондріальної дисфункції. Ці дані не впливають на діючі національні рекомендації щодо застосування антиретровірусних препаратів вагітним жінкам для попередження вертикальної передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом на момент призначення комбінованої антиретровірусної терапії (КАРТ) запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні патогени можуть виникати частіше і бути причиною виникнення серйозних клінічних станів або загострення симптомів. В основному такі реакції спостерігаються протягом перших кількох тижнів або місяців проведення КАРТ. Важливим прикладом є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та/або локальні мікобактеріальні інфекції та пневмонія, спричинена Pneumocystis carinii. Будь-які симптоми запалення потрібно у разі необхідності оцінити і призначити відповідне лікування.

Також повідомляли про аутоімунні порушення, такі як базедова хвороба, при імунній ре активації, однак період часу до виникнення порушення був різним. Такі реакції можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз.

Хоча і вважається, що етіологія є багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу спостерігали переважно у пацієнтів із вираженими проявами ВІЛ-інфекції та/або у разі тривалої КАРТ. Пацієнтам слід повідомити про необхідність звернутися до лікаря при виникненні ломоти та болю в суглобах, відчуття скутості або у разі утруднення руху в суглобах.

Пацієнти з мутаціями ВІЛ-1.

Слід уникати застосування препарату Вонавір пацієнтам із мутаціями K65R, M184V/I або K103N ВІЛ-1.

Літній вік.

Застосування препарату Вонавір не вивчали у пацієнтів віком від 65 років. Більш імовірно, що у людей літнього віку функція печінки або нирок ослаблена, тому слід з обережністю проводити лікування препаратом Вонавір таких пацієнтів.

Допоміжні речовини.

Даний препарат містить 1 ммоль (23,6 мг) натрію в одній дозі, що слід враховувати пацієнтам, які дотримуються дієти з контролем споживання натрію.

Жінки репродуктивного віку

Жінки, які приймають препарат Вонавір, повинні уникати  вагітності. Жінкам репродуктивного віку перед початком лікування препаратом слід зробити тест на вагітність.

Контрацепція у чоловіків і жінок. Завжди слід застосовувати бар’єрний метод у комбінації з іншими засобами контрацепції (наприклад, із пероральними або іншими гормональними контрацептивами під час лікування препаратом Вонавір; оскільки ефавіренц має тривалий період напіввиведення, рекомендовано застосовувати відповідні методи контрацепції протягом 12 тижнів після припинення застосування препарату).

Вагітність

Ефавіренц: У ретроспективних повідомленнях були  випадки дефекту нервової трубки, включаючи менінгомієлоцеле. Всі ці випадки стосувалися жінок, які у І триместрі вагітності отримували лікування, що включало ефавіренц. Були зафіксовані додаткові випадки (перспективний та ретроспективний), що відповідають дефектам нервової трубки, у комбінації з фіксованою дозою таблеток, що містить ефавіренц, емтрицитабін та фумарату тенофовір дизопроксил.

Оскільки дефект нервової трубки виникає протягом перших чотирьох тижнів фетального розвитку (до закриття нервової трубки), потенційний ризик стосується жінок, які застосовують ефавіренц протягом І триместру вагітності.

За станом на липень 2013 р. до Реєстру вагітностей з експозицією антиретровірусних препаратів надійшло 904 повідомлення про експозицію ефавіренцу (компонент у схемі лікування) у І триместрі вагітності з подальшим народженням 766 новонароджених. У однієї дитини був дефект нервової трубки, а частота і характер інших вроджених патологій були подібними до таких показників у дітей з експозицією схем лікування, до яких не входив ефавіренц, а також у ВІЛ-негативних дітей групи контролю. Частота дефекту нервової трубки у загальній популяції становить 0,5-1 випадок на 1000 новонароджених.

При введенні ефавіренцу мавпам спостерігалися мальформації у плода.

Емтрицитабін і тенофовіру дизопроксил фумарат. Наявні дані щодо вагітних жінок (300-1000 результатів вагітності) вказують на відсутність мальформацій або фетальної/неонатальної токсичності, пов’язаної з емтрицитабіном та тенофовіру дизопроксилом фумаратом. Дослідження на тваринах із застосуванням цих препаратів не виявили репродуктивної токсичності.

Препарат  не слід застосовувати у період вагітності, за винятком випадків, коли клінічний стан жінки вимагає лікування ефавіренцом/емтрицитабіном/тенофовіру дизопроксилом фумаратом.

Період годування груддю

Емтрицитабін та тенофовір проникають у грудне молоко людини. Недостатньо інформації щодо ефектів емтрицитабіну та тенофовіру у новонароджених/дітей. Дослідження на щурах продемонстрували, що ефавіренц проникає у грудне молоко; концентрації ефавіренцу були набагато вищими, ніж рівні у материнській плазмі крові. Ризик для новонародженої дитини виключити не можна, тому препарат  не слід застосовувати у період годування груддю.

Згідно із загальноприйнятим правилом, ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендовано годувати дітей груддю для виключення передачі ВІЛ дитині.

Фертильність

Немає даних щодо впливу препарату на людину. Дослідження на тваринах не показали шкідливого впливу ефавіренцу, емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність.

Дослідження щодо впливу препарату на швидкість реакції при керуванні автомобілем і при виконанні роботи з іншими механізмами не проводилися. Однак повідомляли про випадки запаморочення під час прийому ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату. Ефавіренц може також спричиняти погіршення концентрації уваги та/або сонливість. Пацієнти повинні знати, що у разі виникнення цих симптомів вони повинні уникати потенційно небезпечних дій, наприклад керування автомобілем або роботи з різними механізмами.

Терапію повинен проводити лікар із досвідом лікування ВІЛ-інфекції.

Дозування.

Дорослі.

Рекомендована доза препарату Вонавір становить 1 таблетку (перорально) 1 раз на добу. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату Вонавір і з моменту належного часу прийому пройшло не більше 12 годин, віг повинен якомога швидше прийняти препарат та надалі продовжувати дотримуватися звичайного режиму його застосування. Якщо пацієнт пропустив прийом чергової дози препарату, і з моменту належного часу прийому пройшло більше 12 годин, він не повинен приймати пропущену дозу, але надалі повинен продовжити прийом препарату у звичайному встановленому режимі.

Якщо протягом 1 години після прийому препарату Вонавір у пацієнта виникло блювання, йому слід прийняти ще одну таблетку. Якщо блювання виникло у пацієнта більше ніж через 1 годину після прийому препарату, приймати ще одну таблетку немає потреби.

Вонавір рекомендовано приймати на порожній шлунок, оскільки їжа може посилювати експозицію ефавіренцу, що може призводити до підвищення частоти побічних реакцій (див. розділи  «Особливості застосування» та «Побічні реакції»). Для покращання переносимості ефавіренцу (враховуючи побічні реакції з боку нервової системи) препарат рекомендовано приймати перед сном.

Ймовірно, що AUC тенофовіру буде приблизно на 30 % менше внаслідок введення Вонавіру натще порівняно із введенням тенофовіру дизопроксилу фумарату з їжею. Дані з клінічного застосування щодо зниження фармакокінетичної AUC відсутні. Очікується, що у пацієнтів з вірусологічною супресією значення цього зменшення обмежені. Якщо показано припинити застосування одного із компонентів препарату Вонавір або необхідно модифікувати дозу, слід перейти на лікування формами випуску ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату окремо. Слід ознайомитися з інструкціями на ці препарати.

При відміні препарату Вонавір слід пам’ятати про тривалий період напіввиведення ефавіренцу і тривалий внутрішньоклітинний період напіввиведення емтрицитабіну та тенофовіру. Через індивідуальні варіації таких показників і проблеми розвитку резистентності слід керуватися вказівками з лікування ВІЛ, враховуючи також причини відміни препарату.

Корекція дози. Якщо препарат Вонавір застосовувати одночасно з рифампіцином пацієнтам із масою тіла ≥50 кг, слід розглянути питання про додаткову дозу ефавіренцу 200 мг/добу (загалом – 800 мг).

Окремі групи пацієнтів.

Пацієнти літнього віку. Препарат Вонавір слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Вонавір не рекомендований пацієнтам із порушеннями функції нирок середнього або тяжкого ступеня тяжкості (кліренс креатиніну <50 мл/хв). Для пацієнтів з такими станами необхідно коригувати дозу емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату, що є неможливим при застосуванні комбінованих таблеток. Пацієнти з порушеннями функції печінки. Пацієнти з порушеннями функції печінки легкого ступеня (клас А за шкалою Чайлда–П’ю) можуть застосовувати препарат Вонавір у звичайній рекомендованій дозі (див. розділ 4.3, 4.4 та 5.2) Стан пацієнтів слід ретельно спостерігати щодо розвитку побічних реакцій, особливо симптомів з боку нервової системи, пов’язаних із застосуванням ефавіренцу.

Після відміни препарату Вонавір слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та ВГВ щодо симптомів загострення гепатиту.

У пацієнтів, які ненавмисно застосовували ефавіренц у дозі 600 мг 2 рази на добу, посилювалися симптоми з боку нервової системи. У одного пацієнта спостерігалося мимовільне скорочення м’язів.

У разі передозування слід спостерігати за станом пацієнта щодо ознак токсичності та у разі необхідності провести стандартне підтримуюче лікування.

Може бути доцільним призначення активованого вугілля для виведення неабсорбованого ефавіренцу. Специфічного антидоту ефавіренцу немає. Оскільки ефавіренц активно зв’язується з білками крові, малоймовірно, що при діалізі значна кількість препарату буде виведена з крові.

При проведенні гемодіалізу з організму може бути виведено до 30 % емтрицитабіну та приблизно 10 % тенофовіру. Невідомо про можливість виведення емтрицитабіну або тенофовіру при проведенні перитонеального діалізу.

Коротка характеристика профілю безпеки.

Комбінація ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату вивчалася у 460 пацієнтів, які застосовували або таблетки комбінованого препарату з фіксованою дозою (дослідження AI266073), або компоненти препарату (дослідження GS-01-934). Побічні реакції були зазвичай подібними до таких, що спостерігалися у попередніх дослідженнях із застосуванням окремих компонентів. Найчастіше повідомляли про такі побічні реакції, які розглядалися як можливо або імовірно пов’язані із застосуванням комбінованого препарату з фіксованою дозою протягом 48 тижнів дослідження AI266073: психічні порушення (16 %), порушення з боку нервової системи (13 %) та порушення з боку ШКТ (7 %).

ЗАфіксовано тяжкі реакції з боку шкіри, такі як синдром Стівенса–Джонсона та мультиформна еритема; нейропсихічні побічні реакції (включаючи тяжку депресію, летальний наслідок внаслідок суїциду, психозоподібну поведінку, судоми); тяжкі реакції з боку печінки; панкреатит та лактоацидоз (іноді летальний).

Також рідко повідомляли про порушення функції нирок, ниркову недостатність та ниркову проксимальну тубулопатію (включаючи синдром Фанконі), що іноді супроводжувалося патологічними змінами кісткової тканини (нечасто–переломами). Рекомендовано проводити моніторинг функції нирок у пацієнтів, які отримують лікування препаратом Вонавір.

Припинення лікування препаратом Вонавір у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та ВГВ може призводити до раптового тяжкого загострення гепатиту.

Застосування препарату Вонавір під час їди може підвищувати AUC ефавіренцу та частоту розвитку побічних реакцій.

Таблиця побічних реакцій.

Побічні реакції, що спостерігалися у процесі клінічних досліджень та постмаркетингового періоду застосування комбінованого препарату з фіксованою дозою ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату і окремих компонентів цього препарату, вказані у таблиці 6 (за класами систем органів, частотою та компонентами препарату, до яких виникали побічні реакції). У кожній групі частоти побічні реакції вказані у порядку зниження серйозності. Частота визначена як: дуже часто (≥1/10), часто (від ≥1/100 до <1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до < 1/1000).

Побічні реакції, асоційовані із застосуванням комбінованого препарату з фіксованою дозою.

Побічні реакції, які розглядалися як можливо або імовірно пов’язані із застосуванням комбінованого препарату з фіксованою дозою у дослідженні AI266073 (протягом 48 тижнів; n=203) і не асоційовані із застосуванням одного з окремих компонентів препарату, включають: часто – анорексію; нечасто – сухість у роті, незв’язне мовлення, посилення апетиту, послаблення лібідо, міалгію.

Таблиця 6

Побічні реакції, асоційовані з комбінованим препаратом із фіксованою дозою (за компонентом, що спричинив побічну реакцію)

¹ При застосуванні емтрицитабіну у дітей анемія виникала часто, зміна кольору шкіри (посилення пігментації) — дуже часто.

² Ця побічна реакція може виникати внаслідок ниркової проксимальної тубулопатії. При відсутності такого стану не розглядається як причинно пов’язана із застосуванням тенофовіру дизопроксилу фумарату.

³ Див. нижче підрозділ «Описання окремих побічних реакцій».

⁴ Ця побічна реакція ідентифікована у процесі постмаркетингового спостереження при застосуванні ефавіренцу, емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксил фумарату. Частота встановлена методом статистичного підрахування з огляду на загальну кількість пацієнтів, які отримували ефавіренц у клінічних дослідженнях (n=3 969) або емтрицитабін у рандомізованих клінічних дослідженнях (n=1 563) або тенофовіру дизопроксил фумарат у рандомізованих клінічних дослідженнях та розширеній програмі (n=7 319).

Описання окремих побічних реакцій.

Висипання. У клінічних дослідженнях застосування ефавіренцу висипання характеризувалося зазвичай макулопапулярним висипанням шкіри легкого та помірного ступеня та виникало протягом перших двох тижнів після початку лікування ефавіренцом. У більшості пацієнтів висипання зникало протягом одного місяця при продовженні терапії ефавіренцом. Застосування препарату Вонавір можна відновити пацієнтам, які припинили терапію через виникнення висипань. При поновленні лікування препаратом Вонавір рекомендовано застосовувати відповідні антигістамінні засоби та/або кортикостероїди.

Психічні симптоми. У пацієнтів із порушеннями з боку психіки в анамнезі більш високий ризик розвитку серйозних психічних побічних реакцій (див. таблицю 6).

Симптоми з боку нервової системи. Симптоми з боку нервової системи спостерігаються часто при застосуванні ефавіренцу (компонент препарату Вонавір). У контрольованих клінічних дослідженнях ефавіренцу симптоми з боку нервової системи (помірного та тяжкого ступеня) виникали у 19% пацієнтів (тяжкого ступеня — у 2%), а 2% пацієнтів припинили лікування через розвиток таких симптомів. Симптоми виникали зазвичай протягом перших 1–2 днів лікування ефавіренцом і зникали через 2–4 тижні лікування. Реакції можуть виникати частіше при прийомі препарату Вонавір одночасно з їжею, можливо, внаслідок зростання рівня ефавіренцу у плазмі крові. Прийом препарату перед сном покращує переносимість таких симптомів.

Печінкова недостатність при застосуванні препарату ефавіренц. Згідно з постмаркетинговим досвідом, печінкова недостатність, у тому числі у пацієнтів без захворювання печінки в анамнезі або інших чинників ризику, іноді характеризувалася фульмінантним перебігом, у деяких випадках прогресуючи до необхідності трансплантації або летального наслідку.

Порушення функції нирок. Оскільки препарат Вонавір може призводити до враження нирок, рекомендовано проводити моніторинг функції нирок. Проксимальна ниркова тубулопатія зазвичай проходить або покращується стан після припинення застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Проте у деяких пацієнтів зниження рівня кліренсу креатиніну не повністю відновлюється, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату. Пацієнти з ризиком розвитку ниркової недостатності (наприклад, пацієнти з початковими факторами ризику для нирок, ВІЛ-інфекцією або пацієнти, які отримують супутні нефротоксичні препарати) мають підвищений ризик неповного відновлення ниркової функції, незважаючи на припинення прийому тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Взаємодія з диданозином. Одночасне застосування препарату Вонавір і диданозину не рекомендовано, оскільки це призводить до посилення на 40–60% системної експозиції диданозину, що, зі свого боку, підвищує ризик розвитку побічних ефектів диданозину. Рідко повідомляли про панкреатит та лактоацидоз, іноді з летальним наслідком.

Метаболічні порушення. Маса тіла, рівень ліпідів та глюкози у крові можуть збільшитися протягом антиретровірусної терапії.

Синдром імунної реактивації. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом (на момент початку КАРТ) можуть розвиватися запальні реакції до безсимптомних або залишкових опортуністичних інфекцій. Також повідомляли про аутоімунні порушення (наприклад базедову хворобу), однак період часу до виникнення порушення був різним і такі реакції можуть виникати через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз. Повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із загальновизнаними факторами ризику, прогресуючим ВІЛ-захворюванням або при тривалому застосуванні КАРТ. Частота такого порушення невідома.

Педіатрична популяція. Недостатньо даних щодо безпеки застосування препарату дітям віком до 18 років. Вонавір не рекомендується застосовувати дітям.

Інші особливі групи пацієнтів.

Люди літнього віку. Комбінацію ефавіренцу, емтрицитабіну або тенофовіру не вивчали у пацієнтів віком від 65 років. Більш вірогідним є те, що у людей літнього віку знижується функція печінки та нирок, тому Вонавір слід застосовувати з обережністю при лікуванні людей літнього віку.

Пацієнти із порушеннями функції нирок. Оскільки тенофовіру дизопроксил фумарат може спричиняти нефротоксичність, рекомендується уважно стежити за функцією нирок у будь-якого пацієнта з легким порушенням функції нирок, який застосовує препарат Вонавір.

ВІЛ/ВГВ або ВГС-інфіковані пацієнти. У дослідженні GS-01–934 лише обмежену кількість хворих було коінфіковано ВГВ (n=13) або ВГС (n=26). Профілактика несприятливих реакцій ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, коінфікованих з ВІЛ/ВГВ або ВІЛ/ВГС, була подібною до тих, що спостерігалися у пацієнтів, інфікованих ВІЛ без коінфекції. Однак, як і слід було очікувати в коінфікованих пацієнтів, підвищення рівнів АСТ і АЛТ відбувалося частіше, ніж у ВІЛ-інфікованих без коінфекції.

Загострення гепатиту після припинення лікування. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів, котрі інфіковані ВГВ, після закінчення лікування можуть спостерігатися клінічні та лабораторні ознаки гепатиту.

2 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 30 таблеток у пластиковому флаконі, що містить контейнер з силікагелем. По 1 пластиковому флакону у картонній упаковці.

За рецептом.

Eмкур Фармасьютікалс Лтд.

Плот № П-1 та П-2, І.Т.В.Т. Парк, Фаза ІІ, МІДС, Хіндіваді, Пуне — 411 057, Махараштра, Індія.