Плестазол (Plestazol)

Допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кальцію кармелоза.

Цилостазол - 100 мг

фармакодинаміка. Цилостазол є інгібітором агрегації тромбоцитів. Препарат покращує здатність переносити фізичні навантаження, яку оцінюють за абсолютною дистанцією при переміжній кульгавості (або максимальною дистанцією ходьби (МДХ)) та початковою дистанцією переміжної кульгавості (або безболісною дистанцією ходьби (БДХ)) у тестуванні на біговій доріжці. За результатами досліджень при різних навантаженнях встановлено значне абсолютне покращення на 42 м МДХ порівняно з плацебо. Це відповідає відносному покращенню 100% від плацебо. Цей ефект був дещо нижчим у хворих на цукровий діабет.
Цилостазол має вазодилататорний ефект, що підтверджено вимірюванням кровотоку нижніх кінцівок за допомогою тензометричної плетизмографії. Цилостазол також інгібує проліферацію клітин гладких м’язів та інгібує реакцію вивільнення тромбоцитів тромбоцитарного фактора росту та PF-4 у тромбоцитах людини.
Дослідження продемонстрували, що цилостазол спричиняє зворотне пригнічення агрегації тромбоцитів. Інгібування ефективне проти ряду агрегантів (включаючи арахідонову кислоту, колаген, АДФ та адреналін), у пацієнтів інгібування триває до 12 год, а після завершення прийому цилостазолу відновлення агрегації проходило у межах 48–96 год, без ефекту рикошету (гіперагрегації). Також встановлено вплив цилостазолу на ліпіди, які циркулюють у плазмі крові. Прийом препарату знижує рівень ТГ та підвищує рівень HDL-холестеролу. Тривале застосування препарату не спричиняло підвищення летальності серед пацієнтів порівняно з плацебо.
Фармакокінетика. При регулярному прийомі цилостазолу у дозі 100 мг 2 рази на добу у пацієнтів із захворюваннями периферичних судин стабільний стан досягається протягом 4 днів. C_max цилостазолу та його первинних метаболітів підвищується менш пропорційно з підвищенням дози. Проте AUC цилостазолу та його метаболітів збільшується приблизно пропорційно до дозування. Явний Т_½ цилостазолу становить 10,5 год. Існує два основних метаболіти — дегідроцилостазол та 4’-транс-гідроксицилостазол, що мають близькі показники Т_½. Дегідрометаболіт має у 4–7 разів вищу антитромботичну активність, ніж початкова речовина, а 4’-транс-гідроксиметаболіт — ¹/₅ від активності цилостазолу. Концентрації у плазмі крові (отримані за допомогою AUC) дегідро- та 4’-транс-гідроксиметаболітів приблизно становлять 41 та 12% концентрації цилостазолу відповідно.
Цилостазол виводиться переважно за допомогою метаболізму та подальшого виведення його метаболітів із сечею. Первинні ізоферменти цитохрому Р450, які беруть участь у його метаболізмі, — CYP 3A4, меншою мірою — CYP 2C19 та ще меншою мірою — CYP 1A2. Головний шлях виведення – із сечею (74%), залишкові кількості виводяться з калом. Незначні кількості незміненого цилостазолу виводяться з сечею, а менше 2% його дози виділяється у вигляді дегідроцилостазолу. Приблизно 30% початкової дози виділяється з сечею як 4’-транс-гідроксиметаболіт. Залишкова кількість виділяється як сума метаболітів, жоден з яких не перевищує 5% загальної кількості.
Цилостазол зв’язується з білками на 95–98%, переважно з альбуміном. Дегідрометаболіт та 4’-транс-гідроксиметаболіт зв’язуються з білками на 97,4 та 66% відповідно.
Немає підтвердження щодо здатності цилостазолу індукувати мікросомальні ферменти печінки. Фармакокінетика цилостазолу та його метаболітів не залежала значною мірою від віку або статі пацієнтів 50–80 років.
В осіб із тяжкою нирковою недостатністю вільна фракція цилостазолу була на 27% більшою, а C_max та AUC були відповідно на 29 та 39% нижчими, ніж в осіб з нормальною функцією нирок. C_max та AUC дегідрометаболіту були відповідно на 41 та 47% нижчими у пацієнтів із тяжкими порушеннями нирок порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. C_max та AUC 4’-транс-гідроксицилостазолу були на 173 та 209% вищими в осіб із тяжкою нирковою недостатністю. Немає даних щодо пацієнтів із помірною і тяжкою печінковою недостатністю.

для збільшення максимальної БДХ у пацієнтів із переміжною кульгавістю, які не мають болю у стані спокою та ознак некрозу периферичних тканин (захворювання периферичних артерій, стадія II за Фонтейном).
Застосовувати як терапію другої лінії для пацієнтів, у яких зміна стилю життя (включаючи відмову від куріння та контрольовані програми занять спортом) та інші відповідні заходи не привели до значного послаблення симптомів переміжної кульгавості.

рекомендована доза лікарського засобу — по 100 мг 2 рази на добу. Таблетки приймати за 30 хв до прийому їжі або через 2 год після прийому їжі вранці та ввечері.
Прийом лікарського засобу під час їжі може підвищувати його C_max у плазмі крові, що підвищує ризик побічних реакцій. Значне покращення стану пацієнтів спостерігається після прийому препарату протягом 16–24 тиж, іноді покращення відзначали вже після лікування протягом 4–12 тиж. Якщо протягом 6 міс лікування не було ефективним, лікар повинен призначити іншу терапію.
Зниження дози до 50 мг 2 рази на добу рекомендоване для пацієнтів, які отримують препарати, що сильно інгібують CYP 3A4, наприклад деякі макроліди, азольні фунгіциди, інгібітори протеази, або препарати, які сильно інгібують CYP 2C19, наприклад омепразол (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Пацієнти з нирковою недостатністю. Для пацієнтів із кліренсом креатиніну >25 мл/хв спеціальна корекція дозування препарату не потрібна. Цилостазол протипоказаний пацієнтам із кліренсом креатиніну ≤25 мл/хв.
Пацієнти з печінковою недостатністю. Для пацієнтів із легкою формою захворювання печінки спеціальна корекція дозування не потрібна. Відсутні дані щодо осіб з помірною чи тяжкою печінковою недостатністю. Оскільки цилостазол активно метаболізується ферментами печінки, він протипоказаний пацієнтам із помірною чи тяжкою печінковою недостатністю.
Пацієнти літнього віку. Немає необхідності у корекції дози для цієї категорії пацієнтів.
Діти. Лікарський засіб не рекомендується призначати дітям у зв’язку з відсутністю даних щодо безпеки та ефективності застосування.

відома гіперчутливість до цилостазолу або до будь-якого компонента лікарського засобу, тяжка ниркова недостатність (кліренс креатиніну ≥25 мл/хв), помірна чи тяжка печінкова недостатність, застійна серцева недостатність, вагітність, будь-яка відома схильність до кровотечі (наприклад виразка шлунка чи дванадцятипалої кишки у стадії загострення, нещодавній геморагічний інсульт (до 6 міс), проліферативна форма діабетичної ретинопатії, слабоконтрольована гіпертензія). Протипоказано пацієнтам зі шлуночковою тахікардією, шлуночковою фібриляцією чи мультилокулярною шлуночковою ектопією, які проходили або не проходили відповідну терапію; пацієнтам з подовженням інтервалу Q–T; тяжка тахіаритмія; нестабільна стенокардія, інфаркт міокарда протягом останніх 6 міс або коронарне втручання протягом останніх 6 міс; одночасне лікування двома або більше додатковими антитромбоцитарними засобами або антикоагулянтами (наприклад ацетилсаліцилова кислота (АСК), клопідогрель, гепарин, варфарин, аценокумарол, дабігатран, ривароксабан або апіксабан).

під час застосування цилостазолу іноді можуть виникнути нижченаведені небажані ефекти.
З боку кровоносної та лімфатичної системи: синці; анемія; подовжений час кровотечі, тромбоцитоз; поодинокі — схильність до кровотечі, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія, агранулоцитоз, лейкопенія, панцитопенія, апластична анемія.
З боку імунної системи: алергічні реакції.
З боку системи травлення та метаболізму: набряк (периферичний або набряк обличчя); гіперглікемія, цукровий діабет; анорексія.
З боку психічної системи: тривожність.
З боку нервової системи: головний біль; запаморочення; безсоння, незвичайні сновидіння; парез, гіпестезія.
З боку органа зору: кон’юнктивіт.
З боку органа слуху: шум у вухах.
З боку серцево-судинної системи: серцебиття, тахікардія, стенокардія, аритмія, шлуночкові екстрасистоли; інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, застійна серцева недостатність, надшлуночкова тахікардія, шлуночкова тахікардія, втрата свідомості, очні крововиливи, носові кровотечі, шлунково-кишкові кровотечі, невизначені кровотечі, ортостатична гіпотензія; припливи, гіпертензія, гіпотензія, мозкові крововиливи, легеневі крововиливи, м’язові крововиливи, крововиливи в дихальних шляхах, підшкірні крововиливи.
З боку дихальних шляхів: риніт, фарингіт; диспное, пневмонія, кашель; інтерстиціальна пневмонія.
З боку ШКТ: діарея, порушення випорожнення; нудота, блювання, диспепсія, метеоризм, біль у животі; гастрит.
З боку гепатобіліарної системи: гепатит, порушення функції печінки, жовтяниця.
З боку шкіри і підшкірних тканин: висип, свербіж; екзема, синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, кропив’янка.
З боку скелетно-м’язової системи та сполучної тканини: міалгія.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: ниркова недостатність, порушення функції нирок; гематурія, полакіурія.
Загальні розлади: біль у грудях, астенія; озноб, гіпертермія, нездужання, біль.
Лабораторні дослідження: підвищення рівнів сечової кислоти, сечовини в крові, креатиніну.
Збільшення кількості випадків серцебиття та периферичних набряків спостерігалося, якщо цилостазол застосовувати поєднано з іншими вазодилататорами, які можуть спричинити рефлекторну тахікардію, наприклад з дигідропіридиновими блокаторами кальцієвих каналів.

пацієнтів необхідно попередити про необхідність звернутися до лікаря у випадках появи кровотеч або синців під час терапії. У разі появи очних кровотеч прийом цилостазолу необхідно припинити.
Оскільки лікарський засіб здатний пригнічувати агрегацію тромбоцитів, підвищується ризик кровотеч під час хірургічних втручань (включаючи незначні втручання, наприклад видалення зуба). Якщо пацієнту необхідно провести хірургічне втручання та антиагрегаційний ефект є небажаним, прийом цилостазолу слід припинити за 5 днів до операції.
Надходили поодинокі повідомлення про гематологічні відхилення, включаючи тромбоцитопенію, лейкопенію, агранулоцитоз, панцитопенію та апластичну анемію. Більшість пацієнтів одужували після припинення прийому цилостазолу. Проте декілька випадків панцитопенії та апластичної анемії мали летальні наслідки.
Пацієнтів слід попередити про необхідність негайно повідомляти про будь-які ознаки, які можуть свідчити про ранній розвиток патологічних змін крові, таких як гіпертермія та біль у горлі. Необхідно провести повний аналіз крові, якщо є підозри на інфекцію чи наявні будь-які інші клінічні ознаки патологічних змін крові. Прийом цилостазолу слід припинити, якщо є клінічні або лабораторні докази патологічних змін крові.
Необхідна обережність при поєднаному застосуванні цилостазолу з інгібіторами або індукторами CYP 3A4, CYP 2C19 або субстратами CYP 3A4.
Необхідно з обережністю призначати лікарський засіб пацієнтам із передсердною чи шлуночковою ектопією, фібриляцією або тріпотінням передсердь.
Необхідна обережність при поєднаному прийомі цилостазолу з будь-якими іншими засобами, що можуть знижувати АТ, оскільки існує ризик адитивного гіпотензивного ефекту з рефлекторною тахікардією.
Слід дотримуватися обережності при призначенні цилостазолу з будь-якими іншими антитромботичними засобами.
Ефект гальмування нападу інсульту, що проявляє цей препарат, не досліджувався при асимптоматичному ішемічному інсульті.
Застосування у період вагітності або годування груддю. Відсутні підтверджені дані щодо застосування цилостазолу вагітними, потенційний ризик невідомий. Лікарський засіб не застосовувати вагітним.
Цилостазол може проникати у грудне молоко, точні дані відсутні. Враховуючи можливий негативний вплив на новонароджених, застосування лікарського засобу у період годування груддю не рекомендується.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами чи роботі з іншими механізмами. Слід дотримуватися обережності, оскільки при прийомі лікарського засобу можливе запаморочення.

антитромботичні засоби. Цилостазол є інгібітором ФДЕ ІІІ з антитромбоцитарною активністю. Його застосування здоровими особами у дозуванні 150 мг протягом 5 днів не призводило до подовження часу кровотечі.
АСК. Поєднане застосування з АСК протягом короткого часу (до 4 днів) було пов’язане з підвищенням на 23–25% пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів порівняно з прийомом лише АСК. Не спостерігалося очевидних тенденцій до підвищення рівня геморагічних побічних ефектів у пацієнтів, які приймали АСК та цилостазол, порівняно з пацієнтами, які приймали плацебо та еквівалентні дози АСК.
Клопідогрель та інші антитромбоцитарні засоби. Поєднаний прийом цилостазолу та клопідогрелю не впливав на кількість тромбоцитів, протромбіновий час (ПЧ) або активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ). Усі здорові учасники досліджень мали подовжений час кровотечі при прийомі клопідогрелю у монотерапії та поєднаному застосуванні з цилостазолом, що не призводило до значного сумарного впливу на час кровотечі. Проте слід дотримуватися обережності при комбінованому застосуванні цилостазолу з будь-якими антитромботичними засобами. Слід розглянути можливість періодичного моніторингу часу кровотечі. Особливу увагу необхідно приділяти пацієнтам, які отримують багатоскладову антитромботичну терапію.
Пероральні антикоагулянти (наприклад варфарин). При однократному прийомі не виявлено пригнічення метаболізму варфарину або впливу на параметри коагуляції (ПЧ, АЧТЧ, час кровотечі). Проте рекомендовано дотримуватися обережності пацієнтам, які приймають цилостазол з будь-яким антикоагуляційним засобом, та проводити періодичний моніторинг для мінімізації можливості кровотечі.
Інгібітори цитохрому Р450 (CYP). Цилостазол значною мірою метаболізується ферментами CYP, особливо CYP 3A4 та CYP 2C19, і меншою мірою — CYP 1A2. Дегідрометаболіт, який має антитромбоцитарну активність у 4–7 разів вищу, ніж цилостазол, імовірно, утворюється головним чином під дією CYP 3A4. 4’-Транс-гідроксиметаболіт з активністю ¹/₅ від цилостазолу, імовірно, утворюється за допомогою CYP 2C19. Таким чином, засоби, що пригнічують CYP 3A4 (наприклад деякі макроліди, азолові протигрибкові засоби, інгібітори протеаз) або CYP 2C19 (наприклад інгібітори протонного насоса), підвищують загальну фармакологічну активність на 32 та 42% відповідно та можуть підвищувати побічні ефекти цилостазолу. Може знадобитися зниження дози цилостазолу до 50 мг 2 рази на добу залежно від індивідуальної ефективності та переносимості.
Прийом 100 мг цилостазолу на 7-й день застосування еритроміцину (помірний інгібітор CYP 3A4) 500 мг 3 рази на добу приводило до підвищення AUC цилостазолу до 74%, яке супроводжувалося зниженням на 24% AUC його дегідрометаболіту, але з помітним підвищенням AUC 4’-транс-гідроксиметаболіту.
Поєднаний прийом однократних доз кетоконазолу (сильний інгібітор CYP 3A4) 400 мг та цилостазолу 100 мг приводив до підвищення AUC цилостазолу на 117%, яке супроводжувалося зниженням на 15% AUC дегідрометаболіту та підвищенням на 87% AUC 4’-транс-гідроксиметаболіту, що загалом підвищувало загальну фармакологічну активність на 32% порівняно з монотерапією цилостазолом.
Застосування 100 мг цилостазолу 2 рази на добу з дилтіаземом (інгібітор CYP 3A4) 180 мг 1 раз на добу призводило до підвищення AUC цилостазолу на 44%. Поєднаний прийом не впливав на експозицію дегідрометаболіту, але підвищував AUC 4’-транс-гідроксиметаболіту на 40%. У пацієнтів поєднаний прийом з дилтіаземом приводив до підвищення AUC цилостазолу на 53%.
Прийом однократної дози 100 мг цилостазолу із 240 мл грейпфрутового соку (інгібітор кишкового CYP 3A4) не проявляв помітного ефекту на фармакокінетику цилостазолу.
Одноразовий прийом 100 мг цилостазолу на 7-й день застосування омепразолу (інгібітор CYP 2C19) 40 мг 1 раз на добу підвищував AUC цилостазолу до 26%, що супроводжувалося підвищенням на 69% AUC дегідрометаболіту та зниженням на 31% AUC 4’-транс-гідроксиметаболіту, що загалом підвищувало загальну фармакологічну активність на 42% порівняно з монотерапією цилостазолом.
Субстрати ферменту цитохрому Р450. Відзначено підвищення цилостазолом AUC ловастатину (чутливий субстрат CYP 3A4) та його β-гідроксикислоти до 70%. Слід дотримуватися обережності при поєднаному прийомі цилостазолу із субстратами CYP 3A4 з вузьким терапевтичним індексом (наприклад цизаприд, галофантрин, пімозид, похідні ріжків). Необхідна обережність у разі поєднаного прийому із симвастатином.
Індуктори ферменту цитохрому Р450. Вплив індукторів CYP 3A4 та CYP 2C19 (таких як карбамазепін, фенітоїн, рифампіцин та препарати звіробою) на фармакокінетику цилостазолу не досліджений. Теоретично антитромботична дія може бути змінена, тому необхідно проводити моніторинг у разі застосування цилостазолу з індукторами Р450.
Під час досліджень тютюнопаління (яке індукує CYP 1A2) знижувало концентрацію цилостазолу у плазмі крові на 18%.

інформація про гостре передозування обмежена. Можливі сильний головний біль, діарея, тахікардія та серцеві аритмії. Пацієнти потребують спостереження та проведення підтримувальної терапії. Необхідно спорожнити шлунок за допомогою індукції блювання чи промивання.

при температурі не вище 25 °C.