ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ:

фармакодинаміка. Механізм дії. Тенектеплаза є рекомбінантним фібриноспецифічним активатором плазміногену, одержаним з природного тканинного активатора плазміногену (t-Ра) шляхом модифікації структури білка в трьох місцях. Тенектеплаза зв’язується з фібриновими компонентами тромбу (згусток крові) і селективно перетворює пов’язаний з тромбом плазміноген в плазмін, який розщеплює фібринову основу тромбу. У порівнянні з нативним t-PA тенектеплаза має велику фібриноспецифічність і більшу стійкість до інактивації під впливом ендогенного інгібітора (РАI-1).
Фармакодинамічний вплив. Після призначення тенектеплази відзначають дозозалежне поглинання α₂-антиплазміну (інгібітор плазміну в рідкій фазі) з подальшим підвищенням рівня системного плазміну. Це спостереження суперечить очікуваному ефекту активації плазміногену. У ході порівняльних досліджень зниження концентрації фібриногену (<15%) і плазміногену (<25%) виявляли у пацієнтів, які отримували максимальну дозу тенектеплази (10 000 ОД, що відповідає 50 мг), тоді як альтеплаза викликала зниження рівнів фібриногену і плазміногену приблизно на 50%. Утворення клінічно значущих антитіл не відзначалося протягом 30 днів.
Фармакокінетика. Абсорбція і розподіл. Тенектеплаза — призначений для в/в введення рекомбінантний протеїн, що активує плазміноген. Після в/в болюсного введення 30 мг тенектеплази у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда початкова очікувана концентрація тенектеплази в плазмі крові становила 6,45±3,60 мкг/мл (середнє ± стандартне відхилення). Фаза розподілу становить від 31±22 до 69±15% (середнє ± стандартне відхилення) від загального AUC після введення дози в межах від 5 до 50 мг.
Дані про розподіл в тканинах отримані в дослідженнях з радіоактивно міченою тенектеплазою на щурах. Головним органом, в який надходила тенектеплаза, була печінка. Невідомо, чи зв’язується тенектеплаза і якою мірою вона зв’язується з білками плазми крові у людини. Середній час утримання препарату в організмі становить близько 1 год, а середній об’єм розподілу (± стандартне відхилення) у стані рівноваги (Vss) знаходиться в межах від 6,3±2 до 15±7 л.
Біотрансформація. Тенектеплаза виводиться з кровообігу шляхом зв’язування зі специфічними рецепторами в печінці з подальшим катаболізмом до малих пептидів. Зв’язування з рецепторами печінки менше порівняно з нативним t-PA, що призводить до пролонгованого Т_½.
Елімінація. Після одноразового в/в болюсного введення тенектеплази пацієнтам з гострим інфарктом міокарда антиген тенектеплази демонстрував біфазну елімінацію з плазми крові. У рамках терапевтичних доз дозозалежність кліренсу тенектеплази відсутня. Первинний домінантний Т_½ становить 24±5,5 хв (в середньому ± стандартне відхилення), що в 5 разів довше, ніж у випадку з природним тканинним активатором плазміногену. Кінцевий Т_½ становить 129±87 хв, а кліренс з плазми крові — 119±49 мл/хв.
Надмірна маса тіла призводить до помірного підвищення кліренсу тенектеплази, похилий вік — до незначного зниження кліренсу. У жінок в цілому кліренс нижчий, ніж у чоловіків, але це можна пояснити загальною різницею маси тіла.
Лінійність/нелінійність. Аналіз лінійності доз, що базується на AUC, свідчить, що тенектеплаза проявляє нелінійні фармакокінетичні властивості в діапазоні доз 5–50 мг.
Порушення функції нирок і печінки. Виведення тенектеплази здійснюється через печінку, тому не очікується, що порушення функції нирок впливатиме на фармакокінетику Металізе. Однак вплив порушення функцій печінки і нирок на фармакокінетику тенектеплази спеціально не досліджували. Відповідно, немає вказівок щодо корекції дози тенектеплази для пацієнтів з печінковою та тяжкою нирковою недостатністю.

