Риксатон (Rixathon) (351434) - інструкція із застосування ATC-класифікація

Допоміжні речовини: натрію цитрат, натрію хлорид, полісорбат 80, натрію гідроксид, кислота хлористоводнева, вода для ін’єкцій.

Ритуксимаб - 10 мг/мл

фармакодинаміка. Риксатон є біосиміляром. Детальну інформацію можна знайти на вебсайті Європейського агентства з лікарських засобів www.ema.europa.eu.
Ритуксимаб — це генно-інженерні химеричні моноклональні антитіла миші/людини, які є глікозильованим імуноглобуліном із послідовностями з постійного домена IgG1 людини і легких і важких ланцюгів змінних доменів миші. Антитіла виробляються культурою суспензії клітин ссавців (яєчниками китайського хом’яка) та очищуються за допомогою афінної хроматографії й іонообміну із застосуванням особливих процедур інактивації і видалення вірусів.
Ритуксимаб специфічно зв’язується з трансмембранним антигеном CD20, неглікозильованим фосфопротеїном, розташованим на пре-В-лімфоцитах і зрілих лімфоцитах. Цей антиген експресується більш ніж у 95% усіх В-клітин неходжкінських лімфом.
CD20 розташований на нормальних і злоякісних В-клітинах, але відсутній на стовбурових гемопоетичних клітинах, про-В-клітинах, здорових плазматичних клітинах та здорових клітинах інших тканин. Після зв’язування з антитілом CD20 не інтерналізується і не видаляється із клітинної мембрани в навколишнє середовище. CD20 не циркулює в плазмі крові у вигляді вільного антигену і тому не конкурує за зв’язування з антитілами.
Домен Fab ритуксимабу зв’язується з антигеном CD20 на В-лімфоцитах, а домен Fс ініціює імунологічні реакції, які викликають лізис В-клітин. Можливі механізми клітинного лізису включають комплементзалежну цитотоксичність (КЗЦ) внаслідок C1q зв’язування і антитілозалежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦТ), опосередковану одним або кількома рецепторами Fc на поверхні гранулоцитів, макрофагів та НК-клітин. Також було продемонстровано, що зв’язування ритуксимабу з антигеном CD20 на В-лімфоцитах індукує загибель клітин внаслідок апоптозу.
Число В-клітин у периферичній крові після першого введення препарату знижується до рівня нижче норми. У пацієнтів, яких лікували з приводу злоякісних захворювань крові, через 6 міс кількість В-клітин починає відновлюватися, повертаючись до норми протягом 12 міс після завершення терапії, однак у деяких пацієнтів тривалість періоду відновлення кількості В-клітин може бути довша (в середньому 23 міс після індукційної терапії). У пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом або мікроскопічним поліангіїтом число периферичних В-клітин у крові зменшилося до <10 клітин/мкл після двох інфузій ритуксимабу в дозі 375 мг/м² з частотою введення один раз на тиждень і залишалося на цьому рівні в більшості пацієнтів до 6 міс. У більшості пацієнтів (81%) відмічали ознаки відновлення числа В-клітин, при цьому до 12-го місяця число В-клітин >10 клітин/мкл, до 18-го місяця — до 87%.
Фармакокінетика
Неходжкінська лімфома (НХЛ). За даними популяційного фармакокінетичного аналізу, у 298 пацієнтів з НХЛ при одно- або багаторазовому введенні ритуксимабу у вигляді монотерапії або в комбінації з хіміотерапією за схемою лікування СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон) (дози ритуксимабу становили 100–500 мг/м²) неспецифічний кліренс (CL1), специфічний кліренс (CL2) (вірогідно, пов’язані з В-клітинами або пухлинним навантаженням) і центральний об’єм розподілу (V1) становили 0,14 л/добу, 0,59 л/добу та 2,71 л відповідно. Медіана термінального Т_½ ритуксимабу становила 22 дні (6,1–52 дні). Початковий рівень CD19-позитивних клітин та розмір пухлинного вогнища впливають на CL2 ритуксимабу в дозі 375 мг/м² в/в один раз на тиждень протягом 4 тиж (за даними щодо 161 пацієнта). Показник CL2 був вищим у пацієнтів з більш високим рівнем CD19-позитивних клітин або більшим розміром пухлинного вогнища. Однак індивідуальна варіабельність CL2 зберігається і після корекції розміру пухлинного вогнища і рівня CD19-позитивних клітин. Відносно невеликі зміни показника V1 залежать від величини площі поверхні тіла і від хіміотерапії за схемою СНОР. Така варіабельність V1 (27,1 та 19,0%) за рахунок коливання площі поверхні тіла (1,53–2,32 м²) та одночасної терапії за схемою лікування СНОР відповідно була відносно незначною. Впливу віку, статі та загального стану за ВООЗ на фармакокінетику ритуксимабу не відзначено. Немає підстав очікувати на істотне зниження фармакокінетичних показників ритуксимабу в результаті корекції його дози з урахуванням будь-якої із досліджених коваріат.
Ритуксимаб, введений у вигляді в/в інфузії в дозі 375 мг/м² з тижневими інтервалами (загалом 4 дози) 203 пацієнтам з НХЛ, які раніше не отримували ритуксимаб, зумовлював середню C_max після четвертої інфузії, що становила 486 мкг/мл (діапазон 77,5–996,6 мкг/мл). Ритуксимаб виявлений у сироватці крові пацієнтів через 3–6 міс після завершення останнього курсу лікування.
При введенні ритуксимабу в дозі 375 мг/м² у вигляді в/в інфузії з тижневими інтервалами (загалом 8 доз) 37 пацієнтам з НХЛ середня C_max зростала із кожною наступною інфузією, змінюючись із середнього значення 243 мкг/мл (діапазон 16–582 мкг/мл) після першої інфузії до 550 мкг/мл (діапазон 171–1177 мкг/мл) після 8-ї інфузії.
Фармакокінетичний профіль ритуксимабу (6 інфузій по 375 мг/м²) у комбінації з 6 циклами хіміотерапії СНОР був практично таким самим, як і при монотерапії.
Діти з раніше не лікованою CD20-позитивною дифузною великою В-клітинною лімфомою пізньої стадії (ДВВКЛ), лімфомою Беркітта (ЛБ)/лейкозом Беркітта (зрілим В-клітинним гострим лейкозом) (ВГЛ) або Беркітт-подібною лімфомою (БПЛ). У клінічному дослідженні, яке вивчало дітей з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, фармакокінетику досліджували у підгрупі з 35 пацієнтів віком від 3 років. Фармакокінетика була порівнянною між двома віковими групами (e3 до <12 років проти e12 до <18 років). Після двох в/в інфузій ритуксимабу 375 мг/м² у кожному з двох індукційних курсів (цикли 1-й та 2-й) з наступною в/в інфузією ритуксимабу 375 мг/м² у кожному з курсів консолідації (цикли 3-й та 4-й) C_max досягалася після четвертої інфузії (цикл 2-й) із середнім геометричним значенням 347 мкг/мл, з наступним поступовим зниженням середнього геометричного C_max (цикл 4-й: 247 мкг/мл). У такому режимі дозування мінімальні рівні були стаціонарними (геометричні середні: 41,8 мкг мл (цикл перед 2-ю дозою; після 1-го циклу), 67,7 мкг/мл (цикл перед 3-ю дозою, після 2 циклів) і 58,5 мкг/мл (цикл перед 4-ю дозою, після 3 циклів). Середній Т_½ у пацієнтів віком від 3 років становив 26 днів.
Фармакокінетичні характеристики ритуксимабу у дітей з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ були подібними до тих, що виявлені у дорослих пацієнтів з НХЛ.
Немає фармакокінетичних даних у віковій групі віком ≥6 міс–<3 років, однак прогноз популяційного фармакокінетичного аналізу даних вказує на порівнянну системну експозицію (площа під кривою «концентрація/час» — AUC, C_min) у цій віковій групі порівняно з групою пацієнтів віком ≥3 років (табл. 1). Менший вихідний рівень розміру пухлини пов’язаний з більш високою експозицією внаслідок нижчого кліренсу, що залежить від часу, однак системна експозиція, на яку впливають різні розміри пухлин, залишається в діапазоні експозиції, яка була ефективною та мала прийнятний профіль безпеки.
Таблиця 1. Прогнозовані фармакокінетичні параметри при дотриманні режиму дозування ритуксимабу у дітей з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ

Результати представлені як медіана (min-max); C_min — цикл перед 4-ю дозою.
Хронічний лімфолейкоз. Ритуксимаб застосовували у вигляді в/в інфузії: перша доза циклу 375 мг/м² була підвищена до 500 мг/м² кожного циклу з 5 доз у комбінації з флударабіном і циклофосфамідом при хронічному лімфолейкозі. Середня C_max (N=15) після п’ятої інфузії ритуксимабу в дозі 500 мг/м² становила 408 мкг/мл (діапазон 97–764 мкг/мл), середній термінальний Т_½ — 32 дні (14–62 дні).
Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт
Дорослі. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних 97 пацієнтів із гранулематозом з поліангіїтом (ГПА) та мікроскопічним поліангіїтом (МПА), які одержали 4 дози ритуксимабу по 375 мг/м² щотижня, встановив, що середній термінальний Т_½ становив 23 дні (діапазон 9–49 днів). Середній кліренс ритуксимабу та об’єм розподілу становили 0,313 л/добу (діапазон 0,116–0,726 л/добу) та 4,50 л (діапазон 2,25–7,39 л) відповідно. C_max протягом перших 180 днів, мінімальна концентрація на 180-й день (C180) та кумулятивна площа під кривою «концентрація/час» протягом 180 днів (AUC180) становили (медіана [діапазон]) 372,6 (252,3–533,5) мкг/мл, 2,1 (0–29,3) мкг/мл та 10302 (3653–21874) мкг/мл∙днів відповідно.
Діти. Популяційний фармакокінетичний аналіз даних 25 дітей (віком 6–17 років) із ГПА та МПА, які отримували 4 дози по 375 мг/м² ритуксимабу один раз на тиждень, середній кінцевий Т_½ становив 22 дні (діапазон 11–42 дні). Середній кліренс ритуксимабу та об’єм розподілу становили 0,221 л/добу (діапазон 0,0996–0,381 л/добу) та 2,27 л (діапазон 1,43–3,17 л) відповідно. C_max протягом перших 180 днів, мінімальна концентрація на 180-й день (C180) та кумулятивна площа під кривою «концентрація/час» протягом 180 днів (AUC180) становили (медіана [діапазон]) 382,8 (270,6–513,6) мкг/мл, 0,9 (0–17,7) мкг/мл та 9787 (4838–20446) мкг/мл∙добу відповідно. Фармакокінетичні параметри ритуксимабу у пацієнтів дитячого віку із ГПА або МПА були подібними до таких показників у дорослих із ГПА або МПА, враховуючи вплив площі поверхні тіла на параметри кліренсу та об’єму розподілу.
Вульгарна пухирчатка. Фармакокінетичні параметри у дорослих пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, які отримували ритуксимаб 1000 мг у дні 1-й, 15-й, 168-й та 182-й, зведені в табл. 2.
Таблиця 2. Популяційні фармакокінетичні параметри у дорослих пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, отримані у ВП-дослідженні-2

Після перших двох введень ритуксимабу (на 1-й і 15-й день, що відповідає 1-му циклу), фармакокінетичні параметри ритуксимабу у пацієнтів з вульгарною пухирчаткою були подібними до таких у пацієнтів з ГПА/МПА. Після двох останніх введень (на 168-й і 182-й день, що відповідає 2-му циклу) кліренс ритуксимабу знизився, тоді як центральний об’єм розподілу залишався незмінним.

Риксатон показаний для дорослих у таких випадках:
Неходжкінські лімфоми (НХЛ). Лікування у дорослих раніше не лікованої фолікулярної лімфоми III–IV стадії в комбінації з хіміотерапією.
Підтримувальна терапія фолікулярних лімфом після отримання відповіді на індукційну терапію.
Монотерапія пацієнтів з фолікулярними лімфомами III–IV стадії, які є резистентними до хіміотерапії або знаходяться у стадії другого або подальших рецидивів після хіміотерапії.
Лікування CD20-позитивної дифузної В-великоклітинної неходжкінської лімфоми в комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон).
Лікування дітей (віком від ≥6 міс до <18 років) з раніше нелікованою CD20-позитивною дифузною великою В-клітинною лімфомою пізньої стадії (ДВВКЛ), лімфомою Беркітта (ЛБ)/лейкозом Беркітта (зрілим В-клітинним гострим лейкозом) (ВГЛ) або Беркітт-подібною лімфомою (БПЛ) у комбінації з хіміотерапією.
Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ). Лікування раніше не лікованого і рецидивуючого/рефрактерного ХЛЛ у комбінації з хіміотерапією. Існують лише обмежені дані щодо ефективності та безпеки застосування у пацієнтів, яких раніше лікували моноклональними антитілами, включаючи ритуксимаб, або пацієнтів, рефрактерним до попереднього лікування ритуксимабом плюс хіміотерапія.
Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт. Лікування тяжких форм активного ГПА (гранулематоз Вегенера) і МПА у комбінації з глюкокортикоїдами з метою індукції ремісії у дорослих пацієнтів.
Індукція ремісії у дітей (віком від ≥2 до <18 років) із тяжким активним ГПА та МПА у комбінації з глюкокортикоїдами.
Вульгарна пухирчатка. Ритуксимаб показаний для лікування пацієнтів з помірною або тяжкою вульгарною пухирчаткою.

інфузії слід проводити під ретельним спостереженням досвідченого медичного персоналу у спеціалізованих відділеннях, де можливе надання невідкладної допомоги (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Засоби для премедикації та профілактичні засоби. Перед кожним введенням препарату Риксатон слід завжди проводити премедикацію із застосуванням жарознижувального та антигістамінного засобу, наприклад парацетамолу та дифенгідраміну.
У разі лікування дорослих пацієнтів із НХЛ та хронічною лімфоцитарною лейкемією слід розглянути доцільність застосування глюкокортикоїдів, якщо препарат Риксатон не застосовується в комбінації із хіміотерапією, що містить глюкокортикоїди.
Дітям з НХЛ премедикацію парацетамолом та антигістамінним препаратом H1 (= димедрол або еквівалент) слід вводити за 30–60 хв до початку інфузії ритуксимабу. Крім того, слід дати преднізон, як зазначено в табл. 3.
У пацієнтів з ХЛЛ необхідно провести профілактику із застосуванням адекватної гідратації та засобів, які знижують рівень сечової кислоти, починаючи за 48 год до початку терапії з метою зниження ризику синдрому лізису пухлини. У пацієнтів з ХЛЛ при кількості лімфоцитів більше 25·10⁹/л рекомендується застосування преднізону/преднізолону в дозі 100 мг в/в незадовго перед інфузією ритуксимабу з метою зниження частоти і тяжкості гострих інфузійних реакцій та/або синдрому вивільнення цитокінів.
Пацієнтам із ГПА, МПА або вульгарною пухирчаткою премедикація за допомогою в/в введення метилпреднізолону у дозі 100 мг повинна бути завершена за 30 хв перед інфузією препарату Риксатон з метою зниження частоти виникнення та тяжкості побічних реакцій, пов’язаних з інфузією.
Дорослим пацієнтам із ГПА або МПА рекомендоване в/в введення метилпреднізолону в дозі 1000 мг/добу протягом 1–3 днів перед першою інфузією препарату Риксатон (останню дозу метилпреднізолону можна ввести в той самий день, що і першу дозу препарату Риксатон). Надалі пацієнтам слід перорально приймати преднізон по 1 мг/кг/добу (не більше 80 мг/добу і знижувати дозу якомога швидше, виходячи із клінічної потреби) протягом та після 4-тижневого курсу індукційного лікування препаратом Риксатон.
При необхідності дорослим пацієнтам з ГПА/МПА або вульгарною пухирчаткою під час або після терапії ритуксимабом рекомендується проводити профілактику пневмоцистної пневмонії, спричиненої Pneumocystis jirovecii (PCP), відповідно до місцевих керівних принципів щодо клінічної практики.
Діти. Дітям з ГПА чи МПА рекомендоване в/в введення метилпреднізолону в дозі 30 мг/кг/добу (не більше 1 г/добу) для лікування тяжких симптомів васкуліту перед першою інфузією ритуксимабу. До першої інфузії ритуксимабу можна ввести до 3 додаткових добових доз 30 мг/кг маси тіла метилпреднізолону в/в.
Після завершення в/в введення метилпреднізолону пацієнтам слід перорально приймати преднізон по 1 мг/кг/добу (не більше 60 мг/добу) і знижувати дозу якомога швидше, виходячи із клінічної потреби.
Профілактика пневмоцистної пневмонії (ПЦП) рекомендується дітям з ГПА чи МПА під час та після лікування ритуксимабом залежно від потреби.
Дозування. Необхідно перевіряти етикетки лікарського засобу, щоб переконатися, що пацієнту вводять саме ту лікарську дозу, яка була йому призначена.
Неходжкінська лімфома
Фолікулярна неходжкінська лімфома.
Комбінована терапія. Рекомендована доза препарату Риксатон у комбінації з хіміотерапією для індукційного лікування раніше не лікованих пацієнтів або пацієнтів з рецидивуючими/рефрактерними фолікулярними лімфомами становить 375 мг/м² поверхні тіла на цикл із загальною тривалістю лікування до 8 циклів.
Препарат Риксатон слід вводити в 1-й день кожного циклу хіміотерапії після в/в введення глюкокортикостероїдного компонента хіміотерапії, якщо він передбачений схемою лікування.
Підтримувальна терапія
Раніше не лікована фолікулярна лімфома. Раніше не лікованим хворим, у яких отримана відповідь на індукційну терапію, препарат Риксатон призначають у дозі 375 мг/м² поверхні тіла 1 раз на 2 міс (через 2 міс після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимального періоду 2 роки (загалом 12 інфузій).
Рецидивуюча/рефрактерна фолікулярна лімфома. Хворим з рецидивом/рефрактерним захворюванням, у яких отримана відповідь на індукційну терапію, препарат Риксатон призначають у дозі 375 мг/м² поверхні тіла 1 раз на 3 міс (через 3 міс після останньої дози індукційної терапії) до прогресування захворювання або впродовж максимального періоду 2 роки (загалом 8 інфузій).
Монотерапія
Рецидивуюча/рефрактерна фолікулярна лімфома. Рекомендована доза препарату Риксатон при застосуванні в монотерапії для індукційного лікування дорослих пацієнтів з фолікулярними лімфомами III–IV стадій, які є резистентними до хіміотерапії або знаходяться у стадії другого або подальшого рецидиву після хіміотерапії, становить 375 мг/м² поверхні тіла, що вводяться у вигляді в/в інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тиж.
Рекомендована доза при повторному лікуванні препаратом Риксатон як монотерапії пацієнтів, у яких отримана відповідь на попередню монотерапію ритуксимабом з приводу рецидивуючої/рефрактерної фолікулярної лімфоми, становить 375 мг/м² поверхні тіла, що вводяться у вигляді в/в інфузії 1 раз на тиждень протягом 4 тиж (див. Фармакодинаміка).
Дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома у дорослих. Препарат Риксатон слід застосовувати в комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP. Рекомендована доза становить 375 мг/м² поверхні тіла — вводиться в 1-й день кожного циклу 8-циклової хіміотерапії після в/в введення глюкокортикостероїдного компонента схеми CHOP. Безпека та ефективність застосування ритуксимабу в комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами для лікування дифузних В-великоклітинних неходжкінських лімфом не встановлені.
Корекція дози в ході терапії. Знижувати дозу препарату Риксатон не рекомендується. Якщо препарат Риксатон вводять у комбінації з хіміотерапією, потрібно керуватися стандартними рекомендаціями щодо зниження дози хіміотерапевтичних препаратів.
Хронічний лімфолейкоз. Рекомендована доза препарату Риксатон у комбінації з хіміотерапією для раніше не лікованих хворих і хворих з рецидивуючим/рефрактерним ХЛЛ становить 375 мг/м² поверхні тіла — вводиться в 0-й день першого циклу з наступним введенням у дозі 500 мг/м² поверхні тіла — вводиться в 1-й день кожного наступного циклу протягом 6 циклів. Хіміотерапію слід проводити після інфузії препарату Риксатон.
Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт. Перед кожною інфузією пацієнтам, які приймають ритуксимаб, слід видавати пам’ятку для пацієнта.
Індукція ремісії у дорослих. Рекомендована доза препарату Риксатон у дорослих пацієнтів з метою індукції ремісії ГПА або МПА становить 375 мг/м² поверхні тіла, що вводиться у вигляді в/в інфузії один раз на тиждень протягом 4 тиж (всього 4 інфузії).
Підтримувальна терапія у дорослих. Після індукції ремісії ритуксимабом підтримувальну терапію у дорослих пацієнтів з ГПА або МПА слід розпочинати в період до 16 тиж після останньої інфузії ритуксимабу.
Після індукції ремісії за допомогою іншої стандартної імуносупресивної терапії підтримувальну терапію ритуксимабом слід розпочинати протягом 4 тиж після ремісії захворювання.
Ритуксимаб слід застосовувати у вигляді двох в/в інфузій по 500 мг з інтервалом 2 тиж з наступним проведенням в/в інфузії по 500 мг кожні 6 міс. Пацієнти мають отримувати ритуксимаб протягом щонайменше 24 міс після досягнення ремісії (відсутність клінічних ознак та симптомів). Лікарям слід врахувати більш тривалий період підтримувальної терапії ритуксимабом (до 5 років) для пацієнтів з високим ризиком рецидиву захворювання.
Вульгарна пухирчатка. Перед кожною інфузією пацієнтам, які приймають ритуксимаб, слід видавати пам’ятку для пацієнта.
Рекомендована доза ритуксимабу для лікування вульгарної пухирчатки становить 1000 мг, введена у вигляді в/в інфузії з наступним введенням другої дози 1000 мг у вигляді в/в інфузії через 2 тиж в комбінації з курсом глюкокортикоїдів з поступовим зниженням дози.
Підтримувальна терапія. Підтримувальну в/в інфузію по 500 мг слід проводити у 12-й та 18-й місяць, а потім, при необхідності, регулярно кожні 6 міс на підставі клінічної оцінки.
Лікування рецидиву. У випадку рецидиву пацієнти можуть застосовувати 1000 мг в/в. Медичний працівник також повинен розглянути можливість відновлення або підвищення дози глюкокортикоїдів на підставі клінічної оцінки.
Подальші інфузії можна проводити не раніше ніж через 16 тиж після попередньої інфузії.
Дозування в особливих випадках
Діти
Неходжкінська лімфома. У дітей віком від ≥6 міс до <18 років з раніше не лікованою запущеною CD20-позитивною ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ ритуксимаб слід застосовувати в поєднанні із системною хіміотерапією лімфогранулематозу В (ЛГВ) (див. табл. 3 та 4). Рекомендована доза ритуксимабу становить 375 мг/м² поверхні тіла, що вводиться у вигляді в/в інфузії. Корекції дози ритуксимабу, крім як відповідно до площі поверхні тіла, не потрібно.
Безпека та ефективність ритуксимабу для дітей віком від ≥6 міс до <18 років за іншими показаннями, крім раніше не лікованої CD20-позитивної ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ, не встановлені. Лише обмежені дані доступні щодо пацієнтів віком до 3 років.
Ритуксимаб не слід застосовувати у дітей віком від народження до <6 міс із CD20-позитивною ДВВКЛ.
Таблиця 3. Дозування ритуксимабу для дітей з неходжкінською лімфомою

Таблиця 4. План лікування дітей з неходжкінською лімфомою: супутня хіміотерапія ритуксимабом

Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом
Індукція ремісії. Рекомендована доза ритуксимабу з метою індукції ремісії у дітей з тяжким активним ГПА або МПА становить 375 мг/м² поверхні тіла, що вводиться у вигляді в/в інфузії один раз на тиждень протягом 4 тиж.
Безпека та ефективність ритуксимабу для дітей віком від ≥2 до <18 років за іншими показаннями, крім тяжкого активного ГПА або МПА, не встановлені.
Ритуксимаб не слід застосовувати у дітей віком до 2 років з тяжким активним ГПА чи МПА через ймовірність неадекватної імунної відповіді на щеплення від звичайних захворювань дитячого віку (таких як кір, паротит, краснуха та поліомієліт).
Хворі літнього віку (>65 років). Хворим літнього віку корекція дози не потрібна.
Спосіб введення. Препарат Риксатон вводять в/в інфузійно (повільно) через окремий катетер.
Не можна вводити препарат в/в струминно чи болюсно.
Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом щодо появи синдрому вивільнення цитокінів (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ). Пацієнти, в яких розвиваються прояви тяжких реакцій, зокрема виражена задишка, бронхоспазм або гіпоксія, потребують негайного переривання інфузії. Після виникнення таких реакцій пацієнтів з НХЛ потрібно обстежити на ознаки синдрому лізису пухлини, у тому числі провести відповідні лабораторні аналізи, а також рентгенографію грудної клітки для виявлення інфільтратів у легенях. Інфузії не слід поновлювати, поки повністю не зникнуть усі симптоми та нормалізуються лабораторні показники і дані рентгенографії грудної клітки. Тоді інфузію можна поновити зі швидкістю, що становить не більше ніж половину початкової швидкості. Якщо такі ж тяжкі побічні реакції виникають і вдруге, слід серйозно розглянути рішення стосовно припинення лікування в конкретному випадку.
Реакції легкої або помірної тяжкості, пов’язані з інфузією (див. ПОБІЧНА ДІЯ), зазвичай минають при зниженні швидкості інфузії. Швидкість інфузії можна підвищити при зменшенні вираженості симптомів.
Перша інфузія. Рекомендована початкова швидкість інфузії становить 50 мг/год; через 30 хв її можна підвищувати на 50 мг/год кожні 30 хв до досягнення максимальної швидкості 400 мг/год.
Подальші інфузії
Всі показання. Подальші інфузії препарату Риксатон можна починати зі швидкості 100 мг/год і через кожні 30 хв підвищувати її на 100 мг/год до досягнення максимальної швидкості 400 мг/год.
Діти — неходжкінська лімфома
Перша інфузія. Рекомендована початкова швидкість інфузії становить 0,5 мг/кг/год (максимум 50 мг/год); через кожні 30 хв її можна підвищувати на 0,5 мг/кг/год за відсутності гіперчутливості або інфузійних реакцій, до досягнення максимальної швидкості 400 мг/год.
Подальші інфузії. Подальші інфузії ритуксимабу можна починати на швидкості 1 мг/кг/год (максимум 50 мг/год) і через кожні 30 хв підвищувати її на 1 мг/кг/год до досягнення максимальної швидкості 400 мг/год.
Правила приготування і зберігання р-ну. Препарат Риксатон постачається у стерильних без консервантів апірогенних флаконах для одноразового використання.
Асептичне приготування. При приготуванні р-ну для інфузій повинна бути забезпечена асептичність. Приготування повинно проводитися:
• в асептичних умовах тренованим персоналом відповідно до прийнятих норм, беручи до уваги асептичне приготування парентеральних р-нів;
• у витяжній шафі з ламінарним потоком або в боксі біологічної безпеки із застосуванням стандартних запобіжних заходів безпечного поводження з препаратами для в/в застосування.
Набирають потрібну кількість препарату Риксатон в асептичних умовах і розводять до розрахункової концентрації ритуксимабу (1–4 мг/мл) в інфузійному флаконі (пакеті) зі стерильним апірогенним 0,9% р-ном натрію хлориду або 5% р-ном глюкози. Для перемішування р-ну обережно перевертають флакон (пакет), щоб уникнути піноутворення. Слід забезпечити стерильність приготованого р-ну. Оскільки лікарський засіб не містить антибактеріальних консервантів чи бактеріостатичних засобів, слід дотримуватися правил асептики. Препарат перед застосуванням слід спочатку оглянути щодо сторонніх домішок або зміни забарвлення.
Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи повинні утилізуватися відповідно до місцевих вимог.
Діти. Даний лікарський засіб застосовується для лікування дітей (віком від ≥6 міс до <18 років) з раніше не лікованою CD20-позитивною ДВВКЛ/ЛБ//ВГЛ/БПЛ у комбінації з хіміотерапією та індукції ремісії у дітей (віком від ≥2 до <18 років) із тяжким активним ГПА та МПА у комбінації з глюкокортикоїдами.

протипоказання до застосування при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі. Підвищена чутливість до діючої речовини або мишачих білків чи будь-якої іншої допоміжної речовини (див. СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ).
Активні тяжкі інфекції (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Виражений імунодефіцит.
Протипоказання до застосування при гранулематозі з поліангіїтом і мікроскопічним поліангіїтом та вульгарній пухирчатці. Підвищена чутливість до діючої речовини або мишачих білків чи будь-якої іншої допоміжної речовини (див. СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ).
Активні тяжкі інфекції (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Виражений імунодефіцит.
Тяжка серцева недостатність (IV функціональний клас за класифікацією NYHA) або тяжкі декомпенсовані захворювання серця (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ стосовно інших серцево-судинних захворювань).

неходжкінські лімфоми і хронічний лімфолейкоз у дорослих. Загальний профіль безпеки застосування ритуксимабу при НХЛ та ХЛЛ визначений на основі даних щодо пацієнтів, які брали участь у клінічних дослідженнях, та на основі даних післяреєстраційного спостереження. Пацієнти отримували лікування ритуксимабом або у вигляді монотерапії (з метою індукційного лікування чи підтримувального лікування після індукційної терапії), або в комбінації з хіміотерапією.
Найбільш часті побічні реакції у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, були пов’язані з інфузійною реакцією та розвивалися в більшості пацієнтів під час першої інфузії. Частота появи побічних реакцій, пов’язаних з інфузією, істотно знижується під час наступних інфузій і становить менше 1% після введення 8-ї дози ритуксимабу.
Випадки інфекцій (переважно бактеріальних і вірусних) відмічали приблизно у 30–55% пацієнтів протягом клінічних досліджень пацієнтів із НХЛ та у 30–50% пацієнтів з ХЛЛ.
Найчастішими серйозними побічними реакціями були такі, що пов’язані з інфузійною реакцією (у тому числі синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини); інфекції; явища з боку серцево-судинної системи (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Інші серйозні побічні реакції включали реактивацію гепатиту В та прогресивну мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Далі наводяться побічні реакції, що виявлені під час монотерапії ритуксимабом або при комбінованому лікуванні з хіміотерапією. У кожній групі частоти побічні реакції наводяться в порядку зниження серйозності. Для опису частоти побічних реакцій використовуються такі категорії: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 і <1/10), нечасто (≥1/1000 і <1/100), рідко (≥1/10 000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не може бути розрахована на основі наявних даних). Побічні реакції, ідентифіковані тільки протягом післяреєстраційного спостереження, частота яких не може бути розрахована, вказані в категорії «частота невідома».
Інфекції та інвазії: дуже часто — бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, бронхіт*; часто — сепсис, пневмонія*, фебрильна інфекція*, оперізувальний лишай*, інфекції дихальних шляхів*, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології, гострий бронхіт*, синусит*, гепатит В¹; рідко — серйозні вірусні інфекції², пневмоцистна пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii; дуже рідко — прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.
З боку крові та лімфатичної системи: дуже часто — нейтропенія, лейкопенія, фебрильна нейтропенія*, тромбоцитопенія*; часто — анемія, панцитопенія*, гранулоцитопенія*; нечасто — порушення згортання крові, апластична анемія, гемолітична анемія, лімфаденопатія; дуже рідко — транзиторне підвищення рівня IgM в сироватці крові³; частота невідома — пізня нейтропенія³.
З боку імунної системи: дуже часто — інфузійні реакції⁴, ангіоневротичний набряк; часто — підвищена чутливість; рідко — анафілаксія; дуже рідко — синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів⁴, реакція за типом сироваткової хвороби; частота невідома — гостра зворотна тромбоцитопенія, пов’язана з інфузією⁴.
Порушення обміну речовин, метаболізму: часто — гіперглікемія, зменшення маси тіла, периферичні набряки, набряки обличчя, підвищення активності ЛДГ, гіпокальціємія.
Психічні порушення: нечасто — депресія, нервовість.
З боку нервової системи: часто — парестезії, гіпестезії, тривога, безсоння, вазодилатація, запаморочення, неспокій; нечасто — спотворення смаку; дуже рідко — периферична нейропатія, параліч лицьового нерва⁵; частота невідома — краніальна нейропатія, втрата іншої чутливості⁵.
З боку органа зору: часто — порушення сльозовиділення, кон’юнктивіт; дуже рідко — тяжка втрата зору⁵.
З боку органа слуху та вестибулярного апарату: часто — дзвін у вухах, біль у вухах; частота невідома — втрата слуху⁵.
З боку серця: часто — інфаркт міокарда^{4 і 6}*, аритмія*, фібриляція передсердь*, тахікардія*, порушення з боку серця*; нечасто — лівошлуночкова недостатність*, суправентрикулярна тахікардія*, шлуночкова тахікардія*, стенокардія*, ішемія міокарда*, брадикардія; рідко — тяжкі захворювання серця^{4 і 6}; дуже рідко — серцева недостатність^{4 і 6}.
З боку судин: часто — артеріальна гіпертензія, ортостатична гіпотонія, артеріальна гіпотензія; дуже рідко — васкуліт (переважно шкірний), лейкоцитокластичний васкуліт.
З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто — бронхоспазм⁴, захворювання дихальної системи, біль у грудній клітці, задишка, збільшення вираженості кашлю, нежить; нечасто — астма, облітеруючий бронхіоліт, ураження легень, гіпоксія; рідко — інтерстиціальне захворювання легень⁷; дуже рідко — дихальна недостатність⁴; частота невідома — легеневі інфільтрати.
З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто — нудота; часто — блювання, діарея, абдомінальний біль, дисфагія, стоматит, запор, диспепсія, анорексія, подразнення в горлі; нечасто — здуття живота; дуже рідко — шлунково-кишкова перфорація⁷.
З боку шкіри і підшкірної клітковини: дуже часто — свербіж, висип, алопеція*; часто — кропив’янка, підвищене потовиділення, нічна пітливість, розлади з боку шкіри*; дуже рідко — тяжкі бульозні шкірні реакції, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла)⁷.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто — м’язовий гіпертонус, міалгія, біль у суглобах, біль у спині, біль у шиї, біль.
З боку нирок та сечовидільної системи: дуже рідко — ниркова недостатність⁴.
Загальні розлади та реакції у місці введення: дуже часто — лихоманка, озноб, астенія, головний біль; часто — біль у пухлині, припливи, нездужання, синдром застуди, слабкість*, тремтіння*, поліорганна недостатність⁴*; рідко — біль у місці інфузії.
Обстеження: дуже часто — зниження рівня IgG.
Для кожної побічної реакції показник частоти виникнення розраховувався на основі реакцій усіх ступенів тяжкості (від легкої до тяжкої), за винятком побічних реакцій, позначених «*», показник частоти виникнення яких розраховувався на основі лише тяжких реакцій (≥3-го ступеня тяжкості за загальними критеріями токсичності Національного інституту раку (NCI)).
¹У тому числі реактивація та первинні інфекції; частота при застосуванні режиму R-FC (ритуксимаб-флударабін і циклофосфамід) при рецидивуючому/рефрактерному ХЛЛ.
²Також див. Інфекції нижче.
³Також див. Побічні реакції з боку крові нижче.
⁴Також див. Інфузійні реакції нижче. У рідкісних випадках повідомлялося про летальний наслідок.
⁵Симптоми черепно-мозкової нейропатії. Відмічали в різний час до декількох місяців після завершення терапії ритуксимабом.
⁶Виявлено переважно у пацієнтів з раніше перенесеними серцевими захворюваннями та/або кардіотоксичною хіміотерапією, а також асоціювалося переважно з пов’язаними з інфузією реакціями.
⁷У тому числі випадки з летальним наслідком.
Під час клінічних досліджень повідомлялося про такі небажані явища (при цьому їх частота була такою ж або нижчою в групі лікування ритуксимабом порівняно з контрольними групами): токсичний вплив на кров, нейтропенічна інфекція, інфекція сечовивідних шляхів, сенсорний розлад, гіпертермія.
Під час клінічних досліджень більше ніж у 50% пацієнтів зареєстровані симптоми, що вказують на інфузійні реакції, які відмічалися переважно під час першої інфузії та зазвичай впродовж перших 1–2 год. Ці симптоми в більшості випадків поєднували лихоманку, озноб та тремтіння. Інші симптоми включали гіперемію, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювання, нудоту, кропив’янку/висип, втомлюваність, головний біль, подразнення слизової оболонки горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, артеріальну гіпертензію, артеріальну гіпотензію, задишку, диспепсію, астенію та ознаки синдрому лізису пухлини. Тяжкі інфузійні реакції (такі як бронхоспазм, артеріальна гіпотензія) розвивалися у близько 12% пацієнтів. У деяких випадках повідомлялося про інфаркт міокарда, фібриляцію передсердь, набряк легень та гостру зворотну тромбоцитопенію. Загострення вже наявних серцевих захворювань, наприклад стенокардії чи застійної серцевої недостатності, або тяжкі явища з боку серця (серцева недостатність, інфаркт міокарда, фібриляція передсердь), набряк легень, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, ниркова недостатність та дихальна недостатність відмічалися із нижчою або невідомою частотою. Частота появи інфузійних симптомів істотно знижувалася під час наступних інфузій і становила <1% пацієнтів під час 8-го циклу лікування, до складу якого входило лікування ритуксимабом.
Опис окремих побічних реакцій
Інфекції. Ритуксимаб індукує В-клітинне виснаження у близько 70–80% пацієнтів, але тільки у меншої частини пацієнтів застосування препарату супроводжувалося зниженням рівня імуноглобулінів у сироватці крові.
Про випадки локалізованої кандидозної інфекції, а також про випадки оперізувальгого лишаю повідомлялося з вищою частотою в групах пацієнтів, які в ході рандомізованих досліджень отримували ритуксимаб. Тяжкі інфекції розвинулися приблизно у 4% пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом у вигляді монотерапії. Більш висока частота інфекцій в цілому, у тому числі інфекцій 3-го чи 4-го ступеня, виявлена на фоні підтримувального лікування ритуксимабом протягом періоду тривалістю до 2 років порівняно із групою спостереження. Не відзначалося кумулятивної токсичності стосовно інфекцій, зареєстрованих протягом 2-річного періоду лікування. Крім того, при лікуванні ритуксимабом повідомлялося про інші серйозні вірусні інфекції — першу появу, реактивацію чи загострення — у деяких випадках з летальним наслідком. Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин. Прикладами таких серйозних вірусних інфекцій є інфекції, спричинені вірусами герпесу (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус простого герпесу), вірусом Джона Канінгема (JC) (прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)) та вірусом гепатиту С. Випадки ПМЛ з летальним наслідком, що виникали після прогресування захворювання та повторного лікування, також відмічали під час клінічних досліджень. Надходили повідомлення про випадки реактивації гепатиту В, більшість з яких виявлені у пацієнтів, які отримували ритуксимаб у комбінації з цитотоксичною хіміотерапією. У пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним ХЛЛ частота вірусного гепатиту В 3-го/4-го ступеня (реактивація та первинна інфекція) становила 2% при лікуванні за схемою R-FC (ритуксимаб, флударабін, циклофосфамід) порівняно з 0% при лікуванні за схемою FC (флударабін, циклофосфамід). Прогресування саркоми Капоші відмічено у пацієнтів з уже наявною саркомою Капоші, які отримували ритуксимаб. Вказані випадки зафіксовані при застосуванні препарату за незареєстрованими показаннями, а більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними.
Побічні реакції з боку крові. У клінічних дослідженнях монотерапії ритуксимабом, що вводився протягом 4 тиж, відхилення в аналізі крові відмічали у меншої кількості пацієнтів і зазвичай були легкими та мали зворотний характер. Тяжка (3-го/4-го ступеня) нейтропенія виникала у 4,2% пацієнтів, анемія — у 1,1%, а тромбоцитопенія — у 1,7% пацієнтів. Під час підтримувального лікування ритуксимабом протягом періоду лікування тривалістю до 2 років про лейкопенію (5% проти 2%, 3-й/4-й ступінь) та нейтропенію (10% проти 4%, 3-й/4-й ступінь) повідомлялося частіше, ніж в групі спостереження. Частота тромбоцитопенії була низькою (<1%, 3-й/4-й ступінь) і не відрізнялася між групами лікування. У дослідженнях ритуксимабу у комбінації з хіміотерапією лейкопенія 3-го/4-го ступеня (ритуксимаб-CHOP 88% порівняно з CHOP 79%; R-FC 23% порівняно з FC12 %), нейтропенія (ритуксимаб-циклофосфамід, вінкристин, преднізолон (CVP) 24% порівняно з CVP 14%; R-CHOP 97% порівняно з CHOP 88%; R-FC 30% порівняно з FC 19% при раніше не лікованому ХЛЛ), панцитопенія (R-FC 3% порівняно з FC 1% при раніше не лікованому ХЛЛ) зазвичай відмічалися із вищою частотою порівняно із застосуванням тільки хіміотерапії. Проте вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом з хіміотерапією, не асоціювалася із вищою частотою розвитку інфекцій та паразитарних захворювань порівняно з пацієнтами, які отримували тільки хіміотерапію. У дослідженнях у раніше не лікованих пацієнтів з ХЛЛ і пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним ХЛЛ встановлено, що у 25% пацієнтів, які отримували схему лікування R-FC, нейтропенія була тривалою (тобто число нейтрофілів залишалося нижче 1·10⁹/л в період з 24-го по 42-й день після введення останньої дози) або розвивалася пізно (тобто число нейтрофілів нижче 1·10⁹/л після 42-го дня після введення останньої дози у пацієнтів без тривалої нейтропенії в анамнезі або у яких відбулося відновлення числа нейтрофілів до 42-го дня) після лікування ритуксимабом у комбінації зі схемою FC. Немає повідомлень про відмінності стосовно частоти виникнення анемії. Повідомлялося про окремі випадки пізньої нейтропенії, що розвивалася більше ніж через 4 тиж після останньої інфузії ритуксимабу. У дослідженні препарату як лікування першої лінії при ХЛЛ у пацієнтів із стадією С за Бінетом [Binet] більша частота побічних реакцій відмічена в групі лікування за схемою R-FC, ніж в групі лікування за схемою FC (R-FC 83% проти FC 71%). У дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному ХЛЛ тромбоцитопенія 3-го/4-го ступеня виявлена у 11% пацієнтів у групі лікування за схемою R-FC порівняно з 9% пацієнтів в групі FC.
У дослідженнях ритуксимабу за участю пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрема зафіксовано транзиторне підвищення рівнів IgM в сироватці крові після початку лікування, що може супроводжуватися підвищенням в’язкості крові та супутніми симптомами. Транзиторне зростання рівня IgM зазвичай поверталося принаймні до початкового рівня протягом 4 міс.
Побічні реакції з боку серцево-судинної системи. Повідомлялося про реакції з боку серцево-судинної системи під час клінічних досліджень монотерапії ритуксимабом у 18,8% пацієнтів, при цьому найчастіше в повідомленнях йшлося про явища артеріальної гіпотензії та артеріальної гіпертензії. Під час інфузій повідомлялося про випадки аритмії 3-го або 4-го ступеня (в тому числі шлуночкова та надшлуночкова тахікардія) та стенокардії. На фоні підтримувального лікування частота розладів з боку серця 3-го/4-го ступеня була порівнянною у пацієнтів, які отримували ритуксимаб, з групою спостереження. Про явища з боку серця повідомлялося як про серйозні небажані реакції (включаючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, лівошлуночкову недостатність, ішемію міокарда) у 3% пацієнтів, які отримували ритуксимаб, порівняно з частотою <1% в групі спостереження. У дослідженнях застосування ритуксимабу в комбінації з хіміотерапією частота серцевої аритмії 3-го та 4-го ступеня, переважно надшлуночкової аритмії, наприклад тахікардії та фібриляції/тріпотіння передсердь, була вищою в групі лікування за схемою R-CHOP (14 пацієнтів, 6,9%) порівняно з групою лікування за схемою СНОР (3 пацієнти, 1,5%). Ці аритмії розвивалися або під час інфузії ритуксимабу, або асоціювалися із провокуючими станами, такими як лихоманка, інфекція, гострий інфаркт міокарда чи вже наявні захворювання дихальної та серцево-судинної систем. Відмінностей між групами лікування за схемами R-CHOP та CHOP щодо частоти явищ з боку серця 3-го і 4-го ступеня, в тому числі серцевої недостатності, захворювань міокарда та проявів ІХС, не виявлено. При ХЛЛ загальна частота розладів з боку серця 3-го чи 4-го ступеня була низькою як у дослідженні препарату як лікування першої лінії (4% для схеми лікування R-FC, 3% для схеми лікування FC), так і в дослідженні при рецидивуючому/рефрактерному захворюванні (4% для схеми лікування R-FC, 4% для схеми лікування FC).
Органи дихання. Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легень, деякі з летальним наслідком.
Неврологічні порушення. Під час лікування (початкова фаза лікування у складі терапії за схемою R-CHOP не більше 8 циклів) у 4 пацієнтів (2%), які отримували лікування за схемою R-CHOP, усі з факторами ризику для серцево-судинної системи, на фоні першого циклу лікування розвинулися гострі розлади мозкового кровообігу тромбоемболічного генезу. Відмінностей між групами лікування щодо частоти інших тромбоемболічних явищ не виявлено. Для порівняння, у трьох пацієнтів (1,5%) в групі лікування за схемою СНОР відмічено цереброваскулярні явища, що розвинулися під час періоду подальшого спостереження. При ХЛЛ загальна частота розладів з боку нервової системи 3-го чи 4-го ступеня була низькою як у дослідженні першої лінії (4% для схеми лікування R-FC, 4% для схеми лікування FC), так і в дослідженнях рецидивуючого/рефрактерного захворювання (3% для схеми лікування R-FC, 3% для схеми лікування FC).
Повідомлялося про синдром зворотної задньої енцефалопатії/синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії. Симптоми включали зорові розлади, головний біль, епілепсію та зміни психічного стану, що супроводжувалися або не супроводжувалися артеріальною гіпертензією. Діагноз синдрому зворотної задньої енцефалопатії/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії потребує підтвердження за допомогою томографії головного мозку. У випадках, про які повідомлялося, відзначалися визначені фактори ризику розвитку синдрому зворотної задньої енцефалопатії/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії, в тому числі основне захворювання пацієнта, артеріальна гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.
Розлади з боку ШКТ. У деяких випадках у пацієнтів, які отримували ритуксимаб для лікування НХЛ, відмічалася перфорація ШКТ, іноді летальна. У більшості таких випадків ритуксимаб призначався разом з хіміотерапією.
Рівні IgG. У клінічних дослідженнях підтримувального лікування ритуксимабом при рецидивуючій/рефрактерній фолікулярній лімфомі медіана рівня IgG знаходилася нижче нижньої межі нормального значення (НМН) (<7 г/л) після індукційного лікування як у групі спостереження, так і в групі лікування ритуксимабом. У групі спостереження медіана рівня IgG надалі зростала, досягаючи значення вище НМН, але залишалася незміненою в групі лікування ритуксимабом. Частка пацієнтів з рівнем IgG нижче НМН становила близько 60% у групі прийому ритуксимабу впродовж 2 років періоду лікування, тоді як у групі спостереження відзначено її зменшення (36% після 2 років).
Невелике число випадків гіпогаммаглобулінемії (спонтанних і описаних у літературних джерелах) зафіксовано у дітей, які отримували лікування ритуксимабом, що в деяких випадках були тяжкими і потребували тривалої замісної терапії імуноглобуліном. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.
Реакції з боку шкіри. Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса — Джонсона, деякі з них були з летальним наслідком.
Субпопуляції пацієнтів (монотерапія ритуксимабом)
Пацієнти літнього віку (≥65 років): частота побічних реакцій усіх ступенів тяжкості та побічних реакцій 3-го/4-го ступеня у пацієнтів літнього віку була близькою до частоти у молодших пацієнтів (<65 років).
Високе пухлинне навантаження. У пацієнтів з високим пухлинним навантаженням частота побічних реакцій 3-го/4-го ступеня була вищою порівняно з такою у пацієнтів без високого пухлинного навантаження (25,6% проти 15,4%). Частота побічних реакцій усіх ступенів була подібною в обох групах пацієнтів.
Повторне лікування. Кількість пацієнтів, які повідомили про побічні реакції при повторному лікуванні з додатковими курсами прийому ритуксимабу, була близькою до кількості пацієнтів, які повідомили про побічні реакції під час первинного лікування (побічні реакції всіх ступенів та 3-го/4-го ступеня).
Субпопуляції пацієнтів (комбінована терапія ритуксимабом)
Пацієнти літнього віку (≥65 років). Частота небажаних явищ 3-го/4-го ступеня з боку крові та лімфатичної системи при раніше не лікованому або рецидивуючому/рефрактерному ХЛЛ була вищою у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами (<65 років).
Ритуксимаб у терапії дітей з ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ. Профіль безпеки ритуксимабу у дітей (віком від ≥6 міс до <18 років) з раніше не лікованою запущеною CD20-позитивною ДВВКЛ/ЛБ/ВГЛ/БПЛ загалом відповідав за типом, характером та ступенем тяжкості відомому профілю безпеки у дорослих пацієнтів з НХЛ та ХЛЛ. Додавання ритуксимабу до хіміотерапії призвело до підвищення ризику деяких подій, у тому числі інфекцій (включаючи сепсис), порівняно з тільки хіміотерапією.
Гранулематоз з поліангіїтом і мікроскопічний поліангіїт
Індукція ремісії у дорослих. У клінічному дослідженні ГПА і МПА 99 пацієнтів отримували лікування ритуксимабом (375 мг/м² один раз на тиждень протягом 4 тиж) і глюкокортикоїдами.
Нижче вказані побічні реакції, які виявлені протягом 6 міс у ≥5% пацієнтів, які отримували ритуксимаб, і з більшою частотою ніж у групі порівняння, в пілотному клінічному дослідженні.
З боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія (7%).
З боку ШКТ: діарея (18%), диспепсія (6%), запор (5%).
Загальні розлади та реакції в місці введення: периферичний набряк (16%).
З боку імунної системи: синдром вивільнення цитокінів (5%).
Інфекції та інвазії: інфекції сечовивідних шляхів (7%), бронхіт (5%), оперізувальний лишай (5%), назофарингіт (5%).
Обстеження: зниження рівня гемоглобіну (6%).
Розлади обміну речовин та харчування: гіперкаліємія (5%).
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: спазми у м’язах (18%), артралгія (15%), біль у спині (10%), слабкість у м’язах (5%), біль у м’язах та кістках (5%), біль у кінцівках (5%).
З боку нервової системи: запаморочення (10%), тремор (10%).
Психічні розлади: безсоння (14%).
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: кашель (12%), задишка (11%), носова кровотеча (11%), закладеність носа (6%).
З боку шкіри та підшкірної клітковини: акне (7%).
Судинні розлади: артеріальна гіпертензія (12%), припливи (5%).
Підтримувальна терапія у дорослих. У додатковому клінічному дослідженні 57 пацієнтів з тяжким активним ГПА та МПА при ремісії захворювання отримували ритуксимаб для підтримки ремісії.
Нижче вказані побічні реакції, які виявлені у ≥5% пацієнтів, які отримували ритуксимаб для підтримувального лікування ГПА та МПА, та з більшою частотою, ніж у групі порівняння.
Інфекції та інвазії: бронхіт (14%), риніт (5%).
Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: лихоманка (9%), грипоподібні симптоми (5%), периферичні набряки (5%).
З боку ШКТ: діарея (7%).
З боку органів дихання, грудної клітки та середостіння: задишка (9%).
Травми, отруєння та процедурні ускладнення: інфузійні реакції (12%).
Детальна інформація про інфузійні реакції представлена в розділі Опис окремих побічних реакцій.
Загальний профіль безпеки відповідав встановленому профілю безпеки застосування ритуксимабу за затвердженими автоімунними показаннями, включаючи ГПА і МПА. У цілому у 4% пацієнтів у групі ритуксимабу відзначалися побічні реакції, що призводили до припинення лікування. Більшість побічних реакцій у групі ритуксимабу були слабкого або помірного ступеня тяжкості. У жодного пацієнта в групі ритуксимабу не зафіксовано летальних побічних реакцій.
Найчастішими побічними реакціями були такі, що пов’язані з інфузійною реакцією та інфекціями.
У довгостроковому обсерваційному дослідженні безпеки 97 пацієнтів з ГПА і МПА отримували лікування ритуксимабом (у середньому 8 інфузій [діапазон 1–28]) протягом до 4 років відповідно до стандартної практики та за оцінками лікаря. Загальний профіль безпеки відповідав встановленому профілю безпеки застосування ритуксимабу у пацієнтів з ГПА і МПА. Жодних нових побічних реакцій не зафіксовано.
Діти. Відкрите дослідження з однією групою проведено за участю 25 дітей з тяжким активним ГПА або МПА. Загальний період дослідження складався з 6-місячної фази індукції ремісії з мінімальним періодом спостереження протягом 18 міс, загалом до 4,5 року. Під час фази спостереження ритуксимаб застосовували на розсуд дослідника (17 з 25 пацієнтів отримували додаткове лікування ритуксимабом). Дозволялося також одночасне лікування іншими імуносупресивними засобами.
Побічними реакціями вважались явища, що виникали з частотою ≥10%, у тому числі інфекції (17 пацієнтів [68%] у фазі індукції ремісії; 23 пацієнти [92%] протягом загального періоду дослідження), інфузійні реакції (15 пацієнтів [60%] у фазі індукції ремісії; 17 пацієнтів [68%] протягом загального періоду дослідження) та нудота (4 пацієнти [16%] у фазі індукції ремісії; 5 пацієнтів [20%] протягом загального періоду дослідження).
Протягом всього періоду дослідження профіль безпеки ритуксимабу відповідав встановленому у фазі індукції ремісії.
Профіль безпеки ритуксимабу у дітей з ГПА або МПА відповідав за типом, характером та ступенем тяжкості відомому профілю безпеки у дорослих пацієнтів за затвердженими автоімунними показаннями, включаючи ГПА чи МПА для дорослого віку.
Окремі побічні реакції
Інфузійні реакції. Інфузійні реакції в клінічному дослідженні ГПА і МПА визначалися як будь-яке побічне явище, яке розвинулося протягом 24 год інфузії і вважалося дослідником як пов’язане з інфузією у вибірці для оцінки безпеки. 99 пацієнтів отримували лікування ритуксимабом і у 12 (12%) з них розвинулася щонайменше одна інфузійна реакція. Усі інфузійні реакції були 1-го або 2-го ступеня тяжкості за критеріями СТС. Найбільш поширені інфузійні реакції включали синдром вивільнення цитокінів, припливи, подразнення в горлі і тремор. Ритуксимаб застосовували в комбінації з в/в глюкокортикоїдами, які можуть знижувати частоту і тяжкість інфузійних реакцій.
Під час клінічного дослідження підтримувальної терапії у 7/57 (12%) пацієнтів у групі ритуксимабу відзначалася щонайменше одна інфузійна реакція. Частота інфузійних реакцій була найвищою під час або після першої інфузії (9%) та знизилася при наступних інфузіях (<4%). Усі інфузійні реакції були слабкого або помірного ступеня тяжкості та більшість з них включали порушення з боку органів дихання, грудної клітки та середостіння, а також реакції з боку шкіри та підшкірної клітковини відповідно до системно-органного класу.
У клінічному випробуванні за участю дітей з ГПА або МПА повідомлені інфузійні реакції відмічали переважно при першій інфузії (8 пацієнтів [32%]), а потім з часом зменшувалися із кількістю інфузій ритуксимабу (20% при 2-й інфузії, 12% при 3-й інфузії та 8% при 4-й інфузії). Найчастішими симптомами інфузійних реакцій, про які повідомлялося у фазі індукції ремісії, були головний біль, висип, ринорея та пірексія (8% для кожного симптому). Виявлені симптоми інфузійних реакцій подібні до симптомів у дорослих пацієнтів з ГПА або МПА, які отримували ритуксимаб. Більшість інфузійних реакцій були 1-го та 2-го ступеня; зареєстровано 2 несерйозні інфузійні реакції 3-го ступеня, а інфузійні реакції 4-го або 5-го ступеня не виникали. Повідомлялося про 1 серйозну інфузійну реакцію 2-го ступеня (генералізований набряк, який минув при лікуванні) у одного пацієнта (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Інфекції. Серед 99 пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, загальна частота інфекцій становила близько 237 на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 197–285) через 6 міс як первинної кінцевої точки. Інфекції були переважно легкого або помірного ступеня тяжкості і складалися в основному з інфекції верхніх дихальних шляхів, оперізувального герпесу і інфекцій сечовивідних шляхів. Частота серйозних інфекцій становила близько 25 на 100 пацієнто-років. Найбільш частою серйозною інфекцією в групі лікування ритуксимабом була пневмонія (4%).
Під час клінічного дослідження підтримувальної терапії у 30/57 (53%) пацієнтів у групі ритуксимабу відзначалися інфекції. Частота розвитку інфекцій всіх ступенів тяжкості була однаковою в усіх групах лікування. Інфекції були переважно легкого або помірного ступеня тяжкості. Найчастіше відмічали інфекції в групі лікування ритуксимабом, які включали інфекції верхніх дихальних шляхів, гастроентерит, інфекції сечовивідних шляхів та оперізувальний лишай. Частота інфекцій, що вважалися серйозними, була однаковою в обох групах лікування (близько 12%). Найбільш частою серйозною інфекцією в групі лікування ритуксимабом був бронхіт легкого або помірного ступеня тяжкості.
У клінічному випробуванні за участю дітей з тяжким активним ГПА та МПА 91% із зареєстрованих інфекцій були несерйозними та 90% — легкими або помірними.
Найчастішими інфекціями на загальній фазі були такі: інфекції верхніх дихальних шляхів (48%), грип (24%), кон’юнктивіт (20%), назофарингіт (20%), інфекції нижніх дихальних шляхів (16%), синусит (16%), вірусні інфекції верхніх дихальних шляхів (16%), інфекції вуха (12%), гастроентерит (12%), фарингіт (12%), інфекції сечовивідних шляхів (12%). Серйозні інфекції зареєстровані у 7 пацієнтів (28%) і включали грип (2 пацієнти [8%]) та інфекції нижніх дихальних шляхів (2 пацієнти [8%]) як явища, про які найбільш часто повідомлялося.
Злоякісні новоутворення. У клінічному дослідженні індукції ремісії частота виникнення злоякісних новоутворень у клінічному дослідженні у пацієнтів з ГПА і МПА, які отримували лікування ритуксимабом, становила 2,00 на 100 пацієнто-років на момент завершення дослідження (коли для останнього пацієнта був завершений період спостереження). За стандартизованим коефіцієнтом частоти, частота злоякісних новоутворень була подібною до такої у пацієнтів з васкулітом, що асоціювався з антинейтрофільними цитоплазматичними антитілами.
У клінічному випробуванні за участю дітей випадки злоякісних новоутворень під час 54-місячного періоду спостереження не реєструвалися.
Побічні реакції з боку серцево-судинної системи. У клінічному дослідженні індукції ремісії кардіальні розлади відмічали з частотою приблизно 273 на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 149–470) через 6 міс як первинної кінцевої точки. Частота серйозних кардіальних явищ становила 2,1 на 100 пацієнто-років (95% довірчий інтервал 3–15). Найчастіше повідомлялося про тахікардію (4%) і фібриляцію передсердь (3%) (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Неврологічні явища. Отримано повідомлення про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (СЗЗЕ)/синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (СЗЗЛ) при автоімунних захворюваннях. Симптоми охоплювали порушення зору, головний біль, судоми та зміну психічного стану із гіпертензією або без неї. Діагноз СЗЗЕ/СЗЗЛ необхідно підтвердити за допомогою обстеження головного мозку методами візуалізації. У зареєстрованих випадках наявні визнані фактори ризику розвитку СЗЗЕ/СЗЗЛ, в тому числі супутня патологія, гіпертензія, імуносупресивна терапія та/або хіміотерапія.
Реактивація гепатиту В. Під час післяреєстраційного застосування ритуксимабу у пацієнтів з ГПА і МПА відмічали випадки реактивації гепатиту В, які інколи були летальними.
Гіпогаммаглобулінемія. Гіпогаммаглобулінемія (зниження рівня IgA, IgG або IgM нижче нижньої межі норми) відмічалася у дорослих пацієнтів та дітей з ГПА і МПА, які отримували лікування ритуксимабом. Частота загальних інфекцій та серйозних інфекцій не підвищувалася після зниження рівня IgA, IgG або IgM. Через 6 міс в активному контрольованому рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні з доведення відсутності переваги препарату-порівняння над досліджуваним препаратом у групі лікування ритуксимабом у 27; 58 і 51% пацієнтів з нормальним початковим рівнем імуноглобуліну відмічали зниження рівня IgA, IgG або IgM відповідно порівняно з 25; 50 і 46% в групі циклофосфаміду. У клінічному дослідженні підтримувальної терапії не виявлено значних відмінностей між двома досліджуваними групами пацієнтів щодо рівня загального імуноглобуліну, IgA, IgG або IgM.
У клінічному випробуванні за участю дітей протягом всього періоду дослідження у 3/25 (12%) пацієнтів відзначалася гіпогаммаглобулінемія, у 18 пацієнтів (72%) — тривале зниження рівня IgG (тобто рівень Ig нижче НМН протягом принаймні 4 міс) (з них у 15 пацієнтів також виявлено тривале зниження рівня IgM). Троє пацієнтів отримували в/в терапію імуноглобуліном (IV-IG). З огляду на обмеженість даних не можна зробити однозначних висновків про те, чи призводило тривале зниження рівня IgG та IgM до підвищеного ризику розвитку серйозних інфекцій у цих пацієнтів. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у дітей невідомі.
Нейтропенія. У клінічному дослідженні індукції ремісії у 24% пацієнтів у групі застосування ритуксимабу (один курс) і у 23% пацієнтів у групі застосування циклофосфаміду розвинулася нейтропенія 3-го ступеня або вище за критеріями СТС. Нейтропенія не асоціювалася із відзначеним збільшенням частоти серйозних інфекцій у пацієнтів, які отримували ритуксимаб.
У клінічному дослідженні підтримувальної терапії частота розвитку нейтропенії всіх ступенів становила 0% в групі ритуксимабу порівняно з 5% в групі азатіоприну.
Реакції з боку шкіри та підшкірних тканин. Дуже рідко повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) і синдрому Стівенса — Джонсона, деякі з них були з летальним наслідком.
Вульгарна пухирчатка
Резюме профілю безпеки у ВП-дослідженні 1 та ВП-дослідженні 2. Профіль безпеки застосування ритуксимабу в комбінації з короткостроковими низькими дозами глюкокортикоїдів для лікування пацієнтів з вульгарною пухирчаткою вивчався під час рандомізованого, контрольованого, багатоцентрового, відкритого дослідження 3-ї фази за участю пацієнтів з вульгарною пухирчаткою (ВП), в яке включено 38 пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, рандомізованих у групу ритуксимабу (ВП-дослідження 1). Пацієнти, рандомізовані у групу ритуксимабу, отримували початкову дозу 1000 мг в/в в 1-й день дослідження, а другу дозу 1000 мг в/в на 15-й день дослідження. Підтримувальні дози 500 мг в/в застосовувалися через 12 та 18 міс. Пацієнти могли приймати 1000 мг в/в в момент рецидиву.
У ВП-дослідженні 2 (рандомізоване подвійне сліпе з подвійним маскуванням, з активним порівнянням, багатоцентрове дослідження для оцінки ефективності та безпеки ритуксимабу порівняно з мофетилу мікофенолатом (ММФ) у пацієнтів з помірною та тяжкою вульгарною пухирчаткою, що потребували перорального застосування кортикостероїдів) 67 пацієнтів з вульгарною пухирчаткою отримували ритуксимаб (спочатку 1000 мг в/в в 1-й день, потім 1000 мг в/в в 15-й день, з повтором на 24-му і 26-у тижні) протягом 52 тиж.
Профіль безпеки ритуксимабу у пацієнтів з вульгарною пухирчаткою співпадав з таким у пацієнтів з ГПА і МПА.
Перелік побічних реакцій. Побічні реакції, представлені нижче, являли собою побічні реакції, які відмічені з частотою ≥5% у пацієнтів з вульгарною пухирчаткою, які приймали ритуксимаб, при ≥2% абсолютній різниці частоти між групою, що одержувала ритуксимаб, і групою преднізону в стандартній дозі до 24-го місяця. Жоден пацієнт не припинив лікування через побічні реакції.
Побічні реакції, відмічені у пацієнтів, які застосовують ритуксимаб для лікування вульгарної пухирчатки під час проведення ВП-дослідження 1 до 24-го місяця та ВП-дослідження 2 до 52-го тижня наведено далі.
Інфекції та інвазії: дуже часто — інфекції верхніх дихальних шляхів; часто — герпесвірусна інфекція, оперізувальний лишай, герпес слизової оболонки ротової порожнини, кон’юнктивіт, назофарингіт, кандидоз ротової порожнини, інфекції сечовивідних шляхів.
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (включаючи кісти та поліпи): часто — папілома шкіри.
Психічні розлади: дуже часто — стійкий депресивний розлад, часто — великий депресивний розлад, дратівливість.
З боку нервової системи: дуже часто — головний біль, часто — запаморочення.
З боку серця: часто — тахікардія.
З боку ШКТ: часто — біль у верхній частині живота.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: дуже часто — алопеція, часто — свербіж, кропив’янка, порушення з боку шкіри.
З боку опорно-рухової системи та сполучної тканини: часто — біль у м’язах та кістках, артралгія, біль у спині.
Загальні розлади та реакції в місці введення препарату: часто — втома, астенія, пірексія.
Травми, отруєння та процедурні ускладнення: дуже часто — інфузійні реакції (58%).
Інфузійні реакції ВП-дослідження 1 включали симптоми, зібрані під час наступного запланованого візиту після кожної інфузії, та побічні реакції, що виявлені в день або через день після інфузії. Найчастіші інфузійні реакції/переважні терміни включали головний біль, озноб, високий АТ, нудоту, астенію і біль.
Найчастішими інфузійними реакціями ВП-дослідження 2 були задишка, еритема, гіпергідроз, припливи, гіпотонія/низький артеріальний тиск та висип.
Опис окремих побічних реакцій
Інфузійні реакції. Під час ВП-дослідження 1 інфузійні реакції були частими (58%). Майже всі інфузійні реакції — слабкого або помірного ступеня тяжкості. Кількість пацієнтів, у яких відмічені інфузійні реакції, становила 29% (11 пацієнтів), 40% (15 пацієнтів), 13% (5 пацієнтів) та 10% (4 пацієнтів) після 1-ї, 2-ї, 3-ї та 4-ї інфузії відповідно. Жоден пацієнт не припинив лікування через інфузійні реакції. Симптоми інфузійних реакцій за типом та ступенем тяжкості були аналогічні симптомам, які виявлені у пацієнтів з ГПА і МПА.
У ВП-дослідженні 2 інфузійні реакції виникали переважно під час 1-ї інфузії, їх частота знижувалася при подальших інфузіях: у 17,9; 4,5; 3 та 3% пацієнтів відзначались інфузійні реакції під час 1-ї, 2-ї, 3-ї та 4-ї інфузій відповідно. У 11/15 пацієнтів, які перенесли принаймні одну інфузійну реакцію, вони були 1-го або 2-го ступеня тяжкості. У 4/15 пацієнтів повідомлялося про інфузійні реакції ≥3-го ступеня, що призвели до припинення лікування ритуксимабом; у 3 з 4 пацієнтів відмічали серйозні (небезпечні для життя) інфузійні реакції. Серйозні інфузійні реакції виникали під час першої (2 пацієнти) або другої (1 пацієнт) інфузії та минали при симптоматичному лікуванні.
Інфекції. Під час ВП-дослідження 1 у 14 пацієнтів (37%) в групі ритуксимабу зафіксовані інфекції, пов’язані з лікуванням, порівняно з 15 пацієнтами (42%) в групі преднізону в стандартній дозі. Найчастіші інфекції в групі ритуксимабу включали вірус простого герпесу та інфекції, спричинені вірусами герпесу, бронхіт, інфекції сечовивідних шляхів, грибкові інфекції та кон’юнктивіт. У 3 пацієнтів (8%) в групі ритуксимабу зафіксовано всього 5 серйозних інфекцій (пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii, інфекційний тромбоз, міжхребцевий дисцит, легенева інфекція, стафілококовий сепсис). У 1 пацієнта (3%) в групі преднізону в стандартній дозі зафіксована серйозна інфекція (пневмонія, спричинена Pneumocystis jirovecii).
У ВП-дослідженні 2 інфекції виникли у 42 пацієнтів (62,7%) в групі ритуксимабу. Найчастішими інфекціями в групі ритуксимабу були інфекції верхніх дихальних шляхів, назофарингіт, кандидоз ротової порожнини та інфекція сечовивідних шляхів. У 6 пацієнтів (9%) в групі ритуксимабу зареєстровані серйозні інфекції.
Відхилення лабораторних показників від норми. У ВП-дослідженні 2 в групі ритуксимабу дуже часто відмічали минуще зменшення кількості лімфоцитів, зумовлене зменшенням периферійних популяцій Т-клітин, а також минуще зниження рівня фосфору після інфузії. Вважалося, що ці реакції спричинені в/в інфузією метилпреднізолону під час премедикації. Також часто відмічали зниження рівня IgG, а зниження рівня IgM — дуже часто, однак свідчень про підвищення ризику серйозних інфекцій внаслідок цих явищ не отримано.

для покращення відстежування біологічних лікарських засобів торгова назва та номер серії введеного препарату повинні бути чітко задокументовані (або зазначені) в медичній документації пацієнта.
Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ). Усім пацієнтам, які приймають препарат Риксатон з приводу ГПА, МПА або вульгарної пухирчатки при кожній інфузії необхідно видавати попереджувальні картки для пацієнтів. Попереджувальні картки містять важливу для пацієнтів інформацію з безпеки стосовно можливого ризику розвитку інфекцій, у тому числі ПМЛ.
Після застосування ритуксимабу дуже рідко реєструвалися випадки ПМЛ з летальним наслідком. Пацієнтів необхідно регулярно оглядати щодо будь-яких нових чи посилення існуючих неврологічних симптомів, що можуть свідчити про ПМЛ. При підозрі на ПМЛ слід призупинити лікування до виключення діагнозу ПМЛ. Клініцистам слід обстежувати пацієнта, щоб визначити, чи вказують симптоми на неврологічну дисфункцію, і якщо так — то чи можуть ці симптоми вказувати на ПМЛ. Консультацію невролога слід розглядати як показану з клінічної точки зору.
Якщо є якісь сумніви, слід розглянути можливість призначення додаткового обстеження, включаючи МРТ-сканування (бажано з використанням контрасту), аналіз СМР на ДНК вірусу Джона Канінгема (JC) та повторне неврологічне обстеження.
Від лікаря вимагається особлива увага щодо підозрілих на ПМЛ симптомів, які пацієнт може сам не помітити (наприклад когнітивні, неврологічні чи психіатричні симптоми). Пацієнтам також слід порадити повідомити своїх родичів та близьких осіб про лікування, оскільки ті можуть помітити симптоми, на які пацієнт не звернув уваги.
При розвитку ПМЛ лікування препаратом Риксатон необхідно остаточно припинити.
Після відновлення імунної системи у пацієнтів з ПМЛ, які мали ослаблений імунітет, відмічалися стабілізація або покращення стану. Досі невідомо, чи раннє виявлення ПМЛ та призупинення терапії ритуксимабом може зумовити таку ж стабілізацію або покращення стану.
Неходжкінські лімфоми і хронічний лімфолейкоз
Інфузійні реакції. Застосування ритуксимабу асоційоване з інфузійними реакціями, що може бути зумовлено вивільненням цитокінів та/або інших хімічних медіаторів. Синдром вивільнення цитокінів може клінічно не відрізнятися від гострих реакцій гіперчутливості.
Цей спектр реакцій, серед яких синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини, анафілактичні реакції та реакції гіперчутливості, описаний нижче.
Протягом постмаркетингового періоду зареєстровані випадки тяжких інфузійних реакцій із летальним наслідком при в/в введенні ритуксимабу, які виникали через 30 хв — 2 год після початку першої в/в інфузії препарату. Вони характеризувалися проявами з боку легень, і в деяких випадках швидкий лізис пухлини та риси синдрому лізису пухлини виникали на додаток до лихоманки, ознобу, закляклості, гіпотензії, кропив’янки, ангіоневротичного набряку та інших симптомів (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Для тяжкого синдрому вивільнення цитокінів характерні виражена задишка, яка нерідко супроводжується бронхоспазмом та гіпоксією, додатково до лихоманки, ознобу, тремтіння, кропив’янки та ангіоневротичного набряку. Цей синдром може асоціюватися з деякими ознаками синдрому лізису пухлини, такими як гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіперфосфатемія, гостра ниркова недостатність, підвищення рівня ЛДГ і також може асоціюватися з гострою дихальною недостатністю і смертю. Гостра дихальна недостатність може супроводжуватися такими явищами, як інтерстиціальна інфільтрація чи набряк легень, що виявляються за допомогою рентгенографії грудної клітки. Часто синдром проявляється протягом 1 або 2 год після початку першої інфузії. Пацієнти з дихальною недостатністю в анамнезі або з пухлинною інфільтрацією легень мають вищий ризик несприятливого результату, а тому їх лікування потребує підвищеної обережності. При розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів слід негайно перервати інфузію (див. ЗАСТОСУВАННЯ) і застосувати інтенсивне симптоматичне лікування. Оскільки після початкового зменшення вираженості клінічних симптомів можливе їх посилення, такі пацієнти потребують ретельного спостереження, доки не буде купірувано або виключено синдром лізису пухлини та легеневу інфільтрацію. Подальше лікування пацієнтів після повного зникнення симптомів рідко призводило до повторного розвитку тяжкого синдрому вивільнення цитокінів.
Лікування пацієнтів із високою пухлинною масою або з великою кількістю (≥25·10⁹/л) циркулюючих злоякісних клітин (наприклад пацієнтів з ХЛЛ), які мають підвищений ризик виникнення особливо тяжкого синдрому вивільнення цитокінів, слід проводити з винятковою обережністю. Такі пацієнти потребують особливо ретельного спостереження протягом усієї першої інфузії. Якщо під час першого циклу або будь-якого з наступних циклів у таких пацієнтів кількість лімфоцитів залишається >25·10⁹/л, необхідно розглянути можливість зниження швидкості інфузії для першої інфузії або розділити введення препарату на 2 дні.
Інфузійні побічні реакції усіх типів відмічали у 77% пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом (включаючи синдром вивільнення цитокінів, що супроводжувався артеріальною гіпотензією і бронхоспазмом у 10% пацієнтів; див. ПОБІЧНА ДІЯ). Ці симптоми зазвичай є зворотними при перериванні інфузії ритуксимабу і при застосуванні жарознижувальних, антигістамінних препаратів, та в окремих випадках — кисню, в/в введення фізіологічного р-ну або бронходилататорів, а також глюкокортикоїдів, якщо необхідно. Тяжкі реакції описано вище.
Повідомлялося про анафілактичну та інші реакції гіперчутливості після в/в введення пацієнтам засобів білкової природи. На відміну від синдрому вивільнення цитокінів, істинні реакції гіперчутливості зазвичай розвиваються протягом декількох хвилин після початку інфузії. Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутливості, наприклад адреналін, антигістамінні препарати та глюкокортикоїди, повинні бути наготові для негайного застосування у разі алергічної реакції на фоні введення ритуксимабу. Клінічні прояви анафілаксії можуть бути подібними до клінічних проявів синдрому вивільнення цитокінів. Про реакції гіперчутливості повідомлялося рідше, ніж про реакції, що пов’язані з вивільненням цитокінів.
У деяких випадках повідомлялося про додаткові реакції, такі як інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, набряк легень та гостра зворотна тромбоцитопенія.
Оскільки під час інфузії ритуксимабу може виникати артеріальна гіпотензія, слід утриматися від прийому гіпотензивних препаратів протягом 12 год до інфузії препарату Риксатон.
Симптоматика з боку серця. При лікуванні ритуксимабом відмічали випадки стенокардії і порушення серцевого ритму, наприклад фібриляції та тріпотіння передсердь, серцева недостатність та/або інфаркт міокарда. Тому пацієнти з серцевими захворюваннями в анамнезі та/або після кардіотоксичної хіміотерапії потребують ретельного спостереження.
Гематологічна токсичність. Хоча ритуксимаб у режимі монотерапії не спричиняє мієлосупресії, необхідно з обережністю призначати препарат хворим з числом нейтрофілів менше 1,5·10⁹/л та/або числом тромбоцитів менше 75·10⁹/л, оскільки досвід клінічного застосування ритуксимабу у таких хворих обмежений. Ритуксимаб застосовували у 21 пацієнта, які перенесли аутологічну пересадку кісткового мозку, та пацієнтів інших груп ризику з можливим порушенням функції кісткового мозку, не спричиняючи при цьому явищ мієлотоксичності.
Під час терапії із застосуванням препарату Риксатон необхідно регулярно проводити повний аналіз крові з підрахунком кількості нейтрофілів та тромбоцитів.
Інфекції. Серйозні інфекції, включаючи летальні випадки, можуть розвиватися на фоні терапії ритуксимабом (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Препарат не слід вводити пацієнтам із гострими, тяжкими інфекціями (такими як туберкульоз, сепсис та опортуністичні інфекції, див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Лікарям слід бути обережними при розгляді питання щодо застосування препарату Риксатон у пацієнтів з рецидивуючими чи хронічними інфекціями в анамнезі або з основними захворюваннями, що можуть посилювати схильність пацієнтів до тяжких інфекцій (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В в осіб, які отримували лікування ритуксимабом, у тому числі випадки блискавичного (фульмінантного) гепатиту з летальним наслідком. Більшість таких пацієнтів також отримували цитотоксичну хіміотерапію. Обмежена інформація з одного дослідження за участю пацієнтів з рецидивуючим/рефрактерним ХЛЛ свідчить, що лікування ритуксимабом також може погіршувати наслідки первинної інфекції вірусом гепатиту В. У всіх пацієнтів до початку лікування препаратом Риксатон слід здійснювати скринінговий аналіз на вірус гепатиту В (ВГВ), який має включати як мінімум дослідження на HBsAg і HBcAb, а також може бути доповнений визначенням інших показників згідно з місцевими рекомендаціями. Препарат Риксатон не слід застосовувати у пацієнтів з активним гепатитом В. Пацієнтам з позитивними результатами серологічних досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування слід проконсультуватися зі спеціалістами із захворювань печінки. Таких пацієнтів слід спостерігати і вести згідно з місцевими медичними стандартами з метою профілактики реактивації вірусу гепатиту В.
Під час постмаркетингового застосування ритуксимабу при НХЛ та ХЛЛ надходили повідомлення про дуже рідкісні випадки ПМЛ (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Більшість пацієнтів отримували ритуксимаб у комбінації з хіміотерапією або в рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.
Імунізація. Безпека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії ритуксимабом не вивчалася у пацієнтів з НХЛ та ХЛЛ, тому вакцинація живими вірусними вакцинами не рекомендується. Пацієнтам, які отримували препарат Риксатон, можна застосовувати вакцини, що не містять живих вірусів. Проте при застосуванні неживих вакцин може знижуватися частота відповіді. У нерандомізованому дослідженні пацієнти з рецидивуючими низькодиференційованими НХЛ, які отримували ритуксимаб у режимі монотерапії, при порівнянні зі здоровими добровольцями контрольної групи мали нижчу частоту відповіді на введення анатоксину правця (16% проти 81%) та KHL-неоантигену (Keyhole Limpet Haemocyanin, KLH) (4% проти 76% при оцінюванні для підвищеного титру антитіл більше ніж у 2 рази). Враховуючи подібність між обома захворюваннями, можна припустити, що у пацієнтів з ХЛЛ будуть отримані подібні результати, хоча відповідних клінічних досліджень не проводилося.
Середні титри антитіл проти панелі антигенів (Streptococcus pneumoniae, грип А, епідемічний паротит, краснуха, вітряна віспа), визначені до проведення терапії, зберігалися впродовж періоду тривалістю до 6 міс після лікування ритуксимабом.
Реакції з боку шкіри. Повідомлялося про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) і синдром Стівенса — Джонсона (деякі з летальним наслідком) (див. ПОБІЧНА ДІЯ). При виникненні вказаних реакцій з боку шкіри, якщо є підозра на зв’язок із застосуванням ритуксимабу, лікування слід відмінити назавжди.
Діти. Дані щодо лікування пацієнтів віком до 3 років обмежені.
Гранулематоз з поліангіїтом, мікроскопічний поліангіїт та вульгарна пухирчатка
Інфузійні реакції. Застосування ритуксимабу асоціюється із пов’язаними з інфузією реакціями, що можуть бути зумовлені вивільненням цитокінів та/або інших хімічних медіаторів.
Найбільш частими симптомами були алергічні реакції, які проявлялися у вигляді головного болю, свербежу, подразнення слизової оболонки горла, гіперемії, висипу, кропив’янки, артеріальної гіпертензії та гіпертермії. Загалом кількість пацієнтів, у яких розвинулися будь-які інфузійні реакції, була більшою після першої інфузії, ніж після другої інфузії будь-якого з курсів лікування. Частота інфузійних реакцій знижувалася при наступних курсах лікування (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Такі реакції зазвичай мали зворотний характер при зниженні швидкості чи перериванні інфузії ритуксимабу і застосуванні жарознижувальних, антигістамінних засобів, та в окремих випадках — кисню, в/в введення фізіологічного р-ну чи бронходилататорів, а також глюкокортикоїдів, якщо необхідно. Слід ретельно спостерігати за станом пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі, а також за станом пацієнтів, у яких раніше виникали серцево-легеневі побічні реакції. Залежно від ступеня тяжкості інфузійних реакцій і обсягів необхідного втручання рекомендуються тимчасове переривання або відміна лікування препаратом Риксатон. У більшості випадків, коли симптоми будуть повністю купірувані, інфузію можна поновити із зниженням швидкості на 50% (наприклад зі 100 до 50 мг/год).
Лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутливості, наприклад епінефрин, антигістамінні препарати та глюкокортикоїди, повинні бути наготові для негайного застосування у разі алергічної реакції на фоні введення препарату Риксатон.
Дані з безпеки застосування ритуксимабу у пацієнтів з помірною серцевою недостатністю (клас ІІІ за класифікацією NYHA) або тяжким неконтрольованим серцево-судинним захворюванням відсутні. У пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, відмічали випадки, коли вже наявні ішемічні захворювання серця набували таких клінічних проявів, як стенокардія, а також фібриляція і тріпотіння передсердь. Тому до початку лікування препаратом Риксатон слід зважити ризик розвитку серцево-судинних ускладнень у результаті інфузійних реакцій у пацієнтів із відомими серцевими захворюваннями в анамнезі і у пацієнтів, у яких раніше виникали серцево-легеневі побічні реакції, а також забезпечити ретельний нагляд за станом таких пацієнтів під час введення препарату. Оскільки на фоні введення ритуксимабу може розвиватися артеріальна гіпотензія, слід утриматися від застосування гіпотензивних препаратів протягом 12 год до інфузії препарату Риксатон.
Кардіальні розлади. У пацієнтів, які отримували лікування ритуксимабом, зареєстровані випадки стенокардії, серцевої аритмії, зокрема фібриляції і тріпотіння передсердь, серцевої недостатності та/або інфаркту міокарда. Тому за станом пацієнтів із серцевими захворюваннями в анамнезі слід ретельно спостерігати.
Інфекції. Враховуючи механізм дії ритуксимабу і те, що В-клітини відіграють важливу роль у підтриманні нормальної імунної відповіді, у пацієнтів існує підвищений ризик виникнення інфекцій після лікування ритуксимабом (див. фармакодинаміка). На фоні терапії ритуксимабом можуть розвиватися серйозні інфекції, у тому числі з летальним наслідком (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Препарат Риксатон не слід призначати пацієнтам з гострими, тяжкими інфекціями (наприклад туберкульозом, сепсисом та опортуністичними інфекціями) або пацієнтам зі значно ослабленим імунітетом (наприклад із дуже низьким рівнем CD4 або CD8) (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ). Лікарям слід виявляти особливу увагу, розглядаючи питання щодо застосування ритуксимабу у пацієнтів з рецидивуючими чи хронічними інфекціями в анамнезі або з основними захворюваннями, що можуть посилювати схильність пацієнтів до серйозних інфекцій, наприклад до гіпогаммаглобулінемії (див. ПОБІЧНА ДІЯ). Рекомендується визначення рівнів імуноглобулінів до початку лікування препаратом Риксатон.
Пацієнтів, у яких відмічають симптоми інфекції після терапії препаратом Риксатон, необхідно негайно обстежити і призначити відповідне лікування. До початку наступного курсу лікування препаратом Риксатон пацієнтів слід повторно обстежити щодо будь-якого потенційного ризику розвитку інфекцій.
Дуже рідко повідомлялося про випадки ПМЛ з летальним наслідком після застосування ритуксимабу для лікування автоімунних захворювань, у тому числі системного червоного вовчака і васкуліту.
Вірусний гепатит В. Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В, у тому числі з летальним наслідком, у пацієнтів з ГПА і МПА, які отримують ритуксимаб.
У всіх пацієнтів до початку лікування препаратом Риксатон слід здійснювати скринінговий аналіз на вірус гепатиту В, який має включати як мінімум дослідження на HBsAg і HBcAb, а також може бути доповнений визначенням інших показників згідно з місцевими рекомендаціями. Ритуксимаб не слід застосовувати у пацієнтів з активним гепатитом В. Пацієнтам з позитивними результатами серологічних досліджень на вірус гепатиту В (HBsAg або HBcAb) перед початком лікування слід проконсультуватися зі спеціалістами із захворювань печінки. Таких пацієнтів слід спостерігати і вести згідно з місцевими медичними стандартами з метою профілактики реактивації вірусу гепатиту В.
Пізня нейтропенія. Перед проведенням кожного курсу лікування препаратом Риксатон слід визначати число нейтрофілів у крові, а також регулярно протягом 6 міс після припинення лікування і в разі виявлення симптомів інфекції (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Реакції з боку шкіри. Повідомлялося про тяжкі реакції з боку шкіри, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) і синдром Стівенса — Джонсона (деякі з летальним наслідком) (див. ПОБІЧНА ДІЯ). При виникненні вказаних реакцій з боку шкіри, якщо є підозра на зв’язок із застосуванням препарату Риксатон, лікування слід відмінити назавжди.
Імунізація. До початку терапії препаратом Риксатон лікарям слід розглянути статус вакцинації пацієнта, провести всі необхідні щеплення і дотримуватися чинних рекомендацій з імунізації. Вакцинацію слід завершити не менше ніж за 4 тиж до першого введення препарату Риксатон.
Безпека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії ритуксимабом не вивчалася. Таким чином, вакцинація живими вірусними вакцинами на фоні лікування препаратом Риксатон або на фоні зменшення кількості периферичних В-клітин не рекомендується.
Пацієнтам, які отримували лікування препаратом Риксатон, можна застосовувати вакцини, що не містять живих компонентів. Проте при застосуванні неживих вакцин може знижуватися швидкість відповіді на вакцинацію. Якщо потреба у вакцинації неживими вакцинами виникає під час лікування ритуксимабом, її слід завершити не менше ніж за 4 тиж до початку наступного курсу лікування ритуксимабом.
Злоякісні новоутворення. Імуномодулюючі препарати можуть підвищувати ризик розвитку злоякісних новоутворень.
Натрій. Даний лікарський засіб містить до 23,06 ммоль (або 530,1 мг) натрію на дозу. Даний факт має бути взятий до уваги пацієнтами, що знаходяться на натрій-контрольованій дієті.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Жінки з потенціалом до народження дітей/Контрацепція у жінок. Враховуючи тривалий час затримки ритуксимабу в організмі пацієнтів з В-клітинним виснаженням, жінки репродуктивного віку повинні застосовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та впродовж 12 міс після закінчення терапії препаратом Риксатон.
Вагітність. Відомо, що імуноглобуліни IgG проникають через плацентарний бар’єр.
Рівень В-лімфоцитів у новонароджених, матері яких отримували лікування ритуксимабом, не вивчався в клінічних дослідженнях. Достатні та належним чином контрольовані дані з досліджень за участю вагітних відсутні, хоча надходили повідомлення про минуще виснаження пулу В-клітин та лімфопенію у деяких немовлят, народжених жінками, які отримували ритуксимаб у період вагітності. Подібні ефекти відмічали у дослідженнях на тваринах. Тому препарат Риксатон не слід призначати вагітним, якщо тільки можлива користь терапії не перевищує потенційний ризик для плода.
Годування грудьми. Невідомо, чи потрапляє ритуксимаб у грудне молоко. Однак з урахуванням того, що імуноглобуліни класу IgG, які циркулюють у крові матері, потрапляють у грудне молоко, і ритуксимаб визначали в молоці лактуючих мавп, жінкам не слід годувати грудьми в період лікування та протягом 12 міс після закінчення лікування препаратом Риксатон.
У дослідженнях на тваринах не виявлено шкідливого впливу ритуксимабу на репродуктивні органи.
Фертильність. Дослідження на тваринах не виявили статистично значимого впливу ритуксимабу на репродуктивні органи.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Ритуксимаб може незначно впливати на здатність керувати транспортними засобами або працювати із механізмами. Після застосування ритуксимабу може виникати запаморочення.

дані про взаємодію ритуксимабу з іншими лікарськими засобами на цей час обмежені. У пацієнтів з ХЛЛ одночасне застосування з ритуксимабом не впливало на фармакокінетику флударабіну або циклофосфаміду. Також не виявлено очевидного впливу флударабіну і циклофосфаміду на фармакокінетику ритуксимабу.
У пацієнтів з титрами людських антимишачих антитіл (ЛАМА) або антитіл до лікарського засобу можуть виникати алергічні реакції або реакції гіперчутливості при введенні інших моноклональних антитіл з метою діагностики або лікування.

досвід застосування ритуксимабу в дозах, вищих за схвалені для в/в введення, у клінічних дослідженнях обмежений. На цей час найвища в/в доза ритуксимабу, що досліджена у людини, становить 5000 мг (2250 мг/м²). Цю дозу застосовано у клінічному дослідженні з підвищенням дози у пацієнтів із ХЛЛ. Додаткових загроз безпеці пацієнтів не виявлено.
У разі передозування слід негайно перервати інфузію та пильно спостерігати за станом пацієнта.
У ході післяреєстраційного спостереження повідомлялося про 5 випадків передозування ритуксимабу. У трьох випадках про небажані явища не повідомлялося. В інших двох випадках повідомлялося про грипоподібні симптоми при застосуванні ритуксимабу в дозі 1,8 г та про дихальну недостатність з летальним наслідком при застосуванні ритуксимабу в дозі 2 г.

при температурі 2–8 °С в зовнішній картонній упаковці з метою захисту від світла. Зберігати у недоступному для дітей місці.
Щодо умов зберігання лікарського засобу після розведення
Термін придатності готового р-ну для інфузій:
• після асептичного розведення в р-ні натрію хлориду: хімічну та фізичну стабільність Риксатону, розведеного в 0,9% р-ні натрію хлориду, продемонстровано протягом 30 днів при зберіганні при температурі 2–8 °С та після цього протягом 12 год при кімнатній температурі (≤25 °С);
• після асептичного розведення в р-ні глюкози: хімічну та фізичну стабільність Риксатону, розведеного в 5% р-ні глюкози, продемонстровано протягом 24 год при зберіганні при температурі 2–8 °С та після цього протягом 12 год при кімнатній температурі (≤25 °С).
З мікробіологічної точки зору, готовий р-н для інфузій слід використати негайно. Якщо готовий р-н не використано негайно, термін придатності та умови зберігання перед застосуванням є відповідальністю користувача та зазвичай не мають перевищувати 24 год при зберіганні при температурі 2–8 °С, за винятком випадків, коли розчинення проведено в контрольованих та валідованих асептичних умовах.