Окревус® концентрат для розчину для інфузій 300 мг/10 мл флакон №1

діюча речовина: окрелізумаб;

1 флакон (10 мл концентрату для розчину для інфузій) містить 300 мг (30 мг/мл) окрелізумабу;

допоміжні речовини: натрію ацетат, тригідрат; кислота оцтова льодяна; α,α-трегалози дигідрат; полісорбат 20; вода для ін’єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: препарат являє собою прозору або злегка опалесціюючу рідину від безбарвного до злегка коричневого кольору.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Імуносупресанти. Моноклональні антитіла.

Код АТХ L04А G08.

Фармакодинаміка.

Meханізм дії

Окрелізумаб є рекомбінантним гуманізованим моноклональним антитілом, дія якого спрямована проти В-клітин, які експресують CD20. Oкрелізумаб є глікозильованим імуноглобуліном G1 (IgG1) з молекулярною масою приблизно 145 кДА.

Точний механізм, шляхом якого окрелізумаб чинить терапевтичну дію при розсіяному склерозі, невідомий, однак передбачається, що механізм дії полягає у зв’язуванні з CD20, рецептором, присутнім на поверхні прe-B- і зрілих B-лімфоцитів.

Після зв’язування з цим рецептором на клітинній поверхні B-лімфоцитів oкрелізумаб призводить до антитілозалежного клітинного цитолізу і комплементопосередкованого лізису.

Для визначення числа В-клітин використовується аналіз CD19+ В-клітин, оскільки присутність препарату Окревус^® впливає на результати визначення CD20. Лікування препаратом Окревус^® призводить до зменшення числа CD19+ B-клітин в крові через 14 днів після інфузії. В клінічних дослідженнях число B-клітин підвищилось вище нижньої межі норми (НМН) або вище початкового числа в період між інфузіями препарату Окревус^® щонайменше один раз у 0,3–4,1% пацієнтів. В клінічному дослідженні за участю 51 пацієнта середня тривалість повернення числа В-клітин до початкового значення або НМН становила 72 тижні (діапазон 27–175 тижнів) після останньої інфузії препарату Окревус^®. Протягом 2,5 року після останньої інфузії число B-клітин збільшилось до початкового значення або НМН у 90% пацієнтів.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика (ФK) препарату Окревус^® в клінічних дослідженнях розсіяного склерозу відповідає двокамерній моделі із залежним від часу кліренсом. Загальна експозиція у рівноважному стані (AUC при 24-тижневих інтервалах дозування) для препарату Окревус^® становила 3,510 мкг/мл на день. В клінічних дослідженнях за участю пацієнтів із розсіяним склерозом підтримуючі дози окрелізумабу становили 600 мг кожні 6 місяців (пацієнти з рецидивуючим склерозом) або дві інфузії по 300 мг з інтервалом 14 днів кожні 6 місяців (пацієнти з первинно прогресуючим розсіяним склерозом). Середня максимальна концентрація становила 212 мкг/мл у пацієнтів з рецидивуючими формами розсіяного склерозу (інфузія по 600 мг протягом 3,5 години) і 141 мкг/мл у пацієнтів з первинно прогресуючим розсіяним склерозом (дві інфузії по 300 мг протягом 2,5 години з інтервалом 2 тижні). Середня максимальна пікова концентрація (C_max) окрелізумабу у пацієнтів з рецидивуючим розсіяним склерозом, що спостерігалась після 3,5-годинної інфузії та 2-годинної інфузії, становила 202 ± 42 (середня ± стандартне відхилення) і 200 ± 46 мкг/мл відповідно, порівняно з раніше повідомленою C_max на рівні 212 мкг/мл. Фармакокінетика окрелізумабу була лінійною та пропорційною дозі у діапазоні доз 400–2000 мг.

Розподіл

За популяційними ФК розрахунками центральний об’єм розподілу складав 2,78 л. Периферичний об’єм і міжкамерний кліренс — 2,68 л і 0,29 л/добу відповідно.

Виведення

Постійний кліренс становив 0,17 л/добу, а початковий залежний від часу кліренс — 0,05 л/добу з періодом напіввиведення 33 тижні. Термінальний період напіввиведення становив 26 днів.

Meтаболізм

Метаболізм препарату Окревус^® безпосередньо не вивчався, оскільки кліренс антитіл в основному відбувається шляхом катаболізму.

Особливі групи пацієнтів

Ниркова недостатність

Пацієнти з легкою нирковою недостатністю були включені в клінічні дослідження. У цих пацієнтів не спостерігалося суттєвих змін фармакокінетики препарату Окревус^®.

Печінкова недостатність

Пацієнти з легкою печінковою недостатністю були включені в клінічні дослідження. У цих пацієнтів не спостерігалося суттєвих змін фармакокінетики препарату Окревус^®.

Лікування дорослих пацієнтів з:

• рецидивуючими формами розсіяного склерозу, включаючи клінічно ізольований синдром, рецидивуюче-ремітуючий перебіг захворювання та активне вторинно прогресуюче захворювання;
• первинно прогресуючою формою розсіяного склерозу.

Aктивна інфекція, спричинена вірусом гепатиту В (ВГВ) (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Реакції на інфузію препарату Окревус^®, що загрожують життю, в анамнезі (див. розділ «Особливості застосування»).

Iмуносупресивна або імуномодулююча терапія

Очікується, що супутнє застосування препарату Окревус^® та інших імуномодулюючих або імуносупресивних препаратів, у тому числі імуносупресивних доз кортикостероїдів, призведе до ризику імуносупресії. Слід пам’ятати про ризик адитивних ефектів з боку імунної системи при супутньому застосуванні імуносупресивних препаратів та препарату Окревус^®. При переході з терапії препаратами, які демонструють тривалі імунні ефекти, такі як даклізумаб, фінголімод, наталізумаб, терифлуномід або мітоксантрон, до лікування препаратом Окревус^® слід враховувати тривалість і механізм дії цих препаратів у зв’язку з адитивними імуносупресивними ефектами (див. розділ «Особливості застосування»).

Вакцинація

У рандомізованому відкритому дослідженні фази 3b вивчалося супутнє застосування препарату Окревус^® та кількох неживих вакцин дорослим віком 18–55 років з рецидивуючими формами розсіяного склерозу (68 пацієнтів отримували лікування препаратом Окревус^® під час вакцинації та 34 пацієнти не отримували лікування препаратом Окревус^® під час вакцинації). Супутнє застосування препарату Окревус^® ослаблювало гуморальну імунну відповідь на вакцину, що містить правцевий анатоксин, пневмококовий полісахарид, кон’юговані пневмококові вакцини та сезонні ослаблені вакцини проти грипу.

Вплив спостережуваного ослаблення ефективності вакцинації в цій популяції пацієнтів невідомий. Безпека та ефективність живих або живих ослаблених вакцин при супутньому застосуванні із препаратом Окревус^® не досліджувалися (див. розділ «Особливості застосування»).

Відстежування

Для покращення відстежування застосування біологічного лікарського засобу торгова назва та номер серії введеного препарату повинна бути чітко задокументована.

Інфузійні реакції препарату Окревус^®

Oкревус^® може спричинити виникнення інфузійних реакцій, які можуть включати свербіж, висипання, кропив’янку, eритему, бронхоспазм, подразнення у горлі, біль в ротоглотці, задишку, набряк глотки або гортані, припливи, гіпотензію, підвищення температури, слабкість, головний біль, запаморочення, нудоту, тахікардію та анафілаксію. В клінічних дослідженнях розсіяного склерозу частота інфузійних реакцій у пацієнтів, які отримували Окревус^® [які отримали метилпреднізолон (або еквівалентний кортикостероїд) та, можливо, інші препарати для премедикації з метою зменшення ризику інфузійних реакцій перед кожною інфузією], становила від 34 дo 40%, при цьому найбільша частота спостерігалася при першій інфузії. Інфузійні реакції з летальним наслідком не спостерігалися, проте у 0,3% пацієнтів із розсіяним склерозом, які отримували Окревус^®, спостерігалися інфузійні реакції, які були серйозними, і деякі з пацієнтів потребували госпіталізації.

Слід спостерігати за пацієнтами, які отримують лікування препаратом Окревус^®, щодо виникнення інфузійних реакцій під час інфузії і протягом щонайменше однієї години після завершення інфузії. Слід проінформувати пацієнтів, що інфузійні реакції можуть виникати протягом до 24 годин після інфузії.

Заходи по зменшенню ризику виникнення інфузійних реакцій та лікування інфузійних реакцій

Слід провести премедикацію (метилпреднізолон або еквівалентний кортикостероїд і антигістамінний препарат) з метою зменшення частоти виникнення і тяжкості інфузійних реакцій. Можна також розглянути питання про призначення додатково жарознижувальних засобів (наприклад ацетамінофену) (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Рекомендації з лікування інфузійних реакцій залежать від типу і тяжкості реакції (див. розділ «Спосіб застосування та дози»). При виникненні інфузійних реакцій, що загрожують життю, слід негайно і назавжди припинити застосування препарату Окревус^® і провести відповідне підтримуюче лікування. При виникненні менш тяжких інфузійних реакцій лікування має полягати у тимчасовому припиненні інфузії, зменшенні швидкості інфузії і/чи призначені симптоматичного лікування.

Iнфекції

Повідомлялося про серйозні, включаючи небезпечні для життя або летальні, бактеріальні, вірусні, паразитарні та грибкові інфекції у пацієнтів, які отримували препарат Окревус^®. Підвищений ризик розвитку інфекцій (включаючи серйозні та летальні бактеріальні, грибкові та нові або реактивовані вірусні інфекції) спостерігався у пацієнтів під час та після завершення лікування анти-CD20 препаратами, які призводять до деплеції B-клітин.

У більшого числа пацієнтів, які отримували лікування препаратом Окревус^®, виникали інфекції порівняно з тими, хто отримував Ребіф або плацебо. В дослідженнях рецидивуючого розсіяного склерозу у 58% пацієнтів, які отримували препарат Окревус^®, розвинулись одна або кілька інфекцій порівняно з 52% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ребіф. В дослідженні первинно прогресуючого розсіяного склерозу у 70% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Окревус^®, розвинулись одна або кілька інфекцій порівняно з 68% пацієнтів, які отримували плацебо. Застосування препарату Окревус^® підвищує ризик виникнення інфекцій верхніх дихальних шляхів, інфекцій нижніх дихальних шляхів, інфекцій шкіри і інфекцій, пов’язаних із вірусом герпесу (див. розділ «Побічні реакції»). Застосування препарату Окревус^® не асоціювалося із підвищеним ризиком виникнення серйозних інфекцій у пацієнтів із розсіяним склерозом в контрольованих дослідженнях.

Слід відкласти введення препарату Окревус^® пацієнтам з активною інфекцією до вилікування інфекції.

Інфекції дихальних шляхів

У більшого числа пацієнтів, які отримували лікування препаратом Окревус^®, спостерігалися інфекції дихальних шляхів порівняно з пацієнтами, які отримували Ребіф або плацебо. В дослідженнях рецидивуючого розсіяного склерозу у 40% пацієнтів, які отримували Окревус^®, спостерігалися інфекції верхніх дихальних шляхів у порівнянні з 33% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Ребіф, і у 8% пацієнтів, які отримували Окревус^®, спостерігалися інфекції нижніх дихальних шляхів у порівнянні з 5% пацієнтів, які отримували Ребіф. В дослідженнях первинно прогресуючого розсіяного склерозу у 49% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Окревус^®, спостерігалися інфекції верхніх дихальних шляхів у порівнянні з 43% пацієнтів, які отримували плацебо, і у 10% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Окревус^®, спостерігалися інфекції нижніх дихальних шляхів у порівнянні з 9% пацієнтів, які отримували плацебо. В основному інфекції були легкого чи середнього ступеня тяжкості і переважно були представлені інфекціями з боку верхніх дихальних шляхів і бронхітом.

Герпес

В клінічних дослідженнях з активним контролем (рецидивуючий розсіяний склероз) про герпетичні інфекції повідомлялося частіше у пацієнтів, які отримували Окревус^®, ніж у пацієнтів, які отримували Ребіф, у тому числі оперізуючий герпес (2,1% у порівнянні з 1%), простий герпес (0,7% у порівнянні з 0,1%), герпес ротової порожнини (3% у порівнянні з 2,2%), генітальний герпес (0,1% у порівнянні з 0%) і герпесвірусна інфекція (0,1% у порівнянні з 0%). В основному інфекції були легкого або середнього ступеня тяжкості.

В плацебо-контрольованому (первинно прогресуючий розсіяний склероз) клінічному дослідженні про герпес ротової порожнини повідомлялося частіше у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Окревус^®, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (2,7% у порівнянні з 0,8%).

У післяреєстраційний період у пацієнтів, які отримували препарат Окревус^®, повідомлялося про серйозні випадки інфекцій, спричинених вірусом простого герпесу та вірусом оперізуючого герпесу, включаючи інфекції центральної нервової системи (енцефаліт та менінгіт), внутрішньоочні інфекції та дисеміновані інфекції шкіри та м’яких тканин. Серйозні герпетичні інфекції можуть виникати в будь-який час під час лікування препаратом Окревус^®. Деякі випадки становили загрозу для життя.

При виникненні серйозної герпетичної інфекції слід відмінити або відкласти лікування препаратом Окревус^® до усунення інфекції та призначити відповідне лікування.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)

У післяреєстраційний період повідомлялось про випадки ПМЛ у пацієнтів із розсіяним склерозом, які отримували лікування препаратом Окревус^®.

ПМЛ є опортуністичною вірусною інфекцією головного мозку, яка викликається вірусом Джона Канінгема (JC), що зазвичай уражає лише пацієнтів із ослабленим імунітетом і, як правило, призводить до смерті або тяжкої непрацездатності. ПМЛ розвинувся у пацієнтів, лікованих препаратом Окревус^®, які раніше не отримували наталізумаб (застосування якого, як відомо, асоціюється із ПМЛ), які до або одночасно з лікуванням препаратом Окревус^® не приймали будь-яких імуносупресивних або iмуномодулюючих лікарських засобів, що асоціюються із ризиком ПМЛ, і не мали будь-яких відомих поточних системних порушень, які б могли призвести до ослаблення функції імунної системи.

Інфекція, спричинена JC-вірусом, яка призвела до ПМЛ, також спостерігалася у пацієнтів, які отримували лікування іншими антитілами до CD20 та іншими препаратами для лікування розсіяного склерозу.

При виникненні перших ознак або симптомів, які б свідчили про ПМЛ, слід відмінити Окревус^® і провести необхідне обстеження. Типові симптоми, асоційовані з ПМЛ, різноманітні, прогресують протягом днів/тижнів і включають прогресуючу слабкість однієї сторони тіла або незграбність кінцівок, порушення зору і мислення, пам’яті і орієнтації, що призводить до сплутаності свідомості і зміни особистості.

Відхилення, визначені за допомогою МРТ, можуть спостерігатися до появи клінічних ознак чи симптомів. Про випадки ПМЛ, діагностовані на основі відхилень, визначених за допомогою МРТ, та виявлення ДНК вірусу Джона Канінгема в спинномозковій рідині при відсутності специфічних для ПМЛ клінічних ознак і симптомів, повідомлялось у пацієнтів, які отримували інші лікарські засоби для терапії розсіяного склерозу, застосування яких асоціюється із ПМЛ. У багатьох із цих пацієнтів згодом з’явилися симптоми ПМЛ. Тому може бути корисним МРТ-моніторинг у разі наявності ознак, що можуть свідчити про ПМЛ, і будь-які підозрілі відхилення повинні ініціювати подальше обстеження для того, щоб діагноз ПМЛ було встановлено якомога раніше. Після припинення терапії розсіяного склерозу іншими лікарськими засобами, застосування яких асоціюється із ПМЛ, повідомлялось про нижчі показники пов’язаних із ПМЛ смертності та захворюваності у початково безсимптомних пацієнтів на момент встановлення цього діагнозу порівняно з пацієнтами, у яких на момент встановлення діагнозу спостерігались характерні клінічні ознаки і симптоми.

Невідомо, чи пов’язані ці відмінності з раннім виявленням ПМЛ та припиненням лікування розсіяного склерозу чи вони зумовлені відмінністю в перебігу захворювання у цих пацієнтів.

При підтвердженні ПМЛ лікування препаратом Окревус^® необхідно припинити.

Реактивація вірусу гепатиту В (ВГВ)

Повідомлялось про реактивацію гепатиту В у пацієнтів із розсіяним склерозом, які отримували лікування препаратом Окревус^® в післяреєстраційний період. Спостерігалися випадки фулмінантного гепатиту, печінкової недостатності і смерті у результаті реактивації ВГВ у пацієнтів, які отримували лікування антитілами до CD20. Слід провести скринінгове обстеження щодо ВГВ у всіх пацієнтів до початку лікування препаратом Окревус^®. Не слід застосовувати препарат Окревус^® пацієнтам з активним ВГВ, підтвердженим позитивними результатами дослідження на HBsAg і анти-ВГВ тестів. Пацієнтам, які мають негативний результат визначення поверхневого антигену [HBsAg] і позитивний результат визначення антитіл до ядерного антигену ВГВ [HBcAb+], або пацієнтам, які є носіями ВГВ [HBsAg+], cлід проконсультуватись з фахівцями, які спеціалізуються на захворюваннях печінки, до початку та під час лікування.

Можливе посилення імуносупресивного ефекту при комбінації з іншими імуносупресантами

При застосуванні препарату Окревус^® після імуносупресивної терапії або у разі проведення імуносупресивної терапії після лікування препаратом Окревус^® слід взяти до уваги потенційну ймовірність посилення імуносупресивних ефектів (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Не вивчалося застосування препарату Oкревус^® в комбінації з іншими препаратами для лікування розсіяного склерозу.

Вакцинація

Всі імунізації слід здійснювати відповідно до рекомендацій з вакцинації і щонайменше за 6 тижнів до початку лікування препаратом Окревус^®.

Препарат Окревус^® може впливати на ефективність неживих вакцин (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Безпека імунізації живими або живими ослабленими вакцинами після терапії препаратом Окревус^® не вивчалася, і вакцинація живими ослабленими або живими вакцинами не рекомендується під час лікування і доти, доки не відновиться число B-клітин.

Вакцинація немовлят, матері яких отримували лікування препаратом Окревус^® під час вагітності

Немовлятам, матері яких отримували препарат Окревус^® під час вагітності, не слід застосовувати живі або живі ослаблені вакцини до підтвердження відновлення числа В-клітин за результатами визначення числа CD19+ B-клітин. Деплеція числа В-клітин у таких немовлят може підвищувати ризики, пов’язані із застосуванням живих або живих ослаблених вакцин.

За показаннями можливе застосування неживих вакцин до відновлення числа В-клітин. При цьому слід розглянути питання про оцінку імунної відповіді на вакцинацію, у тому числі проконсультуватися з кваліфікованим спеціалістом, щоб оцінити, чи була досягнута захисна імунна відповідь (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»).

Зниження рівня імуноглобулінів

Як очікується при застосуванні будь-якої анти-В-клітинної терапії, при лікуванні препаратом Окревус^® спостерігається зниження рівня iмуноглобуліну. Сукупні дані клінічних досліджень препарату Окревус^® (рецидивуючі форми розсіяного склерозу і первинно прогресуюча форма розсіяного склерозу) та їхніх відкритих продовжень (експозиція приблизно до 7 років) показали зв’язок між зниженим рівнем імуноглобуліну G (IgG < нижньої межі норми) і збільшенням частоти серйозних інфекцій. Необхідний моніторинг кількісного рівня сироваткових імуноглобулінів під час та після лікування препаратом Окревус^® до відновлення числа В-клітин, зокрема при наявності рецидивуючих серйозних інфекцій. Необхідно розглянути питання про передчасне припинення терапії препаратом Окревус^® пацієнтів із серйозними опортуністичними або рецидивуючими серйозними інфекціями і у разі, коли тривала гіпогаммаглобулінемія потребує внутрішньовенного введення імуноглобулінів (див. розділ «Побічні реакції»).

Злоякісні новоутворення

Можливий підвищений ризик злоякісних новоутворень при застосуванні препарату Окревус^®. В контрольованих дослідженнях злоякісні новоутворення, включаючи рак молочної залози, спостерігалися частіше у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Окревус^®. Рак молочної залози виник у 6 з 781 жінки, які отримували лікування препаратом Окревус^®, і у жодної жінки з 668 пацієнток, які отримували лікування препаратом Ребіф або плацебо. Пацієнтам слід дотримуватися стандартних рекомендацій щодо скринінгу з метою виявлення раку молочної залози.

Імуноопосередкований коліт

У післяреєстраційний період повідомлялося про випадки імуноопосередкованого коліту з перебігом як тяжкої форми коліту з гострим початком у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Окревус^®. Деякі випадки коліту були серйозними, вимагали госпіталізації, і деякі пацієнти потребували хірургічного втручання. Багатьом із цих пацієнтів були потрібні системні кортикостероїди. Час від початку лікування до появи симптомів у цих випадках становив від кількох тижнів до років. Під час лікування препаратом Окревус^® необхідно спостерігати за станом пацієнтів щодо виникнення імуноопосередкованого коліту і у разі наявності ознак і симптомів, які можуть вказувати на імуноопосередкований коліт, таких як нова або постійна діарея або інші ознаки та симптоми з боку шлунково-кишкового тракту, негайно їх проаналізувати.

Вміст натрію

Цей лікарський засіб містить менше 1 ммоль (23 мг)/дозу, тобто практично вільний від натрію.

Вагітність

Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування препаратом Окревус^® і протягом 6 місяців після останньої інфузії препарату Окревус^®.

Окревус^® є гуманізованим моноклональним антитілом (імуноглобулін, підтип G1), а, як відомо, імуноглобуліни проникають через плацентарний бар’єр. Немає відповідних даних щодо асоційованого із застосуванням препарату Окревус^® вагітним жінкам ризику для розвитку плода. Проте повідомляли про транзиторну деплецію периферичних B-клітин і лімфоцитопенію у немовлят, матері яких отримували інші антитіла до CD20 під час вагітності. Число В-клітин у немовлят після застосування препарату Окревус^® матерям не вивчалося у клінічних дослідженнях. Потенційна тривалість деплеції В-клітин у таких немовлят, а також вплив деплеції В-клітин на ефективність та безпеку вакцинації невідомі (див. розділ «Особливості застосування»).

Після введення окрелізумабу вагітним мавпам у дозах, подібних чи вищих від тих, які застосовувались в клінічних умовах, спостерігалися зростання перинатальної смертності, деплеція популяцій B-клітин, токсичний вплив на нирки, кістковий мозок і яєчки у потомства, при цьому токсичності у матері не спостерігалося.

В загальній популяції в США розрахунковий базовий ризик суттєвих вроджених вад та самовільних абортів в клінічно визнаних випадках вагітності становить 2–4% і 15–20% відповідно. Базовий ризик суттєвих вроджених вад і самовільних абортів у цій популяції невідомий.

Після внутрішньовенної інфузії препарату Окревус^® мавпам під час органогенезу (навантажувальні дози 15 або 75 мг/кг в дні гестації 20, 21 і 22 з подальшим щотижневим введенням дози 20 або 100 мг/кг) деплеція B-лімфоцитів в лімфоїдній тканині (селезінка і лімфатичні вузли) спостерігалася у плодів при застосуванні обох доз. Внутрішньовенне введення препарату Окревус^® (три щоденні навантажувальні дози 15 або 75 мг/кг з подальшим щотижневим введенням доз 20 або 100 мг/кг) вагітним мавпам протягом періоду органогенезу і протягом неонатального періоду призвело до перинатальної смерті (в деяких випадках асоційованої з бактеріальними інфекціями), ниркової токсичності (гломерулопатія і запалення), утворення лімфоїдних фолікулів в кістковому мозку і вираженого зниження числа циркулюючих B-лімфоцитів у новонароджених. Причина неонатальних смертей незрозуміла; однак у обох новонароджених було виявлено бактеріальну інфекцію. Зменшення маси тестикул спостерігалося у новонароджених при застосуванні високої дози.

Доза без виникнення побічних ефектів щодо розвитку плода не була ідентифікована; дози, які вивчалися у мавп, у 2 і 10 разів перевищують рекомендовану дозу для людини (600 мг) з розрахунку в міліграмах на кілограм маси тіла.

Годування груддю

Немає даних щодо присутності окрелізумабу в молоці людини, впливу на немовлят, яких годують груддю, або впливу препарату на вироблення молока. Oкрелізумаб виділявся в грудному молоці мавп, які отримували окрелізумаб. Людський IgG екскретується в грудне молоко людини. Невідомо, чи існує ймовірність того, що всмоктування окрелізумабу призведе до деплеції B-клітин у немовлят. Слід враховувати користь грудного вигодовування для розвитку і здоров’я дитини, клінічну необхідність застосування препарату Окревус^® для матері, а також ризик побічних ефектів у немовляти при вигодовуванні груддю у результаті застосування препарату Окревус^® або внаслідок основного захворювання матері.

Окревус^® не впливає або чинить незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Обстеження до отримання першої дози препарату Окревус^®

Скринінг на вірус гепатиту B

До початку застосування препарату Окревус^® слід провести скринінг на вірус гепатиту B (ВГВ). Oкревус^® протипоказаний пацієнтам з активним ВГВ, підтвердженим позитивними результатами дослідження на HBsAg і aнти-ВГВ тестів. Пацієнтам, які мають негативний результат визначення поверхневого антигену [HBsAg] і позитивний результат визначення антитіл до ядерного антигену ВГВ [HBcAb+], або пацієнтам, які є носіями ВГВ [HBsAg+], cлід проконсультуватись із фахівцями, які спеціалізуються на захворюваннях печінки, до початку та під час лікування (див. розділ «Особливості застосування»).

Сироваткові імуноглобуліни

До початку лікування препаратом Окревус^® необхідно здійснити кількісне визначення сироваткових імуноглобулінів (див. розділ «Особливості застосування»). До початку лікування препаратом Окревус^® пацієнтам з низьким рівнем сироваткових імуноглобулінів необхідно проконсультуватись зі спеціалістом з питань імунології.

Вакцинація

У зв’язку з тим, що вакцинація живими атенуйованими чи живими вакцинами не рекомендується під час лікування і після припинення лікування доти, доки не відновиться число B-клітин, усі вакцинації слід проводити відповідно до рекомендацій з імунізації та щонайменше за 6 тижнів до початку застосування препарату Окревус^® у разі вакцинації живими або живими ослабленими вакцинами та, якщо можливо, щонайменше за 2 тижні до початку лікування препаратом Окревус^® у разі вакцинації неживими вакцинами (див. розділ «Особливості застосування»).

Підготування перед кожною інфузією

Обстеження щодо інфекцій

Рекомендована премедикація

Слід проводити премедикацію за допомогою 100 мг метилпреднізолону (або еквівалентного кортикостероїду) внутрішньовенно приблизно за 30 хвилин до початку кожної інфузії препарату Окревус^® з метою зменшення частоти та тяжкості інфузійних реакцій (див. розділ «Особливості застосування»). Премедикацію антигістамінними препаратами (наприклад дифенгідраміном) слід проводити приблизно за 30–60 хвилин до початку кожної інфузії препарату Oкревус^® з метою подальшого зменшення частоти і тяжкості інфузійних реакцій. Можна також розглянути питання про призначення додатково жарознижувальних засобів (наприклад ацетамінофену).

Рекомендації з дозування та введення

Препарат Окревус^® слід вводити під ретельним спостереженням досвідченого медичного персоналу за умови доступу до належної медичної допомоги при виникненні тяжких реакцій, таких як серйозні інфузійні реакції.

• Початкова доза — 300 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії. Другу дозу 300 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії вводять через 2 тижні.
• Наступні дози — 600 мг у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні 6 місяців.
• Слід спостерігати за станом пацієнта протягом щонайменше однієї години після закінчення інфузії (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо у пацієнта не виникла серйозна інфузійна реакція під час будь-якої попередньої інфузії препарату Окревус^®, при введенні наступних доз тривалість інфузії може бути меншою (2 години) (див. таблицю 1, варіант 2) (див. розділ «Побічні реакції»).

Taблиця 1

Рекомендовані дози, швидкість інфузії і тривалість інфузії для пацієнтів з рецидивуючим і первинно прогресуючим розсіяним склерозом

¹ Розчин препарату Окревус^® для внутрішньовенної інфузії готується шляхом розведення лікарського засобу в інфузійному пакеті, що містить 0,9% розчину хлориду натрію для ін’єкцій, до досягнення концентрації препарату приблизно 1,2 мг/мл.

² Першу наступну дозу слід вводити через 6 місяців після інфузії 1 початкової дози.

³ Тривалість інфузії може бути подовжено у разі переривання інфузії або сповільнення інфузії (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

⁴ Див. розділ «Побічні реакції».

Відстрочені або пропущені дози

Якщо запланована інфузія препарату Окревус^® пропущена, інфузію препарату Окревус^® слід провести якомога швидше, не чекаючи часу проведення наступної запланованої дози. Слід переглянути графік дозування і вводити наступну дозу через 6 місяців після введення пропущеної дози. Дози препарату Окревус^® повинні вводитись з інтервалом щонайменше 5 місяців (див. «Спосіб застосування і дози»).

Модифікація дози у зв’язку з інфузійними реакціями

Модифікація дози у зв’язку з інфузійними реакціями залежить від їхньої тяжкості.

Інфузійні реакції, які загрожують життю

Слід негайно припинити інфузію та назавжди припинити лікування препаратом Окревус^® у разі виникнення ознак інфузійних реакцій, що загрожують життю або призводять до втрати працездатності (див. розділ «Особливості застосування»). Провести належне підтримуюче лікування.

Тяжкі інфузійні реакції

Слід негайно перервати інфузію і у разі необхідності застосувати відповідне підтримуюче лікування (див. «Особливості застосування»). Відновити інфузію лише після зникнення усіх симптомів. При відновленні інфузії її слід розпочати з половинною швидкістю від такої на момент виникнення інфузійної реакції. Якщо ця швидкість переноситься, слід збільшити швидкість інфузії, як описано в таблиці 1. Така зміна швидкості введення призведе до збільшення загальної тривалості інфузії, однак не призведе до зміни загальної дози.

Інфузійні реакції легкого або середнього ступеня

Слід зменшити швидкість інфузії до половинної від тієї, яка була на момент виникнення інфузійної реакції, і продовжувати інфузію з половинною швидкістю протягом щонайменше 30 хвилин (див. розділ «Особливості застосування»). Якщо ця швидкість переноситься, слід збільшити швидкість інфузії, як зазначено в таблиці 1. Така зміна швидкості введення призведе до збільшення загальної тривалості інфузії, однак не призведе до зміни загальної дози.

Приготування та зберігання розведеного інфузійного розчину

Приготування

Окревус^® має розводити медичний працівник з дотриманням правил асептики. Для приготування розведеного інфузійного розчину необхідно застосовувати стерильні голку і шприц.

Перед введенням препарат слід оглянути щодо механічних включень та зміни кольору. Не використовуйте розчин зі зміненим кольором або розчин, що містить видимі частки. Не струшувати.

Наберіть необхідну дозу і далі розведіть її в інфузійному пакеті, що містить 0,9% розчин натрію хлориду для ін’єкцій, до концентрації препарату приблизно 1,2 мг/мл.

• Наберіть 10 мл (300 мг) препарату Окревус^® і введіть в 250 мл.
• Наберіть 20 мл (600 мг) препарату Окревус^® і введіть в 500 мл.

Не використовуйте інші розчинники для розведення препарату Окревус^®, оскільки використання інших розчинників не вивчалося. Препарат у флаконі не містить консервантів і призначений лише для одноразового застосування.

Зберігання розчину для інфузій

Перед початком внутрішньовенної інфузії вміст інфузійного пакета повинен мати кімнатну температуру.

Приготований розчин для інфузій слід використати негайно. Якщо приготований розчин для інфузій не використаний негайно, його можна зберігати протягом 24 годин у холодильнику при температурі 2–8 °C і впродовж 8 годин при кімнатній температурі до 25 °C, при цьому цей період має включати час інфузії. Якщо внутрішньовенна інфузія не може бути завершена у той самий день, розчин, що залишився, слід викинути.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або його відходи слід утилізувати згідно з місцевими вимогами.