ПОКАЗАННЯ:

тромболітична терапія при підозрі на інфаркт міокарда зі стійким підйомом сегмента ST або недавньою блокадою лівої ніжки пучка Гіса протягом 6 год після початку розвитку симптомів гострого інфаркту міокарда.

ЗАСТОСУВАННЯ:

Металізе повинен призначати лікар, який має досвід проведення тромболітичної терапії і можливість її контролювати.
Терапію із застосуванням Металізе слід почати якомога раніше після появи симптомів.
Металізе призначають з урахуванням маси тіла пацієнта; максимальна доза становить 10 000 ОД (50 мг тенектеплази). Обсяг, необхідний для отримання ефективної дози, може бути розрахований за такою схемою:

Маса тіла пацієнта, кг	Тенектеплаза, ОД	Тенектеплаза, мг	Відповідний обсяг розчину, мл
<60	6000	30	6
≥60–<70	7000	35	7
≥70–<80	8000	40	8
≥80–<90	9000	45	9
≥90	10 000	50	10

Пацієнти похилого віку (≥75 років). Металізе слід застосовувати з обережністю у пацієнтів похилого віку (≥75 років) у зв’язку з високим ризиком кровотечі (див. Інформацію про кровотечі, Побічна дія та Фармакодинаміка).
Необхідну дозу слід призначати у вигляді одноразового в/в болюсного введення протягом приблизно 10 с.
Для введення Металізе може бути використана система для в/в вливання, що застосовувалася тільки для вливання 0,9% розчину натрію хлориду. Металізе несумісний з розчином глюкози.
Не слід додавати будь-які інші лікарські засоби до ін’єкційного р-ну.
Супутня терапія. Антитромботична супутня терапія інгібіторами тромбоцитів і антикоагулянтами рекомендується відповідно до чинних міжнародних рекомендацій щодо лікування пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента ST.
Щодо коронарного втручання див. Особливості застосування.
Нефракціонований гепарин і еноксапарин застосовувалися як супутня антитромботична терапія в клінічних дослідженнях з МЕТАЛІЗЕ.
Ацетилсаліцилову кислоту необхідно застосовувати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати довічно, якщо це не протипоказано.
Приготування розчину. Металізе розчиняють шляхом додавання повного об’єму води для ін’єкцій з попередньо заповненого шприца у флакон, що містить порошок для приготування розчину для ін’єкцій.
1. Переконатися, що розмір флакона обраний відповідно до маси тіла пацієнта згідно зі схемою, наведеною вище.
2. Проконтролювати наявність пошкоджень кришки на флаконі.
3. Видалити кришку на флаконі.
4. Зняти наконечник зі шприца, потім негайно вкрутити шприц, заповнений розчинником, в перехідний пристрій для флакона і проколоти пробку флакона за допомогою голки перехідного пристрою.
5. Додати воду для ін’єкцій у флакон за допомогою шприца, повільно натискаючи на поршень, щоб запобігти піноутворенню.
6. Розчинити порошок, обережно збовтуючи.
7. Розчинений засіб повинен бути прозорим, безбарвним або блідо-жовтим. Застосовувати слід тільки прозорий розчин, вільний від часток.
8. Безпосередньо перед введенням розчину перевернути флакон так, щоб шприц, з’єднаний з флаконом, знаходився знизу.
9. Перенести в шприц відповідний об’єм відтвореного розчину Металізе, враховуючи масу тіла пацієнта.
10. Відокремити шприц від перехідного пристрою.
11. Металізе слід вводити протягом приблизно 10 с. Не можна застосовувати систему для в/в вливання, що містить декстрозу.
12. Будь-яку залишкову кількість невикористаного розчину слід знищити.
Альтернативно приготування розчину може бути проведено за допомогою голки, яка додається.

ПРОТИПОКАЗАННЯ:

препарат Металізе не слід застосовувати у пацієнтів з анафілактичними реакціями в анамнезі (що загрожують життю) до будь-якого з компонентів (а саме до тенектеплази або будь-якої допоміжної речовини) або гентаміцину (який використовується при виробництві препарату і може залишатися в невеликій кількості). Якщо терапія препаратом Металізе, незважаючи на все, визнана необхідною, обладнання для реанімації повинно бути доступним, якщо це буде потрібно.
Крім того, тромболітична терапія пов’язана з ризиком виникнення кровотечі. Металізе протипоказаний в наступних випадках:
- значна кровотеча в даний час або протягом останніх 6 міс;
- супутня пероральна антикоагулянтна терапія, наприклад варфарином (міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) >1,3) (див. Побічна дія);
- наявність в анамнезі будь-яких порушень з боку центральної нервової системи (наприклад пухлини, аневризми, внутрішньочерепне або спинномозкове оперативне втручання);
- відомий геморагічний діатез;
- тяжка АГ, що не піддається контролю;
- серйозне оперативне втручання, біопсія паренхіматозного органу, значна травма протягом останніх 2 міс (включаючи будь-яку травму, супутній наявний інфаркт міокарда);
- нещодавня травма голови або черепа;
- тривала серцево-легенева реанімація (>2 хв) протягом останніх 2 тиж;
- гострий перикардит та/або підгострий бактеріальний ендокардит;
- гострий панкреатит;
- тяжке порушення функції печінки, яке включає печінкову недостатність, цироз, портальну гіпертензію (езофагеальний варикоз) та активний гепатит;
- активна пептична виразка;
- аневризма артерій і відома артеріальна/венозна мальформація;
- пухлина з підвищеним ризиком кровотечі;
- геморагічний інсульт або інсульт невідомого походження в анамнезі;
- ішемічний інсульт або транзиторна ішемічна атака (ТІА) протягом останніх 6 міс;
- деменція.

ПОБІЧНА ДІЯ:

кровотеча є найбільш частою побічною реакцією, пов’язаною із застосуванням тенектеплази. Тип кровотечі переважно поверхневий в місці ін’єкції. Часто відзначалися екхімози, але зазвичай це не потребувало будь-яких дій. Повідомлялося про випадки смерті і постійної втрати працездатності серед пацієнтів, які перенесли інсульт (включаючи внутрішньочерепну кровотечу) та інші випадки серйозних кровотеч.
Побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за частотою і системами органів: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), рідко (≥1/10 000 – <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не може бути встановлена за наявними даними).
З боку імунної системи: рідко — анафілактоїдні реакції (включаючи висип, кропив’янку, бронхоспазм, набряк гортані).
З боку нервової системи: нечасто — внутрішньочерепний крововилив (наприклад, крововилив в головний мозок, гематома головного мозку, геморагічний інсульт, геморагічна трансформація інсульту, внутрішньочерепна гематома, субарахноїдальний крововилив), включаючи пов’язані з цим симптоми, такі як сонливість, афазія, геміпарез, судоми.
З боку органу зору: нечасто — внутрішньоочний крововилив.
Кардіологічні порушення: нечасто — реперфузійні аритмії (такі як асистолія, прискорена ідіовентрикулярна аритмія, аритмія, екстрасистолія, фібриляція передсердь, передсердно-шлуночкова блокада (від I стадії до повної), брадикардія, тахікардія, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова фібриляція, шлуночкова тахікардія) відзначають в безпосередньому тимчасовому взаємозв’язку із застосуванням Металізе. Реперфузійні аритмії здатні привести до припинення серцевої діяльності з загрозою для життя, тому можуть потребувати застосування традиційної антиаритмічної терапії; рідко — перикардіальний крововилив.
Судинні порушення: дуже часто — кровотеча; рідко — емболія (тромбоемболія).
З боку дихальної системи: часто — епістаксис; рідко — легенева кровотеча.
З боку травної системи: часто — кровотеча з шлунково-кишкового тракту (наприклад шлункова, виразкова, ректальна, гематемезис, мелена, кровотеча в ротовій порожнині); нечасто — ретроперитонеальна кровотеча (наприклад ретроперитонеальна гематома); частота невідома — нудота, блювання.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: часто — екхімоз.
З боку сечовидільної системи: часто — урогенітальна кровотеча (наприклад гематурія, кровотеча в сечовивідних шляхах).
Загальні порушення і реакції в місці введення: часто — кровотеча в місці ін’єкції, кровотеча в місці пункції.
Дослідження: рідко — зниження АТ; частота невідома — підвищення температури тіла.
Процедурні ускладнення: частота невідома — жирова емболія, яка може призвести до певних наслідків у відповідних органах.
Хірургічні та медичні процедури: частота невідома — переливання крові.
Як і для інших тромболітичних засобів, такі побічні реакції виникали внаслідок інфаркту міокарда та/або введення тромболітичних засобів:
дуже часто (>1/10) — артеріальна гіпотензія, порушення частоти серцебиття і серцевого ритму, стенокардія;
часто (>1/100, ≤1/10) — рецидивна ішемія, серцева недостатність, інфаркт міокарда, кардіогенний шок, перикардит, набряк легень;
нечасто (>1/1000, ≤1/100) — зупинка серця, недостатність мітрального клапана, ексудативний перикардит, тромбоз вен, тампонада серця, розрив міокарда;
рідко (>1/10 000, ≤1/1000) — емболія легеневої артерії.
Ці серцево-судинні порушення можуть загрожувати життю та привести до летального результату.

ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ:

коронарне втручання. Якщо первинне черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) заплановане відповідно до чинних посібників з лікування, тенектеплазу (див. Фармакодинаміка) не слід застосовувати.
Пацієнти, яким не може бути виконано первинне ЧКВ протягом 1 год, відповідно до рекомендацій настанов, і які отримують тенектеплазу як первинний метод коронарної реваскуляризації, повинні бути направлені без затримки в установу з можливістю коронарної інтервенції протягом 6–24 год або раніше у разі медичної необхідності для ангіографії та своєчасного супутнього коронарного втручання (див. Фармакодинаміка).
Кровотеча. Найбільш частим ускладненням, яке виникає під час терапії Металізе, є кровотеча. Одночасне застосування гепарину може призвести до кровотечі. Оскільки фібрин розчиняється під час терапії препаратом Металізе, кровотеча може виникнути в місці нещодавньої пункції. Таким чином, тромболітична терапія потребує пильної уваги до всіх можливих місць виникнення кровотечі (включаючи викликані введенням катетера, пункційної голки, артеріальної і венозної пункції, венесекцію). Під час терапії Металізе слід уникати використання жорсткого катетера, ін’єкцій і маніпуляцій, які не є життєво необхідними.
Найчастіше відзначалася кровотеча в місці ін’єкції, рідко — урогенітальна кровотеча і кровотеча з ясен.
У разі виникнення серйозної кровотечі, особливо внутрішньомозкової, одночасне застосування гепарину слід негайно припинити і розглянути необхідність прийому протаміну, якщо гепарин був призначений у межах 4 год до початку кровотечі. Деяким пацієнтам, у яких ці консервативні заходи неефективні, може бути призначено переливання крові. Доцільність переливання кріопреципітату, свіжозамороженої плазми і тромбоцитів слід розглядати з урахуванням клінічних і лабораторних показників після кожного введення. Очікуваний цільовий рівень фібриногену після інфузії кріопреципітату становить 1 г/л. Також слід розглянути необхідність застосування антифібринолітичних агентів.
Доцільність призначення терапії препаратом Металізе слід ретельно оцінити, зіставивши потенційний ризик виникнення кровотечі та очікувану користь за наявності таких станів:
- систолічний АТ >160 мм рт. ст.;
- цереброваскулярні захворювання;
- недавня кровотеча з шлунково-кишкового тракту або сечостатевих органів (за останні 10 днів);
- висока ймовірність тромбозу лівих відділів серця, наприклад мітральний стеноз з фібриляцією передсердь;
- будь-яка відома нещодавня (за останні 2 дні) ін’єкція;
- похилий вік (пацієнти віком від 75 років);
- невелика маса тіла (<60 кг).
Пацієнтам, які приймають оральні антикоагулянти, застосування Металізе можна розглядати, якщо дозування або час з моменту останнього прийому антикоагулянта робить залишкову ефективність малоймовірною, і якщо відповідні тести антикоагулянтної активності препарату (-ів) показують клінічно значущу активність системи коагуляції (наприклад МНО ≤1,3 для антагоністів вітаміну К або інші відповідні тести для інших антикоагулянтів знаходяться в межах відповідної верхньої межі норми).
Аритмія. Коронарний тромболізис може викликати аритмію, пов’язану з реперфузією. При застосуванні Металізе рекомендується передбачити можливість проведення антиаритмічної терапії при брадикардії та/або шлуночкової тахіаритмії (водій ритму, дефібрилятор).
Антагоністи глікопротеїну IIb/IIIa. Супутнє застосування антагоністів глікопротеїну IIb/IIIа підвищує ризик розвитку кровотечі.
Підвищена чутливість/повторне введення. Після лікування не відзначалося утворення антитіл до молекул тенектеплази. Але системного досвіду повторного введення Металізе немає. Слід дотримуватися обережності при застосуванні Металізе у пацієнтів з відомою гіперчутливістю (інші, крім анафілактичних реакцій) до активної речовини, будь-якого з компонентів препарату або гентаміцину (який використовується при виробництві препарату і може залишатися в невеликій кількості). При виникненні анафілактичних реакцій введення слід припинити і почати необхідне лікування. У будь-якому випадку тенектеплазу не слід повторно вводити до оцінки гемостатичних факторів, таких як фібриноген, плазміноген і α₂-антиплазмін.
Застосування в період вагітності та годування груддю
Вагітність. Існує обмежена кількість даних щодо застосування Металізе для лікування вагітних. Згідно з даними доклінічних досліджень виявили вторинну смертність при кровотечах в зв’язку з відомою фармакологічною активністю діючої речовини. Також під час доклінічних досліджень зафіксовано кілька випадків переривання вагітності і резорбції плода, які спостерігалися лише при введенні повторної дози.
Тенектеплаза нетератогенна. Слід оцінити співвідношення користі від лікування щодо потенційного ризику в разі виникнення інфаркту міокарда в період вагітності.
Годування груддю. Невідомо, чи проникає тенектеплаза в грудне молоко. Необхідно відмовитися від годування груддю протягом перших 24 год після проведення тромболітичної терапії.
Фертильність. Досліджень щодо впливу тенектеплази на фертильність не проводили.
Діти. Даних про безпеку та ефективність застосування препарату Металізе у дітей недостатньо, тому не рекомендується застосовувати препарат у пацієнтів цієї вікової категорії.
Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або роботі з іншими механізмами. Не досліджували.

ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ:

спеціальних досліджень взаємодії препаратів Металізе з іншими лікарськими засобами, які зазвичай застосовують для лікування пацієнтів з гострим інфарктом міокарда, не проводили. Однак аналіз даних понад 12 тис. хворих, які отримували лікування під час фази 1, 2 і 3, не виявив жодних клінічно значущих взаємодій між препаратами, які зазвичай застосовують у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда, і супутнім застосуванням Металізе.
Лікарські засоби, що впливають на коагуляцію, або такі, які змінюють функцію тромбоцитів (наприклад тиклопідин, клопідогрел, низькомолекулярний гепарин), можуть підвищити ризик виникнення кровотечі до, під час та після терапії Металізе.
Одночасне застосування антагоністів GPIIb/IIIa підвищує ризик розвитку кровотечі.
Несумісність. Металізе несумісний з розчином глюкози.
Не слід додавати будь-який інший лікарський засіб до ін’єкційного р-ну або в систему для в/в вливання.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ:

в разі передозування підвищується ризик виникнення кровотечі. При тяжкій тривалій кровотечі слід розглянути необхідність проведення замісної терапії (плазма, тромбоцити), також див. Особливості застосування.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ:

при температурі не вище 30 °С. Приготований розчин можна зберігати протягом 24 год при температурі 2–8 °С і 8 год — при температурі не вище 30 °С.

ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Металізе® ліофілізат для розчину для ін'єкцій 50 мг, Boehringer Ingelheim (Німеччина)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

МЕТАЛІЗЕ®

(METALYSE®)

Склад

діюча речовина: тенектеплаза (TNK-tPA);

1 флакон містить тенектеплази 50 мг (10 000 ОД*);

1 мл розведеного розчину містить 1000 одиниць (5 мг) тенектеплази;

допоміжні речовини: L-аргінін, кислота фосфорна концентрована, полісорбат 20;

розчинник: вода для ін’єкцій.

*Активність тенектеплази виражається в одиницях (ОД) відповідно до стандартного зразка, специфічного для тенектеплази і не порівнянного із одиницями активності інших тромоблітичних лікарських засобів.

Тенектеплаза виробляється за допомогою рекомбінантної ДНК-технології із використанням оваріальних клітин китайського хом’ячка.

Лікарська форма

Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:

ліофілізат: спечена маса від білого до блідо-жовтого кольору;

розчинник: прозора безбарвна рідина.

Фармакотерапевтична група

Антитромботичні засоби. Ферменти.

Код АТХ В01А D11.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Тенектеплаза є рекомбінантним фібринспецифічним активатором плазміногена, одержаним із природного тканинного активатора плазміногена (t-РА) шляхом модифікації у трьох місцях структури білка. Вона зв’язується з фібриновими компонентами тромбу (згусток крові) та селективно перетворює зв’язаний із тромбом плазміноген на плазмін, що розщеплює фібринову основу тромбу. Порівняно з нативним t-РА тенектеплаза має більшу специфічність до фібрину і більшу стійкість до інактивації під впливом ендогенного інгібітору (РАI-1).

Фармакодинамічний вплив

Після введення тенектеплази спостерігається дозозалежне поглинання a2-антиплазміну (інгібітору рідкої фази плазміну) з подальшим збільшенням рівня системного плазміну. Це спостереження не заперечує очікуваного ефекту активації плазміногена. У ході порівняльних досліджень зменшення концентрації фібриногену менше ніж на 15% та зменшення концентрації плазміногена менше ніж на 25% спостерігалося у пацієнтів, які отримували максимальну дозу тенектеплази (10 000 одиниць, що відповідає 50 мг), тоді як альтеплаза спричиняла зниження рівнів фібриногену і плазміногена приблизно на 50%. Утворення клінічно значущих антитіл не спостерігалося протягом 30 днів.

Фармакокінетика.

Абсорбція і розподіл

Тенектеплаза — призначений для внутрішньовенного введення рекомбінантний протеїн, що активує плазміноген. Після внутрішньовенного болюсного введення 30 мг тенектеплази у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда початкова очікувана концентрація тенектеплази в плазмі становила 6,45 ± 3,60 мкг/мл (середнє ± стандартне відхилення). Фаза розподілу становить від 31% ± 22% до 69% ± 15% (середнє ± стандартне відхилення) від загального AUC після введення дози в межах від 5 до 50 мг.

Дані про розподіл в тканинах були отримані в дослідженнях з радіоактивно міченою тенектеплазою на щурах. Головним органом, до якого надходила тенектеплаза, була печінка. Невідомо, чи зв’язується тенектеплаза і якою мірою вона зв’язується з протеїнами плазми у людини. Середній час утримування препарату в організмі становить приблизно 1 годину, а середній об’єм розподілу (± стандартне відхилення) в стані рівноваги (Vss) знаходиться в межах від 6,3 ± 2 л до 15 ± 7 л.

Біотрансформація

Тенектеплаза виводиться з кровообігу шляхом зв’язування зі специфічними рецепторами в печінці з подальшим катаболізмом до малих пептидів. Зв’язування з рецепторами печінки є меншим порівняно з нативним t-РА, що призводить до пролонгованого періоду напіввиведення.

Елімінація

Після одноразового внутрішньовенного болюсного введення тенектеплази пацієнтам із гострим інфарктом міокарда антиген тенектеплази демонструє біфазну елімінацію з плазми. У межах терапевтичних доз дозозалежність кліренсу тенектеплази відсутня. Первинний домінантний період напіввиведення становить 24 ± 5,5 (в середньому +/- стандартне відхилення) хвилини, що у 5 разів довше, ніж у природнього тканинного активатора плазміногена (t-РА). Кінцевий період напіввиведення становить 129 ± 87 хв, а кліренс з плазми — 119 ± 49 мл/хв.

Підвищення маси тіла призводить до помірного збільшення кліренсу тенектеплази, літній вік — до незначного зменшення кліренсу. У жінок взагалі менший кліренс, ніж у чоловіків, але це можна пояснити загальною різницею маси тіла.

Лінійність/нелінійність

Аналіз лінійності доз, що ґрунтується на AUC, свідчить, що тенектеплаза проявляє нелінійні фармакокінетичні властивості у досліджуваному діапазоні доз, тобто від 5 до 50 мг.

Порушення функції нирок та печінки

Елімінація тенектеплази здійснюється через печінку, тому не очікується, що порушення ниркової функції буде впливати на фармакокінетику МЕТАЛІЗЕ. Це також підтверджується даними щодо тварин. Проте вплив порушення функцій печінки та нирок на фармакокінетику тенектеплази у людей спеціально не досліджувався. Відповідно, немає вказівок щодо коригування дози тенектеплази для пацієнтів з печінковою та тяжкою нирковою недостатністю.

Клінічні характеристики

Показання

Тромболітична терапія у дорослих при підозрі на інфаркт міокарда зі стійким підйомом сегмента SТ або з недавньою блокадою лівої ніжки пучка Гіса протягом 6 годин після початку симптомів гострого інфаркту міокарда (ГІМ).

Протипоказання

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої допоміжної речовини, або гентаміцину (може залишатися у слідовій кількості після виробничого процесу). Якщо терапія МЕТАЛІЗЕ, незважаючи на все, визнана необхідною, обладнання для реанімації повинно бути доступним у разі виникнення в ньому потреби.

Крім того, тромболітична терапія пов’язана з підвищеним ризиком виникнення кровотечі. МЕТАЛІЗЕ протипоказаний у нижченаведених випадках:

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Спеціальні дослідження взаємодії тенектеплази з іншими лікарськими засобами, що зазвичай застосовують для лікування пацієнтів із гострим інфарктом міокарда, не проводилися. Проте аналіз даних понад 12 тисяч пацієнтів, які отримували лікування під час фази 1, 2 і 3, не виявив жодних клінічно значущих взаємодій між лікарськими засобами, що зазвичай призначають пацієнтам із гострим інфарктом міокарда, і супутнім застосуванням тенектеплази.

Лікарські засоби, що впливають на коагуляцію/функцію тромбоцитів

Лікарські засоби, що впливають на коагуляцію, або ті, що змінюють функцію тромбоцитів (наприклад, тиклопідин, клопідогрель, низькомолекулярний гепарин), можуть підвищити ризик виникнення кровотечі перед, під час та після терапії МЕТАЛІЗЕ.

Одночасне застосування антагоністів GPIIb/IIIa підвищує ризик кровотечі.

Особливості застосування

Відстежуваність

Для покращення відстежуваності біологічних лікарських засобів торгова назва та номер серії введеного препарату повинні чітко зазначатись в історії хвороби.

Коронарне втручання

Якщо первинне черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) заплановане відповідно до діючих керівництв з лікування, тенектеплазу (див. розділ «Фармакодинаміка») не слід застосовувати.

Пацієнти, яким не може бути виконане первинне ЧКВ протягом однієї години згідно з рекомендаціями керівництв та які отримують тенектеплазу як первинний метод коронарної реваскуляризації, повинні бути направлені без затримки до установи з можливістю коронарної інтервенції протягом 6-24 годин або раніше у разі медичної потреби для ангіографії та своєчасного супутнього коронарного втручання (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Кровотеча.

Найпоширенішим ускладненням під час терапії тенектеплазою є кровотеча. Супутнє застосування гепарину може сприяти кровотечі. Оскільки фібрин розчиняється під час терапії тенектеплазою, кровотеча може виникнути в місці нещодавньої пункції. Таким чином, тромболітична терапія потребує пильної уваги до всіх можливих місць виникнення кровотечі (включаючи ті, що спричинені введенням катетера, артеріальної та венозної пункції, веносекції та пункційної голки). Під час терапії тенектеплазою слід уникати застосування жорсткого катетера, внутрішньом’язових ін’єкцій та маніпуляцій, що не є життєво необхідними.

Найчастіше спостерігалися кровотеча в місці введення ін’єкції та рідко — урогенітальна кровотеча і кровотеча з ясен.

У разі виникнення серйозної кровотечі, особливо внутрішньомозкової, слід негайно припинити сумісне застосування гепарину і розглянути необхідність застосування протаміну, якщо гепарин був призначений у межах 4 годин до початку кровотечі. Деяким пацієнтