Церінта таблетки блістер №21

діючі речовини: левоноргестрел, етинілестрадіол;

1 таблетка містить левоноргестрелу 0,15 мг та етинілестрадіолу 0,03 мг;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; крохмаль прежелатинізований; пігмент бленд оранжевий (РВ-53652); магнію стеарат.

Таблетки.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-оранжеві, круглі, двоопуклі таблетки без оболонки, з тисненням «708» з одного боку та гладкі з іншого боку.

Гормональні контрацептиви для системного застосування. Прогестагени та естрогени, фіксовані комбінації. Левоноргестрел та етинілестрадіол.

Код АТХ G03A A07.

Фармакодинаміка.

Контрацептивний ефект таблеток Церінта досягається завдяки пригніченню гонадотропінів, основним результатом якого є інгібування овуляції; також відбуваються зміни у цервікальному слизі, які ускладнюють проникнення сперматозоїдів у матку, та ендометрії, які знижують ймовірність імплантації.

Фармакокінетика.

Левоноргестрел

Всмоктування. При застосуванні всередину левоноргестрел швидко та повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація активної речовини в сироватці крові (приблизно 3 нг/мл) досягається вже через одну годину після прийому левоноргестрелу в комбінації з етинілестрадіолом. Надалі концентрація в сироватці знижується у два етапи, що відповідає двофазному процесу елімінації з періодами напіввиведення приблизно 0,5 години та 20 годин. Біологічна доступність становить майже 100% через відсутність первинного метаболізму.

Розподіл. Більша частина левоноргестрелу зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбуміном і глобуліном, що зв’язує статеві гормони (ГЗСГ). Незв’язана фракція становить близько 1,5% від загальної концентрації речовини в плазмі, тоді як приблизно 65% левоноргестрелу перебуває у зв’язаному стані з ГЗСГ. Відносні пропорції (вільний, зв’язаний з альбуміном, зв’язаний з ГЗСГ) залежать від концентрації ГЗСГ. За умов індукції синтезу ГЗСГ частка левоноргестрелу, зв’язаного з цим білком, збільшується, тоді як концентрації вільної форми та форми, зв’язаної з альбуміном, зменшуються.

При щоденному прийомі спостерігається накопичення левоноргестрелу, при цьому концентрація в плазмі крові приблизно у 2 рази перевищує рівень після одноразового прийому. Рівноважний стан досягається протягом другої половини циклу лікування. Фармакокінетика левоноргестрелу залежить від концентрації ГЗСГ у плазмі. Після 1–3 циклів застосування рівні левоноргестрелу в сироватці крові більше не змінюються внаслідок завершення індукції синтезу ГЗСГ. За умов тривалого прийому рівні левоноргестрелу в сироватці крові у 3–4 рази вищі порівняно з одноразовим прийомом.

Метаболізм. Плазмовий кліренс левоноргестрелу становить приблизно 1,5 мл/хв/кг. Препарат гідроксилюється в печінці, метаболіти виводяться у формі кон’югованих глюкуронатів. Основними метаболітами в плазмі є некон’югована та кон’югована форми 3α,5β-тетрагідролевоноргестрелу. Згідно з даними досліджень in vitro та in vivo, CYP3A4 є основним ферментом, який бере участь у метаболізмі левоноргестрелу.

Виведення. Левоноргестрел виводиться у вигляді метаболітів з періодом напіввиведення близько однієї доби. Елімінація відбувається приблизно в однакових пропорціях нирковим і жовчним шляхами: близько 60% левоноргестрелу виділяється із сечею і 40% — з калом.

Етинілестрадіол

Всмоктування. Етинілестрадіол швидко та майже повністю всмоктується зі шлунково-кишкового тракту. Максимальна концентрація у сироватці крові досягається протягом 1–2 годин. Після пресистемної кон’югації і первинного метаболізму абсолютна біодоступність становить 40–45%.

Розподіл. Уявний об’єм розподілу становить приблизно 5 л/кг, а метаболічний кліренс — приблизно 5 мл/хв/кг. Етинілестрадіол на 98% зв’язується з білками плазми крові, в основному з альбумінами.

Метаболізм. Етинілестрадіол розщеплюється шляхом пресистемної кон’югації. Він проходить через стінку кишечнику (перша фаза метаболізму) та потрапляє у печінку, де відбувається кон’югація (друга фаза метаболізму). Ці процеси зумовлюють знижену та індивідуально варіабельну біодоступність препарату при пероральному прийомі. Як етинілестрадіол, так і метаболіти першої фази виділяються у вигляді кон’югатів (сульфати і глюкуроніди) у жовч і потрапляють у печінково-кишковий обіг.

Інші препарати можуть мати негативний або позитивний вплив на системну доступність етинілестрадіолу. Взаємодії з вітаміном С не спостерігається. При тривалому застосуванні етинілестрадіол індукує печінковий синтез глобуліну, що зв’язує кортизол, і ГЗСГ, причому ступінь індукції ГЗСГ залежить від типу та дози прогестагену, що вводиться одночасно.

Виведення. Етинілестрадіол виводиться з плазми крові із середнім періодом напіввиведення у середньому 25 годин. Виведення кон’югатів етинілестрадіолу і його метаболітів відбувається із сечею (60%) і калом (40%). У жінок з повністю встановленою лактацією приблизно 0,02% прийнятої дози може передаватися дитині з грудним молоком.

Пероральна контрацепція.

Комбіновані пероральні контрацептиви (КПК) протипоказано застосовувати при наявності захворювань і патологічних станів, вказаних нижче. У разі розвитку таких захворювань при застосуванні КПК вперше прийом лікарського засобу слід негайно припинити.

- Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів лікарського засобу.

- Відома або підозрювана вагітність.

- Артеріальні або венозні тромбоемболічні захворювання (наявні або в анамнезі):

• Венозна тромбоемболія (ВТЕ): наявна ВТЕ (при застосуванні антикоагулянтів) чи ВТЕ в анамнезі (наприклад, тромбоз глибоких вен [ТГВ] або тромбоемболія легеневої артерії [ТЕЛА]).
• Відома спадкова або набута схильність до венозної тромбоемболії, зокрема резистентність до активованого протеїну C (наприклад лейденівська мутація фактора V), дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S.
• Велике хірургічне втручання з тривалою іммобілізацією (див. розділ «Особливості застосування»).
• Високий ризик венозної тромбоемболії через наявність кількох факторів ризику (наприклад куріння у віці старше 35 років та ін., див. розділ «Особливості застосування»).
• Артеріальна тромбоемболія (АТЕ): наявна АТЕ, артеріальна тромбоемболія в анамнезі (наприклад, інфаркт міокарда) або продромальний стан (наприклад, стенокардія).
• Цереброваскулярні захворювання: наявний інсульт, інсульт в анамнезі або продромальний стан (наприклад, транзиторна ішемічна атака [ТІА]).
• Відома спадкова або набута схильність до артеріальної тромбоемболії, наприклад гіпергомоцистеїнемія та наявність антифосфоліпідних антитіл (антикардіоліпінові антитіла, вовчаковий антикоагулянт).
• Мігрень в анамнезі з вогнищевими неврологічними симптомами.
• Високий ризик артеріальної тромбоемболії через наявність численних факторів ризику (див. розділ «Особливості застосування») або одного серйозного фактора ризику, такого як:

        - цукровий діабет із судинними ускладненнями (мікро- або макроангіопатії);

        - тяжка артеріальна гіпертензія;

        - тяжка дисліпопротеїнемія.

- Серцево-судинні захворювання.

- Офтальмологічні розлади судинного походження.

- Злоякісні пухлини статевих органів і молочних залоз, що можуть бути гормончутливими, — діагностовані, підозрювані або наявні в анамнезі.

- Хвороби печінки в тяжкій формі — наявні або в анамнезі (наприклад активний вірусний гепатит і тяжкий цироз печінки) — до нормалізації показників функції печінки.

- Пухлини печінки (доброякісні чи злоякісні) — наявні або в анамнезі.

- Піхвова кровотеча невідомої етіології.

- Панкреатит, пов’язаний з тяжкою гіпертригліцеридемією, або наявність такого в анамнезі.

- Супутнє застосування комбінованих препаратів, що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір з дасабувіром чи без, глекапревір/пібрентасвір або софосбувір/велпатасвір/воксилапревір (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Взаємодія між КПК та іншими лікарськими засобами може призвести до погіршення ефективності контрацептивного засобу та/або до проривної кровотечі, та/або до неефективності даного методу контрацепції, тому перед застосуванням слід завжди вивчати інформацію про застосування супутнього лікарського засобу.

Лікарські засоби, які можуть вплинути на ефект КПК

Індуктори ферментів

Лікарські засоби, що індукують мікросомальні ферменти (особливо цитохром P450 3A4), у разі одночасного застосування з КПК можуть викликати підвищення кліренсу статевих гормонів, що може бути причиною проривної кровотечі та неефективності контрацептивного захисту. До цих лікарських засобів належать:

протисудомні засоби: барбітурати (включаючи фенобарбітал, гідантоїни), примідон, фенітоїн, карбамазепін, окскарбазепін, топірамат;

антибіотики/протигрибкові засоби: гризеофульвін, рифампіцин;

рослинні засоби: звіробій (Hypericum perforatum);

антиретровірусні засоби: ритонавір, нелфінавір, невірапін. Існують також інші антиретровірусні препарати, які можуть підвищувати концентрацію статевих гормонів у плазмі.

Інші активні речовини, які можуть знижувати ефективність КПК: окскарбазепін, топірамат і гризеофульвін.

Механізм їх дії заснований на здатності даних речовин підвищувати активність печінкових ферментів. Індукція ферментів може розпочатися вже через кілька днів сумісного застосування. Максимальна індукція ферментів спостерігається, зазвичай, через 2–3 тижні після початку застосування цих препаратів і може зберігатися близько 4 тижнів після їх відміни. Випадки неефективності контрацептивних засобів також спостерігалися при одночасному застосуванні антибіотиків, таких як ампіцилін і тетрациклін, але механізм дії залишається невідомим.

У разі короткочасного застосування будь-якого з цих препаратів, що спричиняють підвищення активності печінкових ферментів, рекомендується застосування додаткових бар’єрних методів контрацепції з моменту початку застосування даних препаратів, під час всього періоду лікування та впродовж 28 днів після їх відміни. Якщо чергова упаковка таблеток лікарського засобу Церінта закінчиться раніше, ніж період, коли потрібне застосування додаткових контрацептивних засобів, слід починати таблетки з наступної упаковки без перерви у застосуванні препарату. У цьому випадку кровотечі відміни не слід очікувати до того моменту, поки не закінчаться таблетки з другої упаковки. Якщо у пацієнтки не настала кровотеча відміни після завершення застосування таблеток із другої упаковки, вона повинна звернутися до лікаря для виключення вагітності.

У разі тривалого застосування індукторів ферментів рекомендується використання інших контрацептивних засобів.

Інгібітори ферментів

Сильні та помірні інгібітори CYP3A4, такі як азольні протигрибкові засоби (наприклад, ітраконазол, вориконазол, флуконазол) і макроліди (наприклад, еритроміцин), можуть підвищувати концентрацію естрогену або/та прогестину в плазмі крові.

Повідомлялося, що еторикоксиб у дозах від 60 до 120 мг/добу при одночасному застосуванні з комбінованим гормональним контрацептивом, що містить 0,035 мг етинілестрадіолу, підвищує концентрацію етинілестрадіолу в плазмі крові в 1,4–1,6 раза відповідно.

Вплив КПК на інші лікарські засоби

КПК можуть впливати на метаболізм інших лікарських засобів. Наприклад, вони можуть підвищувати концентрацію циклоспорину, тизанідину, теофіліну у плазмі крові, що може призводити до розвитку токсичних ефектів. Одночасне застосування ламотриджину і КПК може призвести до зниження концентрації у плазмі крові ламотриджину і погіршення контролю судомних нападів у жінок, які почали застосовувати КПК.

Замісна терапія гормонами щитовидної залози або замісна терапія кортикостероїдами

Супутнє застосування КПК із замісною терапією гормонами щитовидної залози або замісною терапією кортикостероїдами може збільшити системну експозицію глобуліну, що зв’язує гормони щитовидної залози, та глобуліну, що зв’язує кортизол. Може потребуватися збільшення дози гормонів щитовидної залози або кортизолу для замісної терапії.

Інші лікарські засоби

Супутнє застосування КПК може зменшити системну експозицію парацетамолу, морфіну, саліцилової кислоти та темазепаму. Супутнє застосування з КПК, що містять етинілестрадіол, може збільшити системну експозицію інших препаратів, наприклад: циклоспорину, преднізолону, теофіліну, тизанідину та вориконазолу. Може бути потрібне збільшення доз цих лікарських засобів.

Фармакодинамічні взаємодії

Під час клінічних досліджень у пацієнтів, які отримували препарати для лікування вірусного гепатиту С (ВГС), що містять омбітасвір/паритапревір/ритонавір і дасабувір з рибавірином або без нього, було виявлено підвищення рівня аланінамінотрансферази (АЛТ) більше ніж у 5 разів вище верхньої межі норми (ВМН). Це явище виникало значно частіше у жінок, які застосовували лікарські засоби, що містили етинілестрадіол, зокрема і КПК. Крім того, у жінок, які отримували лікування глекапревіром/пібрентасвіром або софосбувіром/велпатасвіром/воксилапревіром і приймали лікарські засоби, що містять етинілестрадіол (зокрема КПК), також спостерігалося підвищення рівня АЛТ (див. розділ «Протипоказання»).

Отже, жінки, які приймають КПК, повинні перейти на альтернативний метод контрацепції (наприклад препарати, що містять тільки прогестаген, або негормональні методи) до початку терапії вищевказаними лікарськими засобами. Застосування лікарського засобу Церінта можна поновити не раніше ніж через 2 тижні після завершення терапії зазначеними комбінованими противірусними схемами.

Лабораторні дослідження

Застосування стероїдних контрацептивів може вплинути на результати певних лабораторних досліджень, включаючи біохімічні показники функції печінки, щитовидної залози, функції надниркової залози та нирок, концентрацію транспортних білків (наприклад, кортикостероїд-зв’язуючого глобуліну і ліпідної/ліпопротеїнової фракції), показники вуглеводного обміну та показники згортання крові і фібринолізу. Зміни зазвичай не перевищують лабораторних меж норми.

Тролеандоміцин при сумісному застосуванні з КПК збільшує ризик внутрішньопечінкого холестазу.

Звіробій звичайний (Hypericum perforatum)

Лікарські засоби з рослинної сировини на основі звіробою звичайного (Hypericum perforatum) не рекомендується призначати одночасно з даним лікарським засобом, оскільки це потенційно призводить до зниження контрацептивного ефекту таблеток Церінта. Надходили повідомлення про проривні кровотечі і незаплановану вагітність. Зниження контрацептивного ефекту зберігається щонайменше 2 тижні з моменту припинення лікування звіробоєм звичайним.

Обстеження та клінічний огляд до призначення КПК

Перед початком або відновленням застосування КПК:

• потрібно зібрати повний особистий і сімейний анамнез пацієнтки, провести клінічний огляд і виключити вагітність;
• оцінити наявність протипоказань (див. розділ «Протипоказання») і врахувати застереження, наведені в цьому розділі;
• провести обстеження у разі наявності невстановленої вагінальної кровотечі;
• обговорити з жінкою потенційні ризики, пов’язані із застосуванням лікарського засобу, та фактори, що сприяють їх виникненню;
• пацієнтка повинна уважно вивчити інструкцію для медичного застосування лікарського засобу і дотримуватися наданих у ній рекомендацій;
• лікар повинен переконатися в тому, що жінка усвідомлює всі ризики.

При наявності будь-яких захворювань / факторів ризику, зазначених нижче, слід оцінити сприятливі ефекти КПК і можливі ризики їх застосування у конкретної жінки та обговорити з нею відповідні користь і ризик до того, як вона прийме рішення про застосування таких препаратів. У разі першого прояву, погіршення або загострення будь-якого з даних захворювань чи факторів ризику жінці потрібно проконсультуватися з лікарем. Відтак лікар повинен прийняти рішення про переривання прийому КПК.

Впродовж усього терміну застосування пероральних контрацептивів не рідше 1 разу на рік необхідно проводити клінічний огляд. Частота і характер періодичних обстежень повинні бути визначені індивідуально для кожної пацієнтки.

Особливі застереження

Загальні

Пацієнтки повинні бути поінформовані про те, що контрацептиви не захищають від зараження ВІЛ-інфекцією (СНІДом) та іншими інфекціями, що передаються статевим шляхом.

Куріння збільшує ризик розвитку серйозних побічних реакцій з боку серцево-судинної системи на тлі застосування КПК. Цей ризик підвищується з віком (особливо високий у жінок віком від 35 років) і залежить від кількості викурених сигарет. Всім жінкам, які застосовують КПК, слід наполегливо рекомендувати відмовитися від куріння. Для жінок віком від 35 років, які курять, потрібно розглянути можливість призначення інших методів контрацепції.

Порушення кровообігу

Ризик венозної чи артеріальної тромбоемболії

Застосування будь-якого комбінованого протизаплідного препарату збільшує ризик венозних та артеріальних тромбоемболічних захворювань. Цей ризик досягає максимуму на першому році застосування КПК. Існують також деякі докази того, що ризик підвищується, коли жінка відновлює прийом КПК після перерви в застосуванні тривалістю 4 тижні або більше.

У цілому вірогідність появи тромбоемболічних захворювань у невагітних жінок, що не застосовують пероральних протизаплідних засобів, — 2 випадки на 10 000 жінок на рік. Однак імовірність розвитку тромбозу може значно відрізнятись в кожної конкретної жінки, залежно від наявних у неї факторів ризику.

При застосуванні КПК виникає підвищений ризик венозних та артеріальних тромбоемболічних захворювань, який становить 6 випадків на 10 000 (1–2% цих випадків мають летальний наслідок). Але він є меншим, ніж у жінок під час вагітності або в післяпологовому періоді.

Дуже рідко надходили повідомлення про тромбози інших кровоносних судин, наприклад печінкових, мезентеріальних, ниркових, церебральних або ретинальних вен та артерій у жінок, які застосовували протизаплідні засоби. Зв’язок розвитку даних явищ із застосуванням гормональних протизаплідних засобів не доведений.

Фактори ризику ВТЕ та АТЕ

Ризик венозної і/або артеріальної тромбоемболії (інфаркту міокарда, порушень мозкового кровообігу, наприклад ТІА чи гострого порушення мозкового кровообігу [ГПМК]) значно зростає, коли існують додаткові фактори ризику.

КПК протипоказані, якщо жінка має численні фактори ризику венозного/артеріального тромбозу. У разі наявності більш ніж одного фактора ризику їхній комбінований вплив може перевищувати суму окремих ризиків, тому слід оцінювати загальний ризик розвитку ВТЕ. Якщо співвідношення переваг і ризиків вважається негативним, КПК не слід призначати (див. розділ «Протипоказання»).

Немає єдиної думки щодо можливої ролі варикозного розширення вен і поверхневого тромбофлебіту у розвитку або прогресуванні венозного тромбозу.

Біохімічні фактори, які можуть вказувати на вроджену або набуту схильність до венозного чи артеріального тромбозу, включають: резистентність до активованого протеїну С, лейденівська мутація V фактора, гіпергомоцистеїнемія, дефіцит антитромбіну III, дефіцит протеїну С, дефіцит протеїну S, наявність антифосфоліпідних антитіл (антикардіоліпінових антитіл, вовчакового антикоагулянту) і дисліпопротеїнемія.

У разі появи симптомів венозних або артеріальних тромботичних/тромбоемболічних захворювань жінці слід терміново звернутися по медичну допомогу та повідомити медичного працівника про те, що вона приймає КПК.

Симптоми ВТЕ/АТЕ

• ВТЕ

Тромбоз глибоких вен:

− однобічний набряк гомілки та/чи стопи або вздовж вени на нозі;

− біль або чутливість у нозі, які можна відчути лише під час стояння чи ходьби;

− підвищення температури в ураженій нозі;

− червона або змінена шкіра на нозі.

Тромбоемболія легеневої артерії:

− раптова поява незрозумілої задишки або прискореного дихання;

− раптовий кашель, який може супроводжуватися кровохарканням;

− різкий біль у грудях;

− сильне запаморочення або запаморочення;

− прискорене або нерегулярне серцебиття.

Деякі з цих симптомів (як-от задишка, кашель) є неспецифічними та можуть бути неправильно витлумачені як більш поширені або менш серйозні явища (наприклад як гостре респіраторне захворювання).

Оклюзія очних вен: симптоми можуть варіюватися від безболісного затуманення зору до втрати зору. Іноді втрата зору може статися практично відразу.

Серед інших ознак тромбозу вен:

− раптовий біль;

− припухлість;

− легке посиніння;

− зміна кольору кінцівки.

• АТЕ

Порушення мозкового кровообігу:

− раптове оніміння або слабкість руки чи ноги, обличчя, особливо з одного боку тіла;

− раптове порушення ходи, запаморочення, втрата рівноваги чи координації;

− сплутана мова, раптове порушення мови або її розуміння;

− раптове погіршення зору на одне або обидва ока;

− раптовий або сильний головний біль без відомої причини;

− втрата свідомості чи непритомність із судомами або без них.

ТІА: короткочасні симптоми порушення мозкового кровообігу (див. вище).

Інфаркт міокарда:

− біль, дискомфорт, тиск, тяжкість, відчуття здавлення або розпирання в грудях, руці або під грудиною;

− дискомфорт, що іррадіює в спину, щелепу, горло, руку, живіт;

− відчуття ситості, розлад травлення або задуха;

− пітливість, нудота, блювання або запаморочення;

− надзвичайна слабкість, занепокоєння або задишка;

− прискорене або нерегулярне серцебиття.

У післяродовий період слід враховувати підвищений ризик виникнення ВТЕ.

Стани, що вимагають пильного медичного спостереження

Рішення про призначення КПК потрібно приймати на основі клінічної оцінки та після обговорення з жінкою.

Загострення або перша поява будь-якого з нижчезазначених станів чи факторів ризику може вказувати на те, що застосування пероральних контрацептивів слід припинити. В кожному разі жінка має звернутися до лікаря, який прийме рішення щодо припинення використання КПК.

• Цукровий діабет з легким судинним захворюванням або легкою нефропатією, ретинопатією чи нейропатією
• Адекватно контрольована артеріальна гіпертензія, тобто систолічний тиск >140–159 мм рт. ст. або діастолічний тиск > 90–94 мм рт. ст.
• Порфірія
• Ожиріння
• Мігрень
• Серцево-судинні захворювання

Показання до негайного припинення застосування КПК

У разі припинення пероральної контрацепції слід використовувати негормональні засоби контрацепції, щоб забезпечити безперервний контрацептивний захист.

• Виникнення вперше чи загострення мігрені або незвично часті чи незвично сильні головні болі
• Раптові порушення зору, слуху або інші розлади сприйняття
• Перші ознаки тромбозу або утворення тромбів (наприклад, незвичний біль чи набряк ноги (ніг), колючий біль під час дихання або кашлю без видимої причини). Відчуття болю і здавлення в грудях
• Необхідність планової великої операції (як-от абдомінальної, ортопедичної), будь-якої операції на ногах, лікування варикозного розширення вен або тривалої іммобілізації, наприклад після нещасних випадків чи операцій. Застосування КПК слід припинити щонайменше за чотири тижні до втручання. Відновлення прийому можливе не раніше ніж через 2 тижні після повної ремобілізації. У разі екстреної операції зазвичай показана профілактика тромбозу, наприклад підшкірне введення гепарину
• Поява жовтяниці, гепатиту, свербіння всього тіла
• Значне підвищення артеріального тиску
• Сильний біль у верхній частині живота або збільшення печінки
• Явне загострення станів, які можуть погіршитися під час пероральної контрацепції або вагітності.

Пухлини

Проводилися численні епідеміологічні дослідження, присвячені оцінці ризику розвитку раку яєчників, ендометрія, шийки матки та молочної залози у жінок, які застосовують КПК. Існують докази того, що високі дози КПК забезпечують суттєвий захист як від раку яєчників, так і від раку ендометрія. Водночас залишається нез’ясованим, чи низькі дози КПК дають захисний ефект на тому ж рівні.

Рак молочних залоз.

Левоноргестрел; етинілестрадіол протипоказаний жінкам, які зараз хворіють або мали в минулому рак молочної залози, оскільки рак молочної залози може бути гормонально чутливим (див. розділ «Протипоказання»).

Епідеміологічні дослідження не виявили послідовного зв’язку між застосуванням комбінованих оральних контрацептивів (КПК) та ризиком раку молочної залози. Дослідження не показують зв’язку між поточним або минулим застосуванням КПК та ризиком раку молочної залози. Проте деякі дослідження повідомляють про невелике збільшення ризику раку молочної залози серед тих, хто зараз або нещодавно приймали (менше 6 місяців з моменту останнього застосування), а також серед тих, хто зараз приймає КПК. (див. розділ «Побічні реакції»).

Аналіз результатів епідеміологічних досліджень показав, що жінки, які застосовували КПК, мають підвищений відносний ризик розвитку раку молочної залози. Додатковий ризик раку грудей частіше спостерігається у жінок, що приймають КПК або застосовували їх протягом останніх 10 років, порівняно з тими, хто ніколи не використовував КПК. Оскільки рак молочної залози рідко зустрічається у жінок віком до 40 років, ріст числа діагностованих випадків раку молочної залози у жінок, які застосовують КПК у даний час або застосовували у минулому, невисокий, порівняно з ризиком розвитку раку молочної залози впродовж всього періоду життя. Найважливішим фактором ризику розвитку раку молочної залози у жінок, що приймають КПК, є вік, у якому припинено прийом КПК: чим старша жінка на момент припинення, тим більший ризик раку молочної залози. Тривалість використання менш важлива, і підвищений ризик поступово зникає протягом 10 років після припинення використання КПК.

Докази причинно-наслідкового зв’язку в цих дослідженнях не представлені. Підвищення ризику може бути пов’язано з ранньою діагностикою раку молочної залози у жінок, які застосовували КПК, біологічними ефектами КПК або комбінацією обох зазначених факторів.

У жінок, які застосовують пероральні контрацептиви, рак молочної залози діагностується на більш ранній стадії порівняно з жінками, які не застосовували КПК.

Рак шийки матки. Найважливішим фактором ризику раку шийки матки є стійка інфекція вірусом папіломи людини.

Деякі дослідження реєстрували підвищення частоти захворюваності на рак шийки матки серед жінок, які тривалий час застосовували КПК, але результати неоднозначні. У формуванні раку шийки матки відіграють роль сексуальна поведінка та інші фактори, такі як вірус папіломи людини, тому зв’язок між раком шийки матки і застосуванням КПК невизначений. Невідомим залишається вплив, наприклад, скринінгів шийки матки, сексуальної поведінки, включаючи використання бар’єрних контрацептивів.

Пухлини печінки. При тривалому застосуванні статевих гормонів зрідка спостерігали доброякісні, дуже рідко — злоякісні пухлини печінки, які в окремих випадках можуть призвести до загрозливих для життя кровотеч у черевній порожнині. Виражений гострий біль у верхній частині живота, збільшення печінки або поява ознак інтраперитонеальної кровотечі може свідчити про наявність пухлини печінки. Це треба враховувати при встановленні диференційованого діагнозу.

Інші стани

Під час застосування КПК не можна виключити ризик загострення певних хронічних захворювань.

Гіперліпідемія

Жінки з гіпертригліцеридемією або таким захворюванням у сімейному анамнезі мають підвищений ризик виникнення панкреатиту при застосуванні КПК. Жінкам із гіперліпідемією при застосуванні КПК слід перебувати під ретельним медичним наглядом у зв’язку з підвищеним ризиком судинних захворювань.

Артеріальний тиск

Гіпертензія — фактор ризику розвитку інфаркту міокарда або ГПМК. У багатьох жінок, які застосовували КПК, було зафіксовано незначне підвищення артеріального тиску, однак клінічно значущі підвищення відзначалися рідко. Антигіпертензивну терапію зазвичай варто починати при рівні 160/100 мм рт. ст. у жінок без додаткових факторів ризику або 140/90 мм рт. ст. у жінок з факторами ризику серцево-судинних захворювань. Якщо під час застосування КПК при наявній гіпертензії підвищується рівень артеріального тиску або значне підвищення артеріального тиску не відповідає достатньою мірою на гіпотензивне лікування, застосування КПК слід припинити. У деяких випадках застосування КПК можна відновити, якщо нормальні значення артеріального тиску можуть бути досягнуті за допомогою гіпотензивної терапії.

Стани, що можуть загострюватися під час вагітності або під час застосування КПК:

• жовтяниця і/або свербіж, пов’язаний із холестазом;
• утворення каменів у жовчному міхурі;
• системний червоний вовчак;
• герпес вагітних;
• втрата слуху, пов’язана з отосклерозом;
• серпоподібноклітинна анемія;
• порушення функції нирок;
• порфірія;
• гемолітичний уремічний синдром;
• хорея Сиденгама;
• у жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть викликати або посилювати симптоми ангіоневротичного набряку;
• будь-який інший стан, загострення якого відбулося у жінки під час вагітності або попереднього застосування КПК.

Порушення функції печінки

При виникненні гострих або хронічних порушень функції печінки може виникнути необхідність у припиненні застосування КПК, доки показники функції печінки не нормалізуються. Рецидив холестатичної жовтяниці та/або свербежу, пов’язаного з холестазом, що виникали під час вагітності або попереднього застосування статевих стероїдів, вимагає припинення прийому КПК. У пацієнтів із порушеннями функції печінки може сповільнюватися обмін стероїдних гормонів.

Цукровий діабет (без ураження судин)

КПК можуть впливати на периферичну стійкість до інсуліну і толерантність до глюкози. Жінкам з інсулінозалежним цукровим діабетом без судинних захворювань можна використовувати КПК. Немає потреби змінювати терапевтичний режим для хворих на цукровий діабет, які приймають низькі дози КПК. Однак слід пам’ятати, що всі особи з діабетом мають підвищений ризик артеріальних захворювань, і це слід враховувати при призначенні КПК. У разі наявності ангіопатій у хворих на діабет застосування КПК протипоказане.

Психічні розлади. Жінкам, у яких у період застосування КПК розвинулася тяжка депресія, слід припинити застосування даних препаратів і застосовувати альтернативні методи контрацепції до тих пір, поки не буде оцінений причинно-наслідковий зв’язок симптомів депресії із застосуванням КПК. За жінками з великими депресивними епізодами в анамнезі потрібно встановити ретельне спостереження, при поновленні симптомів депресії застосування КПК слід припинити.

Хлоазма. У рідкісних випадках може розвинутися хлоазма, особливо у жінок із плямами вагітних в анамнезі. Жінкам зі схильністю до хлоазми слід уникати прямих сонячних променів або ультрафіолетового випромінювання при застосуванні КПК.

Зміни менструального циклу. У деяких пацієнток можливе зменшення тривалості або інтенсивності менструальних кровотеч, що не є відхиленням від норми, і його можна очікувати. Це може бути корисним при рясних менструаціях.

Затримка менструації: У деяких жінок після перерви у застосуванні таблеток кровотеча відміни може не настати. Якщо КПК застосовували відповідно до рекомендацій, наданих у розділі «Спосіб застосування та дози», то вагітність малоймовірна. Однак якщо вказівки щодо застосування перед першою відсутністю кровотечі відміни не були виконані або якщо відсутні підряд дві кровотечі відміни, то слід виключити вагітність перед продовженням застосування КПК.

Міжменструальні кровотечі. Протягом перших місяців використання можуть виникати нерегулярні кровотечі (мажучі або проривні кровотечі). Оцінка будь-якої нерегулярної кровотечі має значення лише після адаптаційного інтервалу приблизно в три цикли. При збереженні нерегулярних кровотеч або їх розвитку після попередніх регулярних циклів рекомендується використання негормональних методів і проведення належних заходів діагностики для виключення злоякісного новоутворення або вагітності.

Потрібно поінформувати жінку, що після припинення прийому пероральних контрацептивів може спостерігатися аменорея або олігоменорея, особливо якщо ці стани існували до їх застосування.

Зниження ефективності

Ефективність КПК може бути знижена у разі пропуску прийому таблетки, блювання або діареї (див. розділ «Спосіб застосування та дози»), а також через застосування супутніх лікарських засобів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Із застосуванням КПК пов’язаний розвиток хвороби Крона і виразкового коліту.

Таблетки Церінта містять лактози моногідрат. Жінкам із рідкісними спадковими порушеннями, пов’язаними з непереносимістю галактози, дефіцитом лактази і глюкозо-галактозною мальабсорбцією, не слід застосовувати даний лікарський засіб.

Лікарський засіб протипоказаний для застосування у період вагітності. При встановленні вагітності застосування препарату необхідно негайно припинити.

Якщо жінка завагітніла під час застосування таблеток, то подальше застосування препарату слід негайно припинити.

Результати великої кількості епідеміологічних досліджень не виявили ні підвищеного ризику розвитку вроджених дефектів у дітей, народжених жінками, які застосовували КПК до вагітності, ні тератогенної дії при ненавмисному застосуванні протизаплідних таблеток на ранніх термінах вагітності. При відновленні застосування КПК слід враховувати підвищений ризик ВТЕ у післяпологовому періоді.

Період годування груддю. Гормональні протизаплідні засоби можуть знижувати виділення та склад молока, а також у невеликій кількості проникають у материнське молоко. Ці кількості можуть вплинути на дитину, особливо в перші 6 тижнів після пологів. Тому застосування цих препаратів у період годування груддю протипоказано. Жінки, що годують грудьми повинні застосовувати інші засоби контрацепції.

Лікарський засіб загалом не впливає на здатність керувати автотранспортом або працювати з іншими механізмами, але, враховуючи деякі побічні реакції (головний біль), може мати незначний вплив.

Спосіб застосування. Приймати всередину, приблизно в один і той самий час, по одній таблетці на добу.

Якщо жінка у попередньому циклі не застосовувала протизаплідний засіб, першу таблетку потрібно прийняти у 1-й день менструації. Застосовувати по 1 таблетці на добу впродовж 21 дня (бажано в один і той самий час доби). Початок прийому на 2–7-й дні циклу також можливий, але впродовж першого циклу рекомендується додатково використовувати негормональний метод контрацепції (такий як презерватив або засоби, що руйнують сперматозоїди) протягом перших 7 днів приймання таблеток.

Після закінчення 21-денного курсу застосування препарату роблять 7-денну перерву, під час якої зазвичай наступає менструальноподібна кровотеча (переважно на 2-й або 3-й день). Прийом лікарського засобу з наступної упаковки, яка містить 21 таблетку, необхідно розпочати на 8-й день після 7-денної перерви, навіть у тому випадку, якщо кровотеча не закінчилась.

Застосування лікарського засобу зазначеним способом можна продовжувати доти, доки бажане попередження вагітності. При регулярному застосуванні лікарського засобу Церінта контрацептивний ефект зберігається ще впродовж 7-денної перерви.

Перехід з іншого комбінованого гормонального контрацептиву (таблеток, вагінального кільця або трансдермального пластиру): застосування лікарського засобу Церінта необхідно починати на наступний день після приймання останньої таблетки попереднього протизаплідного засобу (видалення вагінального кільця, трансдермального пластиру), але не пізніше наступного дня після перерви у прийманні таблеток (таблеток плацебо, видалення вагінального кільця, трансдермального пластиру) попереднього протизаплідного засобу.

Перехід до застосування лікарського засобу Церінта від препарату, який містить тільки прогестаген (низькодозований пероральний контрацептив, ін’єкція, імплантат або внутрішньоматкова спіраль): перехід із низькодозованого перорального контрацептиву можливий у будь-який день менструального циклу (з імплантата і внутрішньоматкової спіралі — у день їх видалення, з ін’єкції — у день, коли призначена наступна ін’єкція). У цьому випадку рекомендується додатково використовувати бар’єрний метод контрацепції впродовж перших 7 днів приймання таблеток.

Після аборту в І триместрі вагітності застосування препарату слід розпочати негайно в той же день після операції. В такому випадку немає необхідності застосовувати додаткові засоби контрацепції. Якщо прийом препарату не розпочато протягом 5 днів після переривання вагітності, пацієнтці слід використовувати додаткові негормональні контрацептиви (наприклад, презервативи або сперміциди) протягом перших семи днів першого циклу прийому КПК.

Після пологів або після аборту в ІІ триместрі вагітності застосування препарату слід розпочинати з 28-го дня після пологів або аборту у ІІ триместрі вагітності, оскільки існує ризик розвитку тромбоемболічних розладів впродовж післяпологового періоду. Якщо жінка починає приймати таблетку пізніше, потрібно додатково застосовувати бар’єрні методи контрацепції впродовж перших 7 днів застосування препарату. Однак якщо статевий акт вже відбувся, то перед початком застосування КПК слід виключити можливу вагітність або дочекатися першої менструації.

Лактація: див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Пропущений прийом таблетки

У разі пропуску або неправильного приймання таблеток ризик настання вагітності зростає. Якщо з того часу, коли повинна була бути прийнята чергова таблетка, пройшло менше 12 годин, контрацептивний захист не знижується. Якщо ж пройшло більше 12 годин, контрацептивний захист може знизитися.

Якщо жінка пропускала прийом таблеток і після цього у неї відсутня менструальноподібна кровотеча під час першої звичної перерви у застосуванні препарату, слід розглянути ймовірність вагітності.

Шлунково-кишкові захворювання. При наявності блювання або діареї знижується ефективність препарату через неповне всмоктування діючих речовин.

При блюванні, яке розвинулося впродовж 3–4 годин після прийому таблетки, жінці слід дотримуватися рекомендацій, наведених у підрозділі «Пропущений прийом таблетки».

Якщо при діареї жінка не хоче змінювати звичний режим приймання таблеток, вона повинна приймати додаткові таблетки з іншої упаковки стільки днів, скільки це необхідно.

Регулювання менструального циклу

Щоб затримати менструальну кровотечу, прийом таблеток Церінта з нової упаковки слід почати на наступний день після закінчення поточної упаковки, без паузи між ними. Тривалість затримки менструальної кровотечі залежить від кількості прийнятих таблеток з другої упаковки. У цей період може з’явитися проривна кровотеча або незначні кров’янисті виділення. Регулярне застосування лікарського засобу Церінта може бути відновлене після звичної 7-денної перерви.

Для прискорення настання менструальної кровотечі 7-добову перерву в застосуванні лікарського засобу можна скоротити на бажану кількість днів. Водночас слід враховувати, що чим менша перерва у застосуванні препарату, тим імовірніше, що менструальноподібна кровотеча не виникне. Натомість можливі проривні кровотечі або незначні кров’янисті виділення під час приймання таблеток з наступної упаковки.

Важливо: перерва в застосуванні препарату не повинна перевищувати 7 днів.

Лікарський засіб не призначений для приймання дітьми.

Симптоми при випадковому передозуванні: виражений головний біль, диспептичні розлади (нудота, блювання). Після припинення прийому препарату можлива піхвова кровотеча. Кровотеча відміни може виникнути навіть у дівчат до настання менархе у разі випадкового прийому лікарського засобу.

Лікування: припинити застосування препарату, лікування — симптоматичне. Спеціального антидоту немає.

На початку застосування дуже часто (>1/10) відзначали міжменструальні кровотечі, нудоту, біль у животі, збільшення маси тіла, біль у молочних залозах, відчуття їх напруженості, головний біль, пригнічений настрій. Зазначені побічні явища мають тимчасовий характер і проходять самі собою.

Серйозними побічними реакціями є артеріальна та венозна тромбоемболія.

Нижче наведено побічні реакції на лікарський засіб за системами органів і за частотою появи (часто: ≥1/100 — <1/10; нечасто: ≥1/1000 — <1/100; рідко: ≥1/10 000 — <1/1000; дуже рідко: <1/10 000; частота невідома: не може бути оцінена за наявними даними).

З боку органів зору:

часто: розлади зору;

рідко: непереносимість контактних лінз.

З боку імунної системи:

нечасто: системний червоний вовчак;

рідко: реакції гіперчутливості;

частота невідома: загострення ідіопатичного ангіоневротичного набряку.

Дослідження:

часто: збільшення маси тіла;

нечасто: зміна рівня ліпідів у сироватці крові;

рідко: зменшення маси тіла.

З боку обміну речовин:

нечасто: затримка рідини;

частота невідома: гіпертригліцеридемія.

З боку нервової системи:

часто: головний біль, підвищена збудливість;

нечасто: мігрень, хорея.

З боку серцево-судинної системи:

нечасто: артеріальна гіпертензія, венозна тромбоемболія, артеріальна тромбоемболія.

З боку гепатобіліарної системи:

нечасто: жовчнокам’яна хвороба;

рідко: холестатична жовтяниця;

частота невідома: порушення функцій печінки, підвищення рівня трансаміназ.

З боку психіки:

часто: пригнічений настрій, зміна настрою, знервованість;

нечасто: зниження лібідо;

рідко: збільшення лібідо.

З боку репродуктивної системи і молочних залоз:

часто: відчуття напруженості молочних залоз, біль у грудях, нерегулярні кровотечі, аменорея, гіпоменорея;

нечасто: збільшення молочних залоз;

рідко: поява виділень з молочних залоз; виділення з піхви, зміна вагінальної секреції;

частота невідома: зміна менструального циклу, кров’янисті виділення, проривна кровотеча та кровотеча відміни, аменорея після прийому КПК.

З боку шкіри та підшкірної клітковини:

часто: вугри;

нечасто: висипання, кропив’янка, хлоазма;

рідко: вузликова еритема, ексудативна мультиформна еритема.

Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи цисти і поліпи):

нечасто: рак молочної залози, аденома печінки, гепатоцелюлярна карцинома, рак шийки матки.

З боку органів слуху:

нечасто: отосклероз.

З боку шлунково-кишкового тракту:

часто: нудота, біль у животі;

нечасто: блювання, діарея.

дуже рідко: панкреатит.

Нижчезазначені побічні реакції (без зазначення частоти) були описані жінками, які застосовували протизаплідні таблетки:

З боку обміну речовин і харчування: гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія.

З боку нервової системи: запаморочення, посилення епілепсії.

З боку судинної системи: флебіт.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: гіпертрихоз, себорея.

З боку скелетної мускулатури і сполучної тканини: відчуття важкості.

Опис окремих побічних реакцій

Підвищений ризик артеріальних і венозних тромботичних і тромбоемболічних захворювань, включаючи інфаркт міокарда, інсульт, транзиторну ішемічну атаку, венозний тромбоз, флебіт і емболію легеневої артерії, спостерігали у жінок, які застосовували КПК. Більш детально див. у розділі «Особливості застосування».

У жінок, які застосовували КПК, були зареєстровані такі серйозні небажані явища (описані у розділі «Особливості застосування»):

• венозні та артеріальні тромбоемболічні захворювання;
• артеріальна гіпертензія;
• гостре порушення мозкового кровообігу (наприклад, транзиторна ішемічна атака, ішемічний інсульт, геморагічний інсульт);
• артеріальна гіпертензія;
• пухлини печінки (доброякісні і злоякісні).

Серед жінок, які застосовують КПК, спостерігається деяке підвищення частоти виявлення раку молочної залози. Оскільки рак молочної залози рідко діагностують у жінок віком до 40 років, підвищення кількості випадків раку молочної залози у жінок, які приймають або приймали нещодавно КПК, є незначним порівняно із загальним ризиком розвитку раку молочної залози.

Причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням КПК не встановлений (див. розділи «Протипоказання», «Особливості застосування»).

П’ять досліджень, у яких порівнювали ризик виникнення раку молочної залози між тим, хто коли-небудь приймали (наразі чи вживали в минулому) КПК, і ніколи не вживали КПК, повідомили про відсутність зв’язку між будь-яким використанням КПК та ризиком виникнення раку молочної залози, з оцінками ефекту від 0,90–1,12.

У трьох дослідженнях порівнювали ризик виникнення раку молочної залози між нинішніми або нещодавно приймаючими КПК (<6 місяців з моменту останнього застосування) і ніколи не такими (рис. 1). В одному з цих досліджень повідомлялося про відсутність зв’язку між ризиком виникнення раку молочної залози та вживанням КПК. Два інших дослідження виявили підвищений відносний ризик 1,19–1,33 при поточному або нещодавньому застосуванні. Обидва ці дослідження виявили підвищений ризик виникнення раку молочної залози при тривалому застосуванні на даний момент, причому відносний ризик коливається від 1,03 при менш ніж одному році використання КОК до приблизно 1,4 при більш ніж 8–10 роках використання КПК.

Надходили повідомлення про розвиток або загострення таких захворювань при вагітності і при застосуванні КПК: хвороба Крона, неспецифічний виразковий коліт, жовтяниця і/або свербіж, пов’язаний із холестазом; утворення каменів у жовчному міхурі; системний червоний вовчак; гемолітичний уремічний синдром; хорея Сиденгама; герпес вагітних; втрата слуху, пов’язана з отосклерозом; серпоподібноклітинна анемія; порушення функції нирок; порфірія; рак шийки матки; ановуляторні цикли; метрорагія.

Були зареєстровані зміни у толерантності до глюкози і вплив на периферичну стійкість до інсуліну у жінок, які застосовували КПК (див. розділ «Особливості застосування»).

У жінок зі спадковим ангіоневротичним набряком екзогенні естрогени можуть викликати або посилювати симптоми ангіоневротичного набряку.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

2 роки.

Зберігати у захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С. Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 21 таблетці у блістері, по 1 блістеру в картонній коробці.

За рецептом.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лтд.

Барода Хайвей, Халол, Гуджарат, 389350, Індія.