Не спостерігалося несумісності між препаратом Окревус^® та пакетами із полівінілхлориду (PVC) і поліолефіну (PO), а також з інфузійними системами для внутрішньовенного введення.

Введення

Розведений розчин для інфузій слід вводити через окрему інфузійну систему із вбудованим фільтром з розміром пор 0,2 чи 0,22 мікрона.

Утилізація невикористаного лікарського засобу/ лікарського засобу, термін придатності якого закінчився

Потрапляння лікарських засобів у навколишнє середовище слід мінімізувати. Лікарські засоби не слід утилізовувати через стічні води та слід уникати утилізації з побутовими відходами.

Слід використовувати встановлені системи збору (якщо вони наявні).

Щодо використання та утилізації шприців та інших медичних гострих предметів слід неухильно дотримуватися таких рекомендацій:

• Голки та шприци ніколи не слід використовувати повторно.
• Слід поміщати усі використані голки та шприци в контейнер для гострих предметів (одноразовий контейнер, захищений від проколів).

Слід дотримуватися місцевих вимог щодо процесу утилізації невикористаного лікарського засобу/ лікарського засобу, термін придатності якого закінчився.

Застосування пацієнтам літнього віку

В клінічні дослідження препарату Окревус^® не було включено достатню кількість пацієнтів віком від 65 років для того, щоб встановити, чи вони відповідають інакше на терапію, ніж пацієнти молодшого віку.

Безпека та ефективність застосування препарату Окревус^® дітям не встановлені.

Існує обмежений досвід клінічних досліджень застосування доз, які перевищують схвалені дози для внутрішньовенного введення препарату Окревус^®. Найвища доза, яка вивчалася у пацієнтів з розсіяним склерозом, становить 2000 мг, яку вводили як дві oкремі дози по 1000 мг внутрішньовенно інфузійно з інтервалом 2 тижні (дослідження ІI фази щодо підбору дози при рецидивуючому склерозі). Побічні реакції відповідали профілю безпеки препарату Окревус^® в базових дослідженнях. Специфічного антидоту при передозуванні немає. При передозуванні слід негайно припинити інфузію і спостерігати за станом пацієнта щодо реакцій на інфузію (див. розділ «Особливості застосування»).

Про нижчезазначені побічні реакції говориться детальніше у розділі «Особливості застосування»:

• Iнфузійні реакції.
• Iнфекції.
• Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія.
• Зниження рівня імуноглобулінів.
• Злоякісні новоутворення.
• Імуноопосередкований коліт.

Оскільки клінічні дослідження проводяться в різних умовах, частоту побічних реакцій в клінічних дослідженнях препарату не можна безпосередньо порівнювати з частотою в клінічних дослідженнях іншого препарату, і вона може не відповідати частоті, що спостерігалася на практиці.

Безпека препарату Окревус^® вивчалася у 1311 пацієнтів в клінічних дослідженнях розсіяного склерозу: 825 пацієнтів з рецидивуючими формами розсіяного склерозу брали участь в активно контрольованих клінічних дослідженнях і 486 пацієнтів з первинно прогресуючим розсіяним склерозом брали участь в плацебо-контрольованому дослідженні.

Побічні реакції у пацієнтів з рецидивуючими формами розсіяного склерозу

В клінічних дослідженнях з активним контролем (дослідження 1 і 2) 825 пацієнтів з рецидивуючим розсіяним склерозом отримували Окревус^® у дозі 600 мг внутрішньовенно кожні 24 тижні (початкове лікування вводилося як дві окремі інфузії по 300 мг на тижні 0 і 2). Загальна експозиція в 96-тижневих контрольованих періодах лікування складала 1448 пацієнто-років. Найбільш частими побічними реакціями в дослідженнях рецидивуючого розсіяного склерозу (частота ≥ 10%) були інфекції верхніх дихальних шляхів та інфузійні реакції. В таблиці 2 наведено резюме побічних реакцій, які виникали в дослідженнях рецидивуючого розсіяного склерозу (дослідження 1 і 2).

Taблиця 2

Побічні реакції у дорослих пацієнтів з рецидивуючим розсіяним склерозом, що виникали з частотою щонайменше 5%, яка була вищою, ніж при застосуванні препарату Ребіф

¹ Першу дозу застосовували як дві окремі інфузії по 300 мг на тижні 0 і 2.

Побічні реакції у пацієнтів з первинно прогресуючим розсіяним склерозом

В плацебо-контрольованому клінічному дослідженні (дослідження 3) 486 пацієнтів з первинно прогресуючим розсіяним склерозом отримували один курс препарату Окревус^® (600 мг препарату Окревус^® у вигляді двох окремих інфузій по 300 мг із інтервалом 2 тижні) внутрішньовенно кожні 24 тижні і 239 пацієнтів отримали плацебо внутрішньовенно. Загальна експозиція в контрольований період лікування становила 1416 пацієнто-років, при цьому середня тривалість лікування становила 3 роки.

Найбільш частими побічними реакціями в дослідженні первинно прогресуючого розсіяного склерозу (частота ≥ 10%) були інфекції верхніх дихальних шляхів, інфузійні реакції, інфекції шкіри і інфекції нижніх дихальних шляхів. В таблиці 3 наведено резюме побічних реакцій, які виникали в дослідженні первинно прогресуючого розсіяного склерозу (дослідження 3).

Taблиця 3

Побічні реакції у дорослих пацієнтів з первинно прогресуючим розсіяним склерозом, що виникали з частотою щонайменше 5%, яка була вищою, ніж при застосуванні плацебо

¹ Oдна доза препарату Окревус^® (600 мг вводилися як дві інфузії по 300 мг з інтервалом 2 тижні).

Побічні реакції у пацієнтів, які отримували інфузії тривалістю 2 години

Дослідження 4 було розроблене для визначення профілю безпеки менш тривалих (2 години) інфузій препарату Окревус^® у пацієнтів із рецидивуюче-ремітуючим перебігом розсіяного склерозу, у яких не спостерігалось серйозних інфузійних реакцій під час попередньої інфузії препарату Окревус^®. В цьому дослідженні частота, інтенсивність та симптоми інфузійних реакцій збігалися з такими при інфузіях тривалістю 3,5 години.

Відхилення лабораторних показників

Зниження рівня імуноглобулінів

Препарат Oкревус^® знижував загальний рівень імуноглобулінів, при цьому найбільш виражене зниження спостерігалося відносно рівня IgM, а зниження рівня IgG асоціювалось із підвищеним ризиком серйозних інфекцій.

В активно контрольованих (рецидивуючий розсіяний склероз) дослідженнях (дослідження 1 і 2) початковий рівень IgG, IgA і IgM менше нижньої межі норми (НМН) був відповідно у 0,5%, 1,5% і 0,1% пацієнтів, які отримували Окревус^®. Після лікування частота зниження рівня IgG, IgA і IgM нижче НМН через 96 тижнів становила 1,5%, 2,4% і 16,5% відповідно.

В плацебо-контрольованому (первинно прогресуючий розсіяний склероз) дослідженні (дослідження 3) початковий рівень IgG, IgA і IgM нижче НМН був відповідно у 0,0%, 0,2% і 0,2% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Окревус^®. Після лікування частота зниження рівня IgG, IgA і IgM нижче НМН через 120 тижнів становила 1,1%, 0,5% і 15,5% відповідно.

Сукупні дані клінічних досліджень препарату Окревус^® (рецидивуючі форми розсіяного склерозу та первинно прогресуюча форма розсіяного склерозу) та їхніх відкритих продовжень (експозиція приблизно до 7 років) показали зв’язок між зниженим рівнем IgG і збільшенням частоти серйозних інфекцій. Тип, тяжкість, час від початку терапії до розвитку небажаного явища, тривалість та результат серйозних інфекцій, які спостерігалися під час епізодів рівнів імуноглобулінів, менших нижньої межі норми, збігалися із такими при серйозних інфекціях загалом, що спостерігались у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Окревус^®.

Зменшення числа нейтрофілів

В клінічному дослідженні первинно прогресуючого розсіяного склерозу (дослідження 3) зниження числа нейтрофілів спостерігалося у 13% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Окревус^®, у порівнянні з 10% пацієнтів групи плацебо. Зниження числа нейтрофілів спостерігалося переважно лише один раз у окремих пацієнтів, які отримували лікування препаратом Окревус^®, і було в діапазоні між НМН — 1,5 × 10⁹/л і 1 × 10⁹/л.

Загалом у 1% пацієнтів групи лікування препаратом Окревус^® число нейтрофілів становило менше 1 × 10⁹/л і це не асоціювалося з інфекціями.

Iмуногенність

Як і для всіх терапевтичних білків існує вірогідність розвитку імуногенності. Дані з імуногенності значно залежать від чутливості і специфічності застосовуваних методів тестування. Окрім того, на частоту позитивних результатів у тестах можуть впливати кілька факторів, таких як поводження зі зразками, час забору зразків, медикаментозна інтерференція, супутнє застосування інших лікарських засобів і основне захворювання. Тому порівняння частоти утворення антитіл до препарату Окревус^® з частотою утворення антитіл до інших препаратів може призвести до хибної інтерпретації.

Пацієнтів в дослідженнях розсіяного склерозу (дослідження 1, 2, 3) обстежували в різний час (на початку дослідження і кожні 6 місяців після лікування протягом дослідження) щодо антитіл до препарату (ATA). Із 1311 пацієнтів, які отримували препарат Окревус^®, 12 (~1%) обстежених пацієнтів мали позитивні результати на АТА, з яких 2 пацієнти мали позитивний результат визначення нейтралізуючих антитіл. Ці дані є недостатніми для того, щоб оцінити влив АТА на безпеку і ефективність застосування препарату Окревус^®.

Досвід післяреєстраційного застосування

Були ідентифіковані нижчезазначені побічні реакції під час застосування препарату Окревус^® у післяреєстраційний період. Оскільки повідомлення про ці реакції надходили добровільно від популяції невизначеної чисельності, не завжди можна достовірно оцінити їхню частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із експозицією препарату.

Шлунково-кишкові розлади: імуноопосередкований коліт (див. розділ «Особливості застосування»).

Інфекції та інвазії: серйозна герпесвірусна інфекція, прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (див. розділ «Особливості застосування»), бабезіоз.

Розлади з боку шкіри: гангренозна піодермія.

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

24 місяці.

Зберігати при температурі від 2 до 8 °C в оригінальній упаковці з метою захисту від світла. Не заморожувати. Не струшувати. Зберігати у недоступному для дітей місці.

Приготовлений розчин зберігати протягом 24 годин при температурі від 2 до 8 °C та 8 годин при кімнатній температурі.

По 10 мл концентрату для розчину для інфузій у флаконі. По одному флакону у картонній коробці.

За рецептом.

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцарія