ВІРОКОМБ (VIROCOMB)

діючі речовини: zidovudine, lamivudine;

1 таблетка містить зидовудину 300 мг, ламівудину 150 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (РН102), натрію крохмальгліколят (тип А), кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка: опадрай 03Н58900 білий (гіпромелоза, титану діоксид (Е 171), пропіленгліколь).

Таблетки, вкриті оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

білого або майже білого кольору таблетки, вкриті оболонкою, у формі капсули, з відбиттям «RX923» з одного боку та гладенькі — з іншого.

Фармакотерапевтична група.

Противірусні засоби для системного застосування. Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Код АТХ J05A R01.

Фармакодинаміка.

Це комбінований противірусний препарат. Активні інгредієнти препарату — ламівудин і зидовудин — є селективними інгібіторами реплікації вірусу імунодефіциту людини — 1 (ВІЛ-1) і вірусу імунодефіциту людини — 2 (ВІЛ-2). Ламівудин і зидовудин чинять синергічну інгібуючу дію на реплікацію вірусу імунодефіциту людини в клітині. Обидва активні інгредієнти препарату поступово перетворюються у клітині на трифосфати. Ламівудин-трифосфат і зидовудин-трифосфат є конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини. Клінічно доведено, що така комбінація запобігає розвитку резистентності до зидовудину у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусну терапію. Показано, що багатокомпонентна антиретровірусна терапія із включенням ламівудину ефективна у пацієнтів, які ще не отримували антиретровірусної терапії. Клінічно доведено, що комбінація ламівудину і зидовудину запобігає розвитку резистентності до зидовудину у таких пацієнтів.

Фармакокінетика.

Всмоктування. Після застосування внутрішньо ламівудин та зидовудин добре всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту. Біодоступність ламівудину у дорослих становить 80–85%, зидовудину — 60–70%.

Середні величини максимальної концентрації у плазмі крові для ламівудину та зидовудину були 1,6 мкг/мл (32%) і 2 мкг/мл (40%), відповідно. Відповідні значення площі під кривою «концентрація-час» 6,1 мкг ´ год/мл (20%) і 2,4 мкг ´ год/мл (29%). Період напіввиведення для ламівудину і зидовудину — 0,75 (0,5–2) години і 0,5 (0,25–2) години відповідно.

Розподіл. При застосуванні внутрішньо ламівудину і зидовудину середній об'єм видимого розподілу становить 1,3 і 1,6 л/кг відповідно. Ламівудин демонструє лінійну фармакокінетику у терапевтичному діапазоні доз і обмежене зв'язування з головним білком плазми крові — альбуміном (менше 36%). Зв'язування зидовудину з білками плазми крові досягає 34–38%. Ламівудин і зидовудин проникають у центральну нервову систему і спинномозкову рідину. Середнє співвідношення між концентраціями ламівудину і зидовудину у лікворі та сироватці крові через 2–4 години після застосування внутрішньо становить приблизно 0,12 і 0,5 відповідно.

Метаболізм. Основним метаболітом зидовудину у плазмі крові та сечі є 5-глюкуронід.

Дослідження in vitro показали, що ламівудин у клітинах фосфорилюється до активного метаболіту 5-трифосфату.

Виведення. Ламівудин виводиться з організму переважно нирками у незміненому вигляді. Період напіввиведення ламівудину з клітин становить 5–7 годин.

Період напіввиведення зидовудину — 1,1 години, а середній системний кліренс — 1,6 л/год/кг. Нирковий кліренс зидовудину оцінюється як 0,34 л/год/кг, що вказує на гломерулярну фільтрацію та активну канальцеву секрецію нирками.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках.

У пацієнтів із тяжкою нирковою недостатністю концентрації зидовудину у плазмі крові підвищені.

При печінковій недостатності можлива кумуляція зидовудину внаслідок уповільнення його зв'язування глюкуроновою кислотою.

Лікування інфекції, спричиненої вірусами імунодефіциту людини (ВІЛ), у комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Підвищена чутливість до будь-яких компонентів препарату. Тяжкий ступінь нейтропенії (кількість нейтрофілів менше 0,75 ´ 10⁹/л) або анемії (рівень гемоглобіну менше 7,5 г/дл або 4,65 ммоль/л), порушення функції нирок (з кліренсом креатиніну 50 мл/хв та нижче), тяжка печінкова недостатність.

Оскільки препарат містить ламівудин та зидовудин, будь-які форми взаємодії, характерні для кожного з цих препаратів, будуть характерні також для даного препарату. Взаємодії, описані нижче, не є вичерпними, але включають у себе головні класи препаратів, при призначенні яких рекомендується бути обережними.

Спеціальні застереження відносяться до кожного зі складників препарату. Додаткових застережень стосовно комбінованого препарату не виявлено.

У разі якщо необхідна корекція дози, рекомендується застосовувати окремі препарати ламівудину та зидовудину. У таких випадках слід звертатися до інформації щодо кожного з цих препаратів.

Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи препарат, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров'ю. Тому слід продовжувати застосування адекватних заходів безпеки.

У пацієнтів, незважаючи на застосування препарату або будь-якої іншої антиретровірусної терапії, можуть розвинутись опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти мають постійно перебувати під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

Гематологічні побічні реакції. Анемія, нейтропенія, лейкопенія (зазвичай вторинна у результаті нейтропенії) можуть виникнути у хворих, які лікуються зидовудином. Найчастіше вони виникають при застосуванні високих доз зидовудину (1200–1500 мг на добу) у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби та у тих осіб, у яких до лікування був знижений резерв кісткового мозку (див. розділ «Побічні реакції») Тому пацієнтам, які отримують препарат, необхідно ретельно контролювати гематологічні параметри (див. розділ «Протипоказання»).

Ці гематологічні зміни зазвичай не спостерігаються протягом перших 4–6 тижнів терапії. Пацієнтам з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби рекомендується робити аналізи крові не рідше 1 разу на 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування та не рідше 1 разу на місяць у подальшому. У пацієнтів із ранніми стадіями ВІЛ-хвороби гематологічні побічні реакції виникають рідко. Залежно від загального стану пацієнта аналізи крові можна робити рідше, наприклад, 1 раз на 1–3 місяці.

У випадку тяжкої анемії або мієлосупресії під час лікування препаратом або для пацієнтів з уже скомпрометованим кістковим мозком (тобто гемоглобін менше 9 г/дл (5,59 ммоль/л) або кількість нейтрофілів менше 1х10⁹/л) може знадобитися зниження дози зидовудину. У зв'язку з неможливістю зниження дози препарату потрібно призначити зидовудин та ламівудин в ізольованих формах випуску (див. розділ «Протипоказання»).

Панкреати. У пацієнтів, які лікувалися ламівудином та зидовудином, описані поодинокі випадки панкреатиту. Однак залишається нез'ясованим, чи пов'язані ці випадки з лікуванням медичними препаратами, чи вони є наслідком самої хвороби. При наявності у пацієнта болю у животі, нудоти, блювання або підвищення рівня біохімічних показників потрібно запідозрити панкреатит і припинити прийом препарату до виключення діагнозу панкреатиту.

Лактоацидоз. При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомляли про випадки лактоацидозу, зазвичай асоційовані з гепатомегалією та печінковим стеатозом. До ранніх симптомів (симптоматична гіперлактатемія) належать доброякісні гастроентерологічні симптоми (нудота, блювання та абдомінальний біль), неспецифічне нездужання, втрата апетиту, втрата маси тіла, респіраторні симптоми (швидке та/або глибоке дихання) або неврологічні симптоми (включаючи рухову слабкість).

Лактоацидоз має високу летальність та може асоціюватися з панкреатитом, печінковою або нирковою недостатністю.

Лактоацидоз виникає зазвичай після декількох місяців лікування.

У разі появи симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу, прогресуючої гепатомегалії або швидкого підвищення рівня амінотрансфераз лікування нуклеозидними аналогами слід припинити.

З обережністю слід призначати аналоги нуклеозидів для лікування будь-яких пацієнтів (особливо жінок з ожирінням) з гепатомегалією, гепатитом або іншими відомими факторами ризику захворювань печінки та печінкового стеатозу (включаючи деякі медичні препарати та алкоголь). Особливий ризик становлять пацієнти, ко-інфіковані гепатитом С та які лікуються альфа-інтерфероном та рибавірином.

За пацієнтами, які становлять підвищений ризик, необхідне подальший нагляд.

Мітохондріальні дисфункції. Було продемонстровано, шо нуклеотидні та нуклеозидні аналоги in vitro та in vivo спричиняють мітохондріальні порушення різного ступеня. Були повідомлення про мітохондріальні дисфункції у ВІЛ-негативних немовлят, які підпали під вплив нуклеозидних аналогів внутрішньоутробно або у постнатальному періоді. Серед побічних реакцій головним чином повідомляли про гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), метаболічні порушення (гіперлактатемія, гіперліпідемія). Ці явища часто мали транзиторний характер. Часто повідомляли про пізні неврологічні порушення (гіпертонія, конвульсії, аномальна поведінка). Чи є неврологічні порушення транзиторними або постійними, наразі невідомо. Будь-яка дитина, навіть з ВІЛ-негативним статусом, яка підпала під вплив нуклеозидних або нуклеотидних аналогів внутрішньоутробно, повинна знаходитись під клінічним та лабораторним наглядом та повністю досліджена щодо виникнення мітохондріальних дисфункцій у разі появи відповідних ознак та симптомів. Ці дані не впливають на існуючі рекомендації щодо застосування антриретровірусної терапії вагітним жінкам для запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.

Перерозподіл жирових відкладень. Перерозподіл/кумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень на дорсоцервікальних ділянках (горб бізона) та їх зменшення на кінцівках та обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію (див. розділ «Побічні реакції»).

Як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів, може виникнути один або більше специфічних побічних симптомів, що загалом можуть належати до явищ ліподистрофії. Існують дані, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний.

Крім того, ліподистрофічний синдром має поліетіологічний характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, літній вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на даний час невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначати рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення у розподілі ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями.

Хвороби печінки. Кліренс зидовудину у пацієнтів з легким ступенем печінкової недостатності без цирозу (5–6 за шкалою Чайльда-П'ю) є подібним до такого, що спостерігається у здорових добровольців, тому змінювати дозу зидовудину не потрібно. Для пацієнтів із печінковою недостатністю від помірного до тяжкого ступеня (7–15 за шкалою Чайльда-П'ю) специфічних дозових рекомендацій зробити не можна через широку різноманітність експозиції зидовудину, що спостерігається, тому застосовувати зидовудин цій групі хворих не рекомендується.

Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які лікуються комбінованою антиретровірусною терапією, мають підвищений ризик розвитку тяжких та потенційно летальних побічних ефектів з боку печінки. У разі сумісного застосування з іншими антивірусними препаратами для лікування гепатиту В і С слід звернутися до відповідної Інструкції з медичного застосування цих препаратів.

Пацієнти з уже існуючими печінковими дисфункціями, включаючи хронічний активний гепатит, мають підвищений ризик порушення функції печінки під час комбінованої антиретровірусної терапії та повинні знаходитися під медичним наглядом. У разі появи ознак погіршення хвороби печінки у таких пацієнтів слід зважити можливість перерви або припинення лікування (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Синдром імунного відновлення. У ВІЛ-інфікованих хворих із тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальну опортуністичну інфекцію, що може спричинити тяжкий клінічний стан або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають під час перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретинит, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, спричинені мікобактеріми або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Будь-які запальні явища необхідно негайно дослідити, та при необхідності розпочати їх лікування. Під час імунного відновлення також повідомляли про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса, поліоміозит та синдром Гійєна-Барре), хоча їх початок є більш варіабельним та може виникати через багато місяців після початку лікування та інколи мати нетипову картину.

Остеонекроз. Хоча етіологія остенекрозу вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, зловживання алкоголем, тяжку імуносупресію, високий індекс маси тіла), про випадки остеонекрозу повідомляли головним чином у пацієнтів із запущеною хворобою та/або при довготривалому застосуванні комбінованої антиретровірусної терапії. Пацієнтів слід попередити про необхідність звертатися за медичною допомогою у разі появи болю, ригідності суглобів або рухових порушень.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В: дані клінічних досліджень та досвід застосування ламівудину у клінічній практиці показали, що у деяких пацієнтів, хворих на хронічний гепатит В, спостерігаються клінічні або лабораторні ознаки рецидивуючого гепатиту після припинення прийому ламівудину, що можуть мати більш тяжкі наслідки у хворих із декоменсованим захворюванням печінки. При припиненні прийому препарату пацієнтам, одночасно інфікованим вірусом гепатиту В, рекомендується періодично контролювати показники функції печінки та маркери реплікації вірусу гепатиту В.

Пацієнти, ко-інфіковані вірусом гепатиту С

Загострення анемії, пов'язане із застосуванням рибавірину, спостерігалось у хворих, які приймали зидовудин у складі комплексного лікування ВІЛ, хоча точний механізм цього залишається нез'ясованим. Тому не рекомендується сумісне застосування рибавірину та зидовудину. Лікар повинен замінити іншим відповідником зидовудин у складі комбінованої антиретровірусної терапії, якщо така вже призначена. Це особливо важливо для пацієнтів із відомою зидовудиніндукованою анемією в анамнезі.

Фертильність

За даними досліджень на щурах не було виявлено ознак впливу, ні зидовудину ні ламівудину на жіночу та чоловічу фертильність. Даних щодо впливу цих двох препаратів на фертильність людини немає. Встановлено, що зидовудин не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.

Вагітність

Безпечність застосування ламівудину у період вагітності для людини не встановлена. Застосування одного зидовудину вагітним жінкам з подальшим лікуванням новонародженого показало зниження рівня передачі ВІЛ від матері до дитини. Але подібних даних щодо ламівудину немає. Також немає даних щодо комбінованого застосування ламівудину та зидовудину. Призначати Вірокомб у перші 3 місяці вагітності не рекомендується, застосовувати його можна тільки у випадку, коли ефект, що очікується від лікування, перевищує можливий ризик.

На підставі дослідів, пов'язаних з вивченням канцерогенності та мутагенності у тварин, виключити канцерогенний ризик для людини не можна.

Повідомляли про легке минуче підвищення рівня лактату у сироватці крові, що може бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених та немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази у період вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату в сироватці крові невідоме. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Проте причинний взаємозв'язок цих явищ із впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази у період вагітності або пологів не встановлений. Ці дані не мають відношення до рекомендацій із застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

Лікування препаратом має призначати спеціаліст, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.

Препарат застосовувати внутрішньо дорослим та дітям з масою тіла від 30 кг по 1 таблетці 2 рази на добу незалежно від прийому їжі. Таблетку ковтати цілою, запиваючи водою.

У ситуаціях, коли потрібно або припинити лікування одним зі складників Вірокомбу, або зменшити дозу, можна скористатись іншими формами випуску ламівудину та зидовудину: кожен з препаратів представлений на ринку в ізольованих формах таблеток/капсул або розчину для внутрішнього застосування.

Ниркова недостатність

У зв'язку з необхідністю корекції дози для хворих із нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 50 мл/хв) рекомендується застосовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Печінкова недостатність

У пацієнтів з печінковою недостатністю може виникнути необхідність у корекції дози зидовудину. Тому хворим на тяжку печінкову недостатність слід застосовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Корекція дози для пацієнтів з гематологічними побічними ефектами

Корекція дози зидовудину може бути необхідною у разі зниження гемоглобіну до рівня менше 9 г/дл, чи 5,59 ммоль/л, або ж зниження кількості нейтрофілів до рівня менше 1,0 х 10⁹/л. Внаслідок того, що коригування дози Вірокомбу неможливе, потрібно застосовувати ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Дозування для пацієнтів ітнього віку

Спеціальних даних немає, але рекомендується звертати особливу увагу на цю групу хворих у зв'язку з можливістю вікового зниження ниркової функції або зміни гематологічних показників.

Препарат застосовувати дітям з масою тіла від 30 кг.

Для лікування дітей з масою тіла менше 30 кг слід застосовувати окремі форми випуску ламівудину та зидовудину згідно з Інструкціями для медичного застосування цих препаратів, враховуючи, що таблетки, вкриті оболонкою, розділяти не можна.

Існують обмежені дані щодо передозування препаратом. Специфічних ознак або симптомів гострого передозування зидовудину та ламівудину, крім тих, що описані у розділі «Побічні реакції», не виявлено. Летальних випадків не було, усі пацієнти одужали.

У разі передозування пацієнт має перебувати під наглядом з метою виявлення токсичності (див. розділ «Побічні реакції»), при необхідності проводити стандартну підтримуючу терапію. Ламівудин піддається діалізу, тому при передозуванні можна використати постійний гемодіаліз. Гемодіаліз та перитонеальний діаліз мають обмежений вплив на виведення зидовудину, але пришвидшують елімінацію його метаболіту.

Були повідомлення про побічні ефекти під час терапії ВІЛ-інфікованих як при застосуванні окремо ламівудину і зидовудину, так і їх комбінації. Для багатьох із цих ефектів залишається нез'ясованим, чи пов'язані вони із застосуванням ламівудину, зидовудину або широкого спектра інших ліків, які застосовують при лікуванні ВІЛ-хвороб, чи є результатом самої хвороби. У зв'язку з тим, що Вірокомб містить комбінацію ламівудину та зидовудину, можна очікувати, що тип та тяжкість побічних ефектів будуть пов'язані з цими двома складниками. Даних про збільшення токсичності внаслідок сумісного прийому цих двох складників виявлено не було.

При застосуванні нуклеозидних аналогів повідомляли про випадки лактоацидозу, інколи летальні, асоційовані з тяжкою гепатомегалією та печінковим стеатозом (див. розділ «Особливості застосування»).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з перерозподілом (ліподистрофія) жирових відкладень на тілі у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, включаючи зменшення периферичних та підшкірних жирових відкладень на обличчі, збільшення інтраабдомінальних та вісцеральних жирових відкладень, гіпертрофію молочних залоз та кумуляцію жиру у дорсоцервікальних ділянках (горб бізона).

Комбінована антиретровірусна терапія асоційована з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеролемія, інсулінорезистентність, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. розділ «Особливості застосування»).

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із тяжким імунодефіцитом на початку комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні та залишкові опортуністичні інфекції (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомляли про випадки остеонекрозу головним чином у пацієнтів з підтвердженими ризик-факторами, запущеною ВІЛ-хворобою або довготривалою антиретровірусною терапією. Частота проявів невідома (див. розділ «Особливості застосування»).

Ламівудин

З боку крові та лімфатичної системи: анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія; істинна еритроцитарна аплазія.

З боку метаболізму та травного тракту: гіперлактатемія, лактоацидоз.

Перерозподіл/акумуляція жирових відкладень на тілі (див. розділ «Особливості застосування»). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

З боку нервової системи: головний біль, безсоння, парестезія. Були повідомлення про випадки периферичної нейропатії.

З боку шлунково-травного тракту: нудота, блювання, біль у верхніх відділах живота, діарея; панкреатит, хоча зв'язок його з лікуванням не з'ясований. Підвищення рівня амілази сироватки крові.

З боку гепатобіліарної системи: транзиторне підвищення рівня печінкових ферментів (АСТ, АЛТ).

З боку шкіри: висипання, алопеція, ангіоневротичний набряк.

2 роки.

Зберігати у сухому місці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

По 60 таблеток у пластиковому флаконі.

За рецептом.

Сан Фармасьютикал Індастріз Лімітед.

Sun Pharmaceutical Industries Limited.

с. Гангувала, Паонта Сахіб, Дістрікт Сірмоур, Хімачал Прадеш 173025, Індія.

V. Ganguwala, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh 173025, India.