Ледвір (Ledvir)

діючі речовини: ledipasvir, sofosbuvir;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 90 мг ледіпасвіру та 400 мг софосбувіру;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна; натрію кроскармелоза; магнію стеарат; кремнію діоксид колоїдний безводий; коповідон;

плівкова оболонка: Opadry® синій 85F505050 (спирт полівініловий частково гідролізований, титану діоксид (Е 171), поліетиленгліколь, тальк, FD&C синій № 2/індигокармін Al 3% − 5% (E 132), FD&C синій № 2/індигокармін алюмінієвий лак (E 132)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: світло-блакитні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми, двоопуклі зі скошеними краями, з відбитком «LSF» з одного боку таблетки і «М» − з іншого боку.

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби прямої дії. Противірусні засоби для лікування інфекції вірусу гепатиту С (HCV). Код ATХ J05A P51.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Ледіпасвір — інгібітор вірусів гепатиту С (ВГС), мішенню якого є білок NS5A ВГС, необхідний для реплікації РНК та збирання віріонів ВГС. Оскільки NS5A не має ферментативної активності, біохімічне підтвердження інгібування NS5A під дією ледіпасвіру на даний час неможливе. Дослідження іn vitro з вибіркової та перехресної резистентності показали, що ледіпасвір діє на NS5A як на об’єкт свого впливу.

Софосбувір — пангенотиповий інгібітор РНК-залежної РНК-полімерази NS5A ВГС, необхідної для реплікації вірусу. Софосбувір — це нуклеотидна депо-форма, яка в результаті внутрішньоклітинного метаболізму перетворюється у фармакологічно активний уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), що може включатися до РНК ВГС полімеразою NS5B та відігравати роль термінатора синтезу. GS-461203 (активний метаболіт софосбувіру) не є інгібітором ДНК- та РНК-полімераз людини та не є інгібітором мітохондріальної РНК-полімерази.

Противірусна активність

Значення EC₅₀ ледіпасвіру та софосбувіру щодо повноланцюгових або химерних репліконів, що кодують послідовності NS5A та NS5B у клінічних культурах, наведені у таблиці 1. Додавання сироватки крові людини у концентрації 40% не впливало на противірусну активність софосбувіру, проте в 12 разів знижувало противірусну активність ледіпасвіру проти репліконів ВГС генотипу 1a.

Таблиця 1

Активність ледіпасвіру та софосбувіру проти химерних репліконів

^a Перехідні реплікони, що містять NS5A або NS5B, виділені в пацієнтів.

^b Химерні реплікони, що несуть гени NS5A з генотипів 2b, 5a, 6a та 6e, використовувалися при вивченні ледіпасвіру, а химерні реплікони, що несуть гени NS5B з генотипів 2b, 5a або 6a, використовувалися при вивченні софосбувіру.

Резистентність

У культурах клітин

Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до ледіпасвіру були відібрані в культурах клітин для генотипів 1a і 1b. Знижена чутливість до ледіпасвіру була пов’язана із первинною NS5A заміною Y93H у генотипах 1a і 1b. Крім того, в репліконах у складі генотипу 1а виникло заміщення Q30E. Сайт-специфічний мутагенез RAV NS5A показав, що замінами, які призводять до > 100- та ≤ 1000-кратної зміни чутливості до ледіпасвіру, є заміни Q30H/R, L31I/M/V, P32L та Y93T у генотипі 1a та P58D і Y93S у генотипі 1b; і замінами, що призводять до > 1000-кратної зміни, є M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S у генотипі 1a та A92K і Y93H у генотипі 1b.

Реплікони ВГС зі зниженою чутливістю до софосбувіру відібрані у культурах клітин для різних генотипів, у тому числі 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a та 6a. Знижена чутливість до софосбувіру була пов’язана із первинною NS5B заміною S282T у репліконах усіх вивчених генотипів. Сайт-специфічний мутагенез заміщеного фрагменту S282T у репліконах 8 генотипів призводив до зниження чутливості до софосбувіру у 2−18 разів та зниження здатності до вірусної реплікації на 89−99% порівняно з відповідним диким типом.

У клінічних дослідженнях, генотип 1

Результати сукупного аналізу пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір у дослідженнях 3 фази (ION-3, ION-1 та ION-2), показали, що 37 пацієнтів (29 із генотипом 1a та 8 із генотипом 1b) підходили для аналізу резистентності через вірусологічну невдачу або передчасне завершення прийому досліджуваного препарату та мали вміст РНК ВГС > 1000 МО/мл. Дані поглибленого секвенування NS5A та NS5B після вихідного рівня (граничне значення аналізу 1%) були отримані для 37/37 та 36/37 пацієнтів відповідно.

Варіанти NS5A, асоційовані з резистентністю (RAV), встановлені після вихідного рівня в ізолятах від 29/37 пацієнтів (22/29 — генотипу 1a та 7/8 — генотипу 1b), які не досягли стабільної вірусологічної відповіді (СВВ). З 29 пацієнтів із генотипом 1a, придатних до аналізу резистентності, в 22 з 29 (76%) пацієнтів був наявний один або більше RAV NS5A у положеннях K24, M28, Q30, L31, S38 та Y93 на момент невдачі, причому в решти 7/29 пацієнтів на момент невдачі не виявлено жодного RAV NS5A. Найбільш розповсюдженими варіантами були Q30R, Y93H та L31M. З 8 пацієнтів із генотипом 1b, придатних до аналізу резистентності, у 7/8 (88%) пацієнтів був наявний один або більше RAV NS5A в положеннях L31 та Y93 на момент невдачі, причому в 1/8 пацієнтів на момент невдачі не виявлено RAV NS5A. Найбільш розповсюдженим варіантом був Y93H. З 8 пацієнтів, у яких на момент невдачі були відсутні RAV NS5A, 7 пацієнтів пройшли 8-тижневий курс лікування (n=3 ледіпасвіром/софосбувіром; n=4 ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином) і 1 пацієнт пройшов курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром тривалістю 12 тижнів. При аналізі фенотипів встановлено, що ізоляти пацієнтів, у яких виявлено RAV NS5A на момент невдачі, після вихідного рівня характеризуються зниженою чутливістю до ледіпасвіру від 20 до щонайменше 243 разів (найвища вивчена доза). Сайт-специфічний мутагенез заміщених фрагментів Y93H обох генотипів 1a та 1b, а також заміщених фрагментів Q30R та L31M генотипу 1a призводив до зниженої чутливості до ледіпасвіру (кратність змін EC₅₀ від 544 до 1677 разів).

У пацієнтів після трансплантації з компенсованим захворюванням печінки та пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки до чи після трансплантації (дослідження SOLAR-1 та SOLAR-2) рецидиви пов’язувалися з виявленням одного чи більше з перелічених RAVs NS5A: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D та Y93H/C у 12 з 14 пацієнтів, інфікованих генотипом 1a, та L31M, Y93H/N у 6 з 6 пацієнтів, інфікованих генотипом 1b.

Заміна NS5B на E237G була виявлена у 3 пацієнтів (1 пацієнта, інфікованого генотипом 1b, та 2 пацієнтів — генотипом 1a) у дослідженнях фази 3 (ION-3, ION-1 і ION-2) та у 3 пацієнтів із вірусом генотипу 1а у дослідженнях SOLAR-1 і SOLAR-2 на момент рецидиву. Заміна на E237G продемонструвала зниження чутливості до софосбувіру в 1,3 раза в аналізі реплікону генотипу 1а. Клінічне значення цієї заміни досі невідоме.

Заміщений фрагмент S282T у NS5B, що визначає резистентність до софосбувіру, не був зареєстрований у жодному ізоляті при вірусологічній невдачі у дослідженнях 3 фази. Проте заміну NS5B S282T у сукупності із замінами NS5A L31M, Y93H та Q30L встановлено в одного пацієнта з невдачею через 8 тижнів лікування ледіпасвіром/софосбувіром у дослідженні 2 фази (LONESTAR). Цей пацієнт у подальшому пройшов повторний курс лікування ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином протягом 24 тижнів та досяг СВВ після завершення лікування.

У дослідженні SIRIUS у 5 пацієнтів із вірусом генотипу 1 відзначений рецидив інфекційного захворювання після проведення лікування ледіпасвіром/софосбувіром при одночасному застосуванні рибавірину або без нього. RAV NS5A під час рецидиву були наявні у 5/5 пацієнтів (при генотипі 1а: Q30R/H + L31M/V [n=1] та Q30R [n=1]; при генотипі 1b: Y93H [n=3]).

У клінічних дослідженнях, генотипи 2, 3, 4, 5 та 6

RAV NS5A: жоден пацієнт, інфікований генотипом 2, не мав рецидиву протягом клінічного дослідження, таким чином, дані щодо RAV NS5A на момент невдачі відсутні.

У пацієнтів, інфікованих генотипом 3, у яких спостерігалася вірусологічна невдача, продукування RAV NS5A (у тому числі збільшення кількості RAV, наявних на вихідному рівні) в основному не спостерігалося на момент невдачі (n=17).

При інфікуванні генотипом 4, 5 та 6 тільки мала кількість пацієнтів пройшла оцінювання (всього 5 пацієнтів із невдачею). Заміна NS5A Y93C виникла при ВГС у 1 пацієнта (генотип 4), тоді як RAV NS5A, наявні на вихідному рівні, спостерігалися на момент невдачі у всіх пацієнтів. У дослідженні SOLAR-2 у одного пацієнта, інфікованого генотипом 4d, відбулася заміна NS5B на E237G на момент рецидиву. Клінічне значення цієї заміни досі невідоме.

RAV NS5B: заміна NS5B S282T виникла при ВГС у 1/17 випадків невдачі при генотипі 3, а також при ВГС у 1/3, 1/1 та 1/1 випадків невдачі при генотипах 4, 5 та 6 відповідно.

Вплив варіантів, асоційованих із резистентністю ВГС на вихідному рівні, на наслідки лікування

Генотип 1

Проведено аналіз для вивчення зв’язку між RAV NS5A на вихідному рівні та наслідками лікування. Результати сукупного аналізу у дослідженнях 3 фази показали, що в 16% пацієнтів на вихідному рівні встановлена наявність RAV NS5A за популяцію або глибокою послідовністю незалежно від підтипу. RAV NS5A на вихідному рівні були більш вираженими в пацієнтів, у яких зареєстровано рецидив у дослідженнях 3 фази.

Після 12-тижневого лікування ледіпасвіром/софосбувіром без рибавірину пацієнтів, які проходили терапію (група 1 дослідження ION-2), в 4/4 пацієнтів із RAV NS5A на вихідному рівні, в яких кратність змін при застосуванні ледіпасвіру становилпа ≤ 100, досягли СВВ. У тій самій групі лікування усі пацієнти з RAV NS5A, в яких кратність змін становила > 100, рецидив був у 4/13 (31%) порівняно з 3/95 (3%) у пацієнтів без RAV на вихідному рівні або RAV, який містили кратність змін ≤ 100.

Після 12-тижневого курсу лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином у пацієнтів із компенсованим цирозом (SIRIUS, n=77), які проходили терапію, 8/8 пацієнтів із RAV NS5A на вихідному рівні, які призвели до > 100-кратного зниження чутливості до ледіпасвіру, досягли СВВ12.

У пацієнтів після трансплантації з компенсованим захворюванням печінки (дослідження SOLAR-1 і SOLAR-2) не виникало рецидивів у пацієнтів з RAV NS5A на вихідному рівні (n = 23) після 12 тижнів лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином. Серед пацієнтів із декомпенсованим захворюванням печінки (до та після трансплантації) 4 з 16 пацієнтів (25%) з ВАР NS5A мали кратність резистентності з рецидивами > 100 через 12 тижнів лікування ледіпасвіром/софосбувіром з рибавірином порівняно з 7 з 120 пацієнтів (6%) без RAV NS5A на вихідному рівні або RAV, що дали кратність зміни ≤ 100.

Група RAV NS5A, які призвели до > 100-кратного зсуву та спостерігалися в пацієнтів, були наступними заміщеннями у генотипі 1а (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) або у генотипі 1b (Y93H). Частка таких RAV NS5A на вихідному рівні, встановлених шляхом поглибленого секвенування, коливалася від дуже низької (граничне значення для аналізу дорівнює 1%) до високої (основна частина популяції з відібраними зразками плазми).

Заміщення S282T, асоційоване з резистентністю до софосбувіру, не було знайдено у послідовності NS5B на вихідному рівні у будь-якого пацієнта у дослідженнях 3 фази за популяцією або поглибленим секвенуванням. СВВ досягнуто в 24 пацієнтів (n=20 у випадку L159F+C316N; n=1 у випадку L159F та n=3 у випадку N142T), в яких на вихідному рівні були наявні варіанти, асоційовані з резистентністю до нуклеозидних інгібіторів NS5B.

Генотипи 2, 3, 4, 5 та 6

З огляду на обмеженість дослідження вплив вихідного рівня RAV NS5A на результат лікування пацієнтів із ХГС генотипів 2, 3, 4, 5 або 6 не був оцінений у повній мірі. Жодних значних відмінностей між результатами лікування у разі наявності або відсутності RAV NS5A на вихідному рівні не спостерігалося.

Перехресна резистентність

Ледіпасвір був повною мірою активним щодо асоційованого з резистентністю заміщення S282T у NS5B, причому усі асоційовані з резистентністю до ледіпасвіру заміщення у NS5A у повній мірі підлягали дії софосбувіру. Як софосбувір, так і ледіпасвір були повною мірою активними щодо заміщень, асоційованих із резистентністю до інших класів противірусних препаратів прямої дії з відмінними механізмами дії, наприклад ненуклеозидних інгібіторів NS5B та протеазних інгібіторів NS3. Заміщення NS5A, що визначали резистентність до ледіпасвіру, можуть пригнічувати противірусну активність інших інгібіторів NS5A.

Фармакокінетика.

Абсорбція

Після перорального прийому ледіпасвіру/софосбувіру ВГС-інфікованими пацієнтами медіана максимальної концентрації (С_max) ледіпасвіру в плазмі крові спостерігалася через 4,0 години після прийому дози. Поглинання софосбувіру відбувалося швидко, медіана С_max у плазмі крові спостерігалася приблизно через 1 годину після прийому. Медіана максимальної концентрації GS-331007 у плазмі крові спостерігалася через 4 години після прийому.

За результатами аналізу популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів, встановлено, що у стаціонарному стані середні геометричні AUC_0-24 ледіпасвіру (n=2113), софосбувіру (n=1542) та GS-331007 (n=2113) становили 7290, 1320 та 12000 нг•год/мл відповідно. C_max ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 у стаціонарному стані становила 323, 618 та 707 нг/мл відповідно. AUC_0-24 та C_max GS-331007 були подібними у здорових дорослих добровольців та ВГС-інфікованих пацієнтів. Порівняно зі здоровими добровольцями (n=191), у ВГС-інфікованих пацієнтів AUC_0-24 та C_max ледіпасвіру були на 24% та 32% нижчими відповідно. В діапазоні доз від 3 до 100 мг AUC ледіпасвіру зберігала пропорційність дозі. В діапазоні доз від 200 до 400 мг AUC софосбувіру та GS-331007 були майже пропорційні дозі.

Вплив вживання їжі

Порівняно зі станом натще разовий прийом ледіпасвіру/софосбувіру разом з їжею з помірним або високим вмістом жирів призводив до підвищення AUC_0-inf софосбувіру приблизно у 2 рази, проте незначно впливав на C_max софосбувіру. Показники концентрації GS-331007 та ледіпасвіру не змінювалися при наявності їжі будь-якого типу. Приймати препарат Ледвир можна незалежно від вживання їжі.

Розподіл

Ледіпасвір зв’язується з білками плазми крові людини на > 99,8%. Після разового прийому здоровими добровольцями 90 мг [¹⁴C]-ледіпасвіру співвідношення концентрації [¹⁴C]-ледіпасвіру у крові та плазмі становило від 0,51 до 0,66.

Софосбувір зв’язується з білками плазми крові людини приблизно на 61-65%, зв’язування не залежить від концентрації препарату в межах від 1 до 20 мкг/мл. Зв’язування GS-331007 у плазмі крові людини було мінімальним. Після разового прийому здоровими добровольцями 400 мг [¹⁴C]-софосбувіру співвідношення концентрації [¹⁴C]-софосбувіру у крові та плазмі становило приблизно 0,7.

Біотрансформація

In vitro не спостерігалося очевидного метаболізму ледіпасвіру ферментами CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 та CYP3A4 людини. Був наявний повільний оксидативний метаболізм, механізм якого не з’ясований. Після разового прийому [¹⁴C]-ледіпасвіру у дозі 90 мг системна експозиція визначалася майже повністю вихідним препаратом (> 98%). Незмінений ледіпасвір також є основною сполукою, що виділяється з калом.

Софосбувір підлягає інтенсивному метаболізму у печінці з утворенням фармакологічно активного нуклеозидного аналогу трифосфату GS-461203. Активного метаболіту не виявлено. Шлях метаболічної активації включає послідовний гідроліз карбоксильно-ефірного компонента, що каталізується катепсином А або карбоксилестеразою 1 людини, та фосфорамідатне розщеплення нуклеотидзв’язуючим білком 1 з гістидиновими тріадами з подальшим фосфорилюванням шляхом біосинтезу піримідинових нуклеотидів. Результатом дефосфорилювання є утворення нуклеозидного метаболіту GS-331007, який неможливо ефективно рефосфорилювати, зі зниженою активністю до ВГС in vitro. У складі ледіпасвіру/софосбувіру GS-331007 визначає приблизно 85% загальної системної експозиції.

Виведення

Після одноразового перорального прийому [¹⁴C]-ледіпасвіру у дозі 90 мг середнє загальне виведення [¹⁴C]-радіоактивних сполук з калом та сечею становило 87%, причому основна частина радіоактивних речовин виводилася з калом (86%). Незмінений ледіпасвір у складі калу становив у середньому 70% введеної дози, окиснений метаболіт М19 становив 2,2% дози. На підставі цих даних можна стверджувати, що виділення незміненого ледіпасвіру з жовчю є основним шляхом виведення, а виділення нирками — другорядним шляхом (приблизно 1%). Медіана термінального періоду напіввиведення ледіпасвіру в здорових добровольців після прийому ледіпасвіру/софосбувіру у стані натще становила 47 годин.

Після разового перорального прийому [¹⁴C]-софосбувіру у дозі 400 мг середнє загальне виведення дози перевищувало 92%: приблизно 80%, 14% та 2,5% виводилося із сечею, калом та видихуваним повітрям відповідно. Основна частина дози софосбувіру, що виводилася із сечею, була у формі GS-331007 (78%), тоді як 3,5% виводилося у вигляді софосбувіру. Ці дані вказують на те, що нирковий кліренс є основним шляхом виведення GS-331007, причому більша частина виводилася шляхом активної секреції. Медіана термінального періоду напіввиведення софосбувіру та GS-331007 після прийому ледіпасвіру/софосбувіру становила 0,5 та 27 годин відповідно.

Ані ледіпасвір, ані софосбувір не є субстратами печінкових транспортерів захоплення, транспортера органічних катіонів (ОСТ) 1, поліпептиду-транспортера органічних аніонів (ОАТР) 1В1 або ОАТР1В3. GS-331007 не є субстратом ниркових транспортерів, у тому числі транспортера органічних аніонів (ОАТ) 1, ОАТ3 або ОСТ2.

Потенціал ледіпасвіру/софосбувіру щодо впливу на інші лікарські засоби in vitro

При концентраціях, які досягалися в умовах клініки, ледіпасвір не виступав інгібітором транспорту печінки, у тому числі OATP 1B1 або 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, транспортера-екструзора лікарських засобів та токсинів (MATE) 1, білка множинної медикаментозної резистентності (MRP) 2 або MRP4. Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами транспортерів лікарських засобів Р-глікопротеїну (P-gp), BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, і GS-331007 не є інгібітором OAT1, OCT2 та MATE1.

Софосбувір та GS-331007 не є інгібіторами або індукторами ферментів CYP або уридиндифосфатглюкуронозилтрансферази (УГТ) 1А1.

Фармакокінетика в особливих популяціях.

Расова приналежність та стать

Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці ледіпасвіру, софосбувіру або GS-331007 на підставі расової приналежності не спостерігалося. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці софосбувіру або GS-331007 на підставі статі не спостерігалося. AUC і C_max ледіпасвіру були відповідно на 77% та 58% вищими в жінок, ніж у чоловіків, однак зв’язки між статтю та експозицією ледіпасвіру не були визнані клінічно значущими.

Пацієнти літнього віку

Аналіз популяційної фармакокінетики, проведений серед ВГС-інфікованих пацієнтів, показав, що в межах проаналізованого вікового діапазону (від 18 до 80 років) вік не мав клінічно значущого впливу на експозицію ледіпасвіру, софосбувіру або GS-331007. У клінічні дослідження ледіпасвіру/софосбувіру було включено 235 пацієнтів (8,6% від загального числа пацієнтів) віком від 65 років.

Порушення функції нирок

Короткий опис впливу ниркової недостатності (НН) різних ступенів тяжкості у пацієнта на експозицію компонентів препарату Ледвир порівняно з відповідною експозицією у пацієнтів з нормальною функцією нирок, як описано нижче в тексті, наведено в таблиці 2.

Таблиця 2. Вплив ниркової недостатності різних ступенів тяжкості у пацієнта на експозицію (AUC) софосбувіру, GS-331007 і ледіпасвіру порівняно з відповідною експозицією у пацієнтів з нормальною функцією нирок

↔ Відсутність клінічно значущих змін в експозиції ледіпасвіру.

Фармакокінетику ледіпасвіру вивчали за умови разового введення ледіпасвіру у дозі 90 мг ВГС-негативним пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] < 30 мл/хв за формулою Кокрофта-Голта, медіана [діапазон] CrCl 22 [17−29] мл/хв).

Фармакокінетику софосбувіру вивчали в ВГС-негативних пацієнтів з легкою (рШКФ ≥ 50 та < 80 мл/хв/1,73 м2), помірною (рШКФ ≥ 30 та < 50 мл/хв/1,73 м2), тяжкою нирковою недостатністю (рШКФ < 30 мл/хв/1,73 м2) та пацієнтів з ТСНН, що вимагало гемодіалізу після разового введення софосбувіру у дозі 400 мг, у порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ > 80 мл/хв/1,73 м2). GS-331007 ефективно виводиться під час гемодіалізу, причому коефіцієнт виведення складає приблизно 53%. Після разового введення софосбувіру у дозі 400 мг протягом 4-годинного гемодіалізу виведено 18% введеної дози софосбувіру.

У ВГС-інфікованих пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю, які отримували лікування ледіпасвіром/софосбувіром протягом 12 тижнів (n = 18), фармакокінетика ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 відповідала фармакокінетиці, що спостерігалась у ВГС-негативних пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю.

Фармакокінетика ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 досліджувалась у ВГС-інфікованих пацієнтів із ТСНН, що вимагає діалізу, які отримували лікування ледіпасвіром/софосбувіром (n = 94) протягом 8, 12 або 24 тижнів, і в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією нирок у дослідженнях ледіпасвіру/софосбувіру 2/3 фази.

Порушення функції печінки

Фармакокінетику ледіпасвіру вивчали за умови разового прийому ледіпасвіру у дозі 90 мг ВГС-негативними пацієнтами із тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за класифікацією СРТ). Експозиція ледіпасвіру у плазмі крові (AUCinf) була подібною в пацієнтів із тяжкими порушеннями функції печінки та пацієнтів контрольної групи з нормальною функцією печінки. Аналіз популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів показав, що цироз (у тому числі декомпенсований) не мав клінічно значущого впливу на дію ледіпасвіру.

Фармакокінетику софосбувіру вивчали після 7-денного прийому софосбувіру у дозі 400 мг ВГС-інфікованими пацієнтами з помірною та тяжкою печінковою недостатністю (клас В та С за класифікацією СРТ). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки, AUC0-24 софосбувіру була на 126% та 143% вищою у разі помірної та тяжкої печінкової недостатності, причому AUC0-24 GS-331007 була на 18% та 9% вищою відповідно. Аналіз популяційної фармакокінетики у ВГС-інфікованих пацієнтів показав, що цироз (у тому числі декомпенсований) не мав клінічно значущого впливу на дію софосбувіру та GS-331007.

Маса тіла

Маса тіла не демонструвала значного впливу на експозицію софосбувіру згідно з результатами аналізу популяційної фармакокінетики. Експозиція ледіпасвіру знижується з підвищенням маси тіла, але така залежність не визнана клінічно значущою.

Пацієнти дитячого віку

Ступінь впливу ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 у дітей віком від 12 до 18 років був аналогічний такому у дорослих у дослідженнях фази 2/3 після застосування ледіпасвіру/софосбувіру (90 мг/400 мг). Фармакокінетика ледіпасвіру, софосбувіру та GS-331007 у педіатричних пацієнтів віком до 12 років не встановлена (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Ледвир показаний для лікування хронічного гепатиту С (ХГС) у дорослих пацієнтів та підлітків віком від 12 до 18 років (див. розділи «Фармакодинаміка», «Особливості застосування» та «Спосіб застосування та дози»).

Стосовно генотипспецифічної активності вірусу гепатиту С (ВГС) див. розділи «Фармакодинаміка» та «Особливості застосування».

Гіперчутливість до активних компонентів або до будь-якої допоміжної речовини препарату.

Одночасне застосування із розувастатином (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування з потужними індукторами P-gp

Лікарські засоби, які є потужними індукторами P-gp в кишечнику (рифампіцин, рифабутин, звіробій [Hypericum perforatum], карбамазепін, фенобарбітал і фенітоїн). Супутнє застосування значно знижує концентрацію ледіпасвіру і софосбувіру в плазмі крові і може призвести до зниження ефективності препарату Ледвир (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Оскільки до складу препарату Ледвир входить ледіпасвір та софосбувір, будь-які види взаємодії, встановлені для цих компонентів, можуть виникати у разі лікування препаратом Ледвир.

Здатність препарату Ледвир впливати на дію інших лікарських засобів

Ледіпасвір in vitro виступає інгібітором транспортера лікарських засобів P-gp та білка, що визначає резистентність до раку молочної залози (BCRP) та може посилювати поглинання у кишечнику одночасно застосовуваних субстратів цих транспортерів.

Здатність інших лікарських засобів впливати на дію препарату Ледвир

Ледіпасвір та софосбувір є субстратами транспортера лікарських засобів P-gp та BCRP на відміну від GS-331007.

Препарати, які є потужними індукторами P-gp (рифампіцин, рифабутин, препарати звіробою, карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн), можуть значно знизити концентрацію ледіпасвіру та софосбувіру у плазмі крові, з відповідним зниженням терапевтичної ефективності ледіпасвіру/софосбувіру, і, таким чином, протипоказане їх застосування з препаратом Ледвир (див. розділ «Протипоказання»). Лікарські засоби, які є помірними індукторами P-gp в кишечнику (наприклад, окскарбазепін), можуть знижувати концентрацію ледіпасвіру та софосбувіру у плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичного ефекту препарату Ледвир. Супутнє застосування таких лікарських засобів разом із препаратом Ледвир не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»). Супутнє застосування з лікарськими засобами, які інгібують P-gp та/або BCRP, може призвести до підвищення концентрації ледіпасвіру та софосбувіру без підвищення концентрації GS-331007 у плазмі крові; супутнє застосування препарату Ледвир з інгібіторами P-gp та/або BCRP не виключене.

Клінічно значущі види медикаментозної взаємодії з ледіпасвіром/софосбувіром, опосередковані ферментами CYP450s або UGT1A1, малоймовірні.

Пацієнти, які отримують лікування антагоністами вітаміну К

Оскільки функція печінки може змінитися під час лікування препаратом Ледвир, для таких пацієнтів рекомендується вести пильний моніторинг значень Міжнародного нормалізованого відношення (МНВ).

Вплив лікування противірусними препаратами прямої дії на препарати, що метаболізуються в печінці

На фармакокінетику препаратів, які метаболізуються в печінці (наприклад, імунодепресивні засоби, такі як інгібітори кальциневрину), можуть впливати зміни у функції печінки під час лікування противірусними препаратами прямої дії, пов’язані із кліренсом вірусу ВГС.

Взаємодія між препаратом Ледвир та іншими лікарськими засобами

У таблиці 3 наведений перелік встановлених або можливих клінічно значущих взаємодій між препаратами (де 90% довірчий інтервал [ДІ] межі геометричного середнього [МГС] відношення знаходився в межах «↔», збільшувався «↑» або зменшувався «↓» щодо попередньо встановлених меж еквівалентності). Описані види медикаментозної взаємодії базуються на дослідженнях, проведених або із застосуванням ледіпасвіру/софосбувіру, або ледіпасвіру та софосбувіру як окремих лікарських засобів, або являють собою ймовірні види медикаментозної взаємодії, можливі у разі застосування ледіпасвіру/софосбувіру. Дані у таблиці не є вичерпними.

Таблиця 3

Взаємодія між препаратом Ледвир та іншими лікарськими засобами

^aСереднє відношення (90% ДІ) фармакокінетики супутнього лікарського засобу, призначеного разом із досліджуваними лікарськими засобами окремо або у комбінації. Відсутність ефекту = 1,00.

^bУсі дослідження з вивчення взаємодії проведені за участю здорових добровольців.

^cПрийом у вигляді препарату Ледвир.

^dМежі відсутності фармакокінетичної взаємодії 70−143%.

^eЦі препарати входять до класу препаратів, де неможливо прогнозувати подібні види взаємодії.

^fПоетапний прийом (1 раз на 12 годин) атазанавіру/ритонавіру + емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату або дарунавіру/ритонавіру + емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату та препарату Ледвир надав подібні результати.

^gДослідження проведено при наявності двох інших противірусних препаратів прямої дії.

^hМежі біоеквівалентності/еквівалентності 80−125%.

Препарат Ледвир не слід застосовувати разом з іншими лікарськими засобами, які містять софосбувір.

Генотип-специфічна активність

Рекомендовані для різних генотипів ВГС схеми лікування наведені у розділі «Спосіб застосування та дози». Інформація з генотип-специфічної вірусологічної та клінічної активності наведена у розділі «Фармакодинаміка».

Клінічні дані на підтримку застосування препарату Ледвир для лікування дорослих пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 3, обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»). Відносна ефективність 12-тижневого курсу лікування, представленого ледіпасвіром/софосбувіром + рибавірином, порівняно з 24-тижневим курсом лікування софосбувіром + рибавірином не досліджена. Для усіх пацієнтів із генотипом 3, які пройшли курс терапії, а також хворих на цироз печінки пацієнтів із генотипом 3, які не проходили попередньої терапії, рекомендований 24-тижневий курс консервативного лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При інфекції ВГС генотипу 3 застосування лікарського засобу Ледвир (завжди у комбінації з рибавірином) слід розглядати тільки для пацієнтів, які входять до групи високого ризику прогресування захворювання, та для яких відсутні альтернативні методи лікування.

Клінічні дані на підтримку застосування препарату Ледвир для лікування дорослих пацієнтів, інфікованих ВГС генотипу 2 та 6, обмежені (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Тяжка брадикардія та блокада серцевої провідності

У разі застосування схем лікування, що містять софосбувір, разом із аміодароном зареєстровані випадки тяжкої брадикардії та блокади серцевої провідності, що становили загрозу для життя. Брадикардія зазвичай розвивалася протягом періоду від кількох годин до кількох днів, але спостерігалися й випадки тривалішого періоду до початку брадикардії, переважно до 2 тижнів після початку лікування ВГС.

Аміодарон слід призначати пацієнтам, які проходять курс лікування препаратом Ледвир, лише за умови, що інші альтернативні протиаритмічні засоби лікування погано переносяться або протипоказані.

Якщо супутнє застосування аміодарону буде визнано необхідним, рекомендовано проводити кардіологічний моніторинг пацієнтів у стаціонарних умовах протягом перших 48 годин спільного застосування, після чого необхідний щоденний амбулаторний або самостійний контроль частоти серцевих скорочень принаймні протягом перших 2 тижнів лікування.

Через тривалий період напіввиведення аміодарону слід забезпечити належний моніторинг пацієнтів, які припинили курс прийому аміодарону протягом останніх кількох місяців та розпочинають курс прийому препарату Ледвир.

Усі пацієнти, які приймають препарат Ледвир у комбінації з аміодароном або з іншими препаратами, що знижують частоту серцевих скорочень, або без таких, повинні знати симптоми брадикардії та блокади серцевої провідності та звертатися по медичну допомогу відразу після виникнення таких симптомів.

Застосування для лікування пацієнтів із діабетом

У пацієнтів із діабетом може спостерігатися покращення контролю рівня глюкози, що потенційно може призвести до симптоматичної гіпоглікемії, після початку лікування ВГС противірусними препаратами прямої дії. Рівень глюкози у пацієнтів із діабетом, які почали отримувати лікування противірусними препаратами прямої дії, слід ретельно контролювати, особливо протягом перших 3 місяців, і за необхідності вносити зміни у схему прийому протидіабетичних препаратів. Лікар, який відповідає за лікування діабету в пацієнта, повинен бути поінформований про початок лікування противірусними препаратами прямої дії.

Застосування пацієнтам, які раніше приймали противірусні ППД для лікування ВГС-інфекції

У пацієнтів, в яких лікування ледіпасвіром/софосбувіром не дало ефекту, в більшості випадків спостерігається наявність мутацій резистентності NS5A, які знижують чутливість до ледіпасвіру (див. розділ «Фармакодинаміка»). Деякі дані вказують, що такі мутації NS5A не проявляють себе повторно протягом тривалого подальшого спостереження. Дотепер немає даних, які б підтвердили ефективність повторного лікування із використанням інгібітора NS5A пацієнтів, у яких ефективність ледіпасвіру/софосбувіру була відсутня. Аналогічно, на сьогодні відсутні дані, які б підтвердили ефективність застосування інгібіторів протеази NS3/4A пацієнтам, у яких попередній курс терапії із застосуванням інгібіторів протеази NS3/4A виявився неефективним. Відповідно, такі пацієнти можуть бути залежними від інших класів препарату для усунення ВГС-інфекції. Отже, слід розглянути можливість подовження періоду лікування пацієнтів із невизначеними варіантами подальшої терапії.

Ниркова недостатність

Дані з безпеки застосування препарату Ледвир пацієнтам із тяжкою нирковою недостатністю (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] < 30 мл/хв/1,73 м²) або термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) з необхідністю проведення гемодіалізу обмежені. Препарат Ледвир може застосовуватися для лікування цих пацієнтів без корекції дози, коли інші відповідні варіанти лікування недоступні (див. розділи «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»). У разі застосування препарату Ледвир із рибавірином пацієнтам, у яких кліренс креатиніну (CrCl) < 50 мл/хв, слід також керуватися інформацією, наведеною в інструкції для медичного застосування рибавірину (див. розділ «Фармакокінетика»).

Дорослі пацієнти з декомпенсованим цирозом печінки та/або пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки або перенесли трансплантацію печінки

Ефективність застосування ледіпасвіру/софосбувіру пацієнтам, інфікованим ВГС генотипу 5 та генотипу 6, із декомпенсованим цирозом печінки та/або тим, хто очікує на трансплантацію печінки або перенесли трансплантацію печінки, не вивчалася. Лікування препаратом Ледвир потрібно проводити з урахуванням співвідношення потенційної користі та ризиків для кожного окремого пацієнта.

Застосування з помірними індукторами P-gp

Лікарські засоби, які є помірними індукторами P-gp в кишечнику (наприклад, окскарбазепін), можуть знижувати концентрацію ледіпасвіру та софосбувіру у плазмі крові, що призводить до зниження терапевтичного ефекту препарату Ледвир. Супутнє застосування таких лікарських засобів не рекомендоване разом із препаратом Ледвир (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Застосування деяких режимів антиретровірусної терапії для лікування ВІЛ

Встановлено, що препарат Ледвир призводить до підвищення експозиції тенофовіру, особливо у разі одночасного застосування з терапією ВІЛ із застосуванням тенофовіру дизопроксилу фумарату та активатора фармакокінетики (ритонавіру або кобіцистату). Безпека застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату на тлі застосування препарату Ледвир та активатора фармакокінетики не вивчена. Потенційні ризики та переваги, пов’язані із супутнім застосуванням препарату Ледвир та комбінованих таблеток елвітегравіру/кобіцистату/емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату у фіксованій дозі або тенофовіру дизопроксилу фумарату разом із підсиленим протеазним інгібітором ВІЛ (наприклад, атазанавіром або дарунавіром), необхідно враховувати завжди, особливо при лікуванні пацієнтів із підвищеним ризиком ниркової дисфункції. За пацієнтами, які приймають препарат Ледвир разом з елвітегравіром/кобіцистатом/ емтрицитабіном/ тенофовіру дизопроксилу фумаратом або з тенофовіру дизопроксилу фумаратом та підсиленим протеазним інгібітором ВІЛ, необхідний контроль щодо виникнення небажаних реакцій, пов’язаних із дією тенофовіру. Рекомендації з моніторингу функції нирок викладені в інструкціях для медичного застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату та елвітегравіру/кобіцистатату/ емтрицитабіну/тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Застосування з інгібіторами HMG-CoA-редуктази

Супутнє застосування препарату Ледвир та інгібіторів HMG-CoA-редуктази (статинів) може спричинити суттєве підвищення концентрації статинів, що призведе до підвищеної вірогідності розвитку міопатії та рабдоміолізу (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Супутнє інфікування ВГС/ВГВ (вірус гепатиту В)

Було зафіксовано про випадки реактивації ВГВ, деякі з них летальні, під час або після лікування противірусними препаратами прямої дії. Слід проводити ВГВ-скринінг для всіх пацієнтів перед початком лікування. У пацієнтів із супутнім інфікуванням ВГС/ВГВ є ризик реактивації ВГВ, тому вони мають проходити моніторинг та отримувати лікування згідно з поточними клінічними рекомендаціями.

Пацієнти дитячого віку

Препарат Ледвир не рекомендовано призначати дітям та підліткам віком до 12 років, оскільки безпека та ефективність його застосування для такої популяції пацієнтів не встановлені.

Допоміжні речовини

Препарат містить лактозу, тому його не слід призначати пацієнтам із такими спадковими захворюваннями, як непереносимість галактози, лактазна недостатність або синдром глюкозно-галактозної мальабсорбції.

Жінки репродуктивного віку/контрацепція у чоловіків та жінок

У разі застосування препарату Ледвир з рибавірином необхідно докладати максимальних зусиль для попередження вагітності пацієнток та партнерок чоловіків-пацієнтів. У тварин, яким вводили рибавірин, зареєстровані суттєві тератогенні та/або ембріоцидальні ефекти. Жінки репродуктивного віку або їх партнери повинні використовувати ефективні методи контрацепції в період лікування та після завершення лікування, згідно з рекомендаціями, наведеними в інструкції для медичного застосування рибавірину. Для отримання додаткової інформації дивіться інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Вагітність

Дані щодо застосування ледіпасвіру, софосбувіру або препарату Ледвир вагітними жінками відсутні або таких даних дуже мало (менше 300 наслідків вагітності).

У дослідженнях на тваринах не спостерігалося ознак репродуктивної токсичності. У щурів та кролів не відзначено суттєвого впливу на розвиток плода у разі застосування ледіпасвіру або софосбувіру. Однак не було можливості повністю встановити межі експозиції софосбувіру в щурів щодо експозиції в людини за рекомендованої клінічної дози.

Як профілактичний захід рекомендовано уникати застосування препарату Ледвир під час вагітності.

Період годування груддю

Невідомо, чи ледіпасвір або софосбувір та його метаболіти виводяться у грудне молоко людини.

Наявні дані фармакокінетики у тварин показали, що ледіпасвір та метаболіти софосбувіру наявні у грудному молоці.

Ризик для новонароджених/немовлят не виключений, тому не слід застосовувати препарат протягом годування груддю.

Фертильність

Дані щодо впливу препарату Ледвир на фертильність людини відсутні. Результати досліджень на тваринах не показали негативного впливу ледіпасвіру або софосбувіру на фертильність.

У разі одночасного застосування рибавірину та препарату Ледвир накладаються протипоказання щодо призначення рибавірину під час вагітності та годування груддю (див. також інструкцію для медичного застосування рибавірину).

Ледвир (при застосуванні як монотерапія або у комбінації з рибавірином) не виявляє негативного впливу або має незначний ефект на здатність керувати транспортним засобом та працювати з іншими механізмами. Однак пацієнтам слід наголосити, що серед пацієнтів, які проходили лікування ледіпасвіром/софосбувіром, втомлюваність спостерігалася частіше, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо.

Призначення препарату Ледвир та моніторинг його прийому повинен здійснювати лікар, який має досвід лікування пацієнтів із ХГС.

Дозування

Рекомендована доза препарату Ледвир становить одну таблетку 1 раз на добу незалежно від вживання їжі (див. розділ «Фармакокінетика»).

Таблиця 4

Рекомендована тривалість лікування препаратом Ледвир та рекомендовані методи застосування супутньо призначеного рибавірину для певних підгруп пацієнтів

^AДорослі: дозування рибавірину залежить від маси тіла (<75 кг = 1000 мг та ≥ 75 кг = 1200 мг), застосовують перорально у два прийоми під час вживання їжі. Підлітки: рекомендації щодо дозування рибавірину див. у таблиці 6.

^BРекомендації щодо дозування рибавірину пацієнтам із декомпенсованим цирозом див. у таблиці 5.

Таблиця 5

Рекомендації щодо дозування рибавірину при застосуванні з лікарським засобом Ледвир пацієнтам із декомпенсованим цирозом

*Якщо більш нормалізована доза рибавірину (за масою тіла та станом функції нирок) не може бути досягнута через непереносимість, для мінімізації ризику рецидиву слід розглянути лікування лікарським засобом Ледвир + рибавірин протягом 24 тижнів.

У разі застосування рибавірину у комбінації з лікарським засобом Ледвир дивіться також інструкцію для медичного застосування рибавірину.

Підліткам віком від 12 до 18 років рекомендується наступне дозування рибавірину. Добову дозу рибавірину застосовують у два прийоми під час вживання їжі.

Таблиця 6

Рекомендації щодо дозування рибавірину при застосуванні з лікарським засобом Ледвир підліткам віком від 12 до 18 років

*Рибавірин застосовують перорально у два прийоми під час вживання їжі.

Корекція дози рибавірину для дорослих пацієнтів, які приймають 1000-1200 мг на добу.

У разі застосування препарату Ледвир у комбінації з рибавірином та за наявності в пацієнта серйозної небажаної реакції, потенційно пов’язаної з рибавірином, необхідно провести корекцію дози рибавірину або відмінити його у разі необхідності, доки небажану реакцію не буде усунено або доки не зменшиться її ступінь тяжкості. У таблиці 7 наведено рекомендації з корекції дози та відміни лікування залежно від рівня гемоглобіну та кардіологічного статусу пацієнта.

Таблиця 7

Рекомендації щодо корекції дози рибавірину при одночасному застосуванні з препаратом Ледвир для дорослих

Після відміни рибавірину через відхилення лабораторних показників або розвиток клінічних проявів слід спробувати поновити прийом рибавірину у дозі 600 мг на добу з подальшим підвищенням дози до 800 мг на добу. Однак не рекомендується підвищення дози рибавірину до початкової призначеної (від 1000 до 1200 мг на добу).

Діти віком до 12 років

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Ледвир дітям віком < 12 років не встановлені. Дані щодо застосування дітям віком < 12 років відсутні.

Пропущена доза

Пацієнтам слід повідомити, що у разі блювання протягом 5 годин з моменту прийому дози слід прийняти наступну таблетку. Якщо блювання виникло більше ніж через 5 годин після прийому препарату, додатковий прийом дози не потрібний (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Якщо прийом пропущений і ще не пройшло 18 годин з моменту пропущеного прийому, пацієнтові слід прийняти таблетку якомога швидше і виконати наступний прийом у запланований час. Якщо з моменту прийому пройшло 18 годин і більше, пацієнтові необхідно дочекатися часу наступного планового прийому дози. Пацієнтам заборонено приймати препарат у подвійній дозі.

Пацієнти літнього віку

Корекція дози для пацієнтів літнього віку не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Ниркова недостатність

Корекція дози препарату Ледвир для пацієнтів з легкою та помірною нирковою недостатністю не потрібна. Дані з безпеки ледіпасвіру/софосбувіру для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (розрахункова швидкість клубочкової фільтрації [рШКФ] < 30 мл/хв/1,73 м²) або термінальною стадією ниркової недостатності (ТСНН) з необхідністю проведення гемодіалізу обмежені.

Препарат може застосовуватися в цих пацієнтів без корекції дози, коли інші відповідні варіанти лікування недоступні(див. розділ «Особливі заходи безпеки», «Побічні реакції», «Фармакодинаміка» та «Фармакокінетика»).

Печінкова недостатність

Корекція дози препарату Ледвир для пацієнтів із легкою, помірною або тяжкою печінковою недостатністю (клас A, B або C за класифікацією Чайлда-П’ю-Туркотта) не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»). Безпека та ефективність ледіпасвіру/софосбувіру встановлені для пацієнтів із декомпенсованим цирозом (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Спосіб застосування

Для перорального прийому.

Пацієнтам необхідно ковтати таблетку цілою. Таблетку приймають незалежно від вживання їжі. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, мають гіркий смак, тому не рекомендується їх розжовувати або роздавлювати (див. розділ «Фармакокінетика»).

Безпека та ефективність застосування лікарського засобу Ледвир дітям віком < 12 років не встановлені. Дані щодо застосування дітям віком < 12 років відсутні.

Найвищі задокументовані дози ледіпасвіру та софосбувіру становили 120 мг 2 рази на добу протягом 10 днів та разовий прийом у дозі 1200 мг відповідно. У дослідженнях, проведених за участю здорових добровольців, не спостерігалося непередбачених ефектів при вищезазначених рівнях доз, частота та тяжкість небажаних явищ були близькими до таких у групі плацебо. Вплив препарату при застосуванні у більш високих дозах невідомий.

Специфічного антидоту на випадок передозування препаратом Ледвир не існує. У разі передозування необхідно вести моніторинг стану пацієнта щодо токсичності. Лікування передозування препаратом Ледвир включає загальні підтримуючі заходи, у тому числі моніторинг основних функцій життєдіяльності, а також спостереження за клінічним станом пацієнта. Ефективне видалення ледіпасвіру за допомогою гемодіалізу малоймовірне, оскільки ледіпасвір значною мірою зв’язується з білками плазми крові. Гемодіаліз дає змогу ефективно видаляти основний метаболіт софосбувіру у крові, GS-331007, з коефіцієнтом видалення 53%.

Загальна інформація щодо профілю безпеки

Аналіз безпеки препарату Ледвир переважно базується на сукупних даних клінічних досліджень 3 фази без контрольної групи за участю 1952 пацієнтів, які приймали препарат Ледвир протягом 8, 12 або 24 тижнів, включаючи 872 пацієнтів, які приймали препарат Ледвир у складі комбінованої терапії з рибавірином.

Частка пацієнтів, які достроково припинили лікування через небажані явища, становила 0%, < 1% та 1% серед пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір протягом 8, 12 та 24 тижнів відповідно, і < 1%, 0% та 2% серед пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір + рибавірин у складі комбінованої терапії протягом 8, 12 та 24 тижнів, відповідно.

У клінічних дослідженнях втомлюваність та головний біль частіше спостерігалися у пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір, порівняно з тими, хто приймав плацебо. Коли проводили вивчення дії ледіпасвіру/софосбувіру з рибавірином, найчастіші побічні медикаментозні реакції на ледіпасвір/софосбувір + рибавірин у складі комбінованої терапії відповідали встановленому профілю безпеки рибавірину без зростання частоти або ступеня тяжкості передбачуваних побічних медикаментозних реакцій.

Табличний перелік небажаних явищ

Небажані реакції, що спостерігалися при застосуванні препарату Ледвир, наведені за класом систем органів та частотою (див. таблицю 8). Частота визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (від ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (від ≥ 1/1000 до < 1/100), рідко (від ≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (неможливо встановити на основі наявних даних).

Таблиця 7

Побічні медикаментозні реакції, виявлені в період застосування препарату Ледвир

Дорослі пацієнти з декомпенсованим цирозом та/або пацієнти, які очікують на трансплантацію печінки або після трансплантації печінки

Профіль безпеки ледіпасвіру/софосбувіру з рибавірином у разі прийому протягом 12 або 24 тижнів дорослими пацієнтами із декомпенсованим захворюванням печінки та/або пацієнтами після трансплантації печінки вивчали у відкритих дослідженнях (SOLAR-1 та SOLAR-2). У пацієнтів з декомпенсованим цирозом та/або пацієнтів після трансплантації печінки, які приймали ледіпасвір/софосбувір з рибавірином, не виявлено нових побічних медикаментозних реакцій. Хоча небажані явища, у тому числі серйозні небажані явища, у цих дослідженнях виявлялися частіше, ніж у дослідженнях, у яких не брали участі пацієнти з декомпенсацією та/або пацієнти в період після трансплантації печінки, наявні небажані явища були передбачувані як клінічні наслідки поширеного захворювання печінки та/або трансплантації або відповідали встановленому профілю безпеки рибавірину.

Зниження рівня гемоглобіну до < 10 г/дл та < 8,5 г/дл протягом лікування спостерігалося в 39% та 13% пацієнтів, які приймали ледіпасвір/софосбувір з рибавірином відповідно. Рибавірин відмінено 15% пацієнтів.

7% реципієнтам печінкового трансплантату було замінено їх імуносупресивні засоби.

Пацієнти з порушенням функції нирок

18 пацієнтів із генотипом 1 CHC і тяжкою нирковою недостатністю протягом 12 тижнів приймали ледіпасвір/софосбувір у відкритому дослідженні (дослідження 0154). У цьому обмеженому наборі даних про клінічну безпеку частота небажаних явищ не була явно підвищеною порівняно з очікуваною в пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю.

Безпеку препарату Ледвир оцінювали в 12-тижневому неконтрольованому дослідженні за участі 95 пацієнтів із ТСНН, що вимагає діалізу (дослідження 4063). За цих умов експозиція метаболіту софосбувіру GS-331007 була збільшена у 20 разів, що перевищує рівні, за яких спостерігалися побічні реакції в доклінічних дослідженнях. У цьому обмеженому наборі даних про клінічну безпеку частота небажаних явищ і летальних випадків не було явно підвищеною порівняно з очікуваною в пацієнтів із ТСНН.

Пацієнти дитячого віку

Дані про безпеку та ефективність застосування лікарського засобу Ледвир підліткам віком від 12 до < 18 років ґрунтуються на результатах відкритого клінічного дослідження фази 2 (дослідження 1116) за участю 100 пацієнтів з інфекцією ВГС генотипу 1, які отримували лікування комбінацією ледіпасвір/софосбувір протягом 12 тижнів. Побічні реакції, що спостерігалися, узгоджувалися з тими, що спостерігалися у клінічних дослідженнях комбінації ледіпасвір/софосбувір у дорослих пацієнтів (див. таблицю 7).

Опис окремих побічних реакцій

Серцева аритмія

Випадки тяжкої брадикардії та блокади серцевої провідності спостерігалися у разі застосування препарату Ледвир разом з аміодароном та/або іншими препаратами, які знижують частоту серцевих скорочень (див. розділи «Особливості застосування» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Порушення з боку шкіри

Частота невідома: синдром Стівенса — Джонсона.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу мають велике значення. Вони дають змогу продовжувати моніторинг співвідношення користь/ризик лікарського засобу. Працівників системи охорони здоров’я просять повідомляти про будь-які підозрювані небажані реакції за допомогою національної системи повідомлень.

36 місяців.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 30 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 28 таблеток у поліетиленовому флаконі блакитного кольору з блакитною непрозорою поліпропіленовою кришкою і силікагелем (осушувачем) разом з інструкцією для медичного застосування в картонній коробці.

За рецептом.

Майлан Лабораторіз Лімітед, Індія.

Вироблено за ліцензією Гілеад Сайєнсиз Айеленд ЮС.

F-4, F-12 М.І.Д.К., Малегаон, Сіннар, IN-422113, Індія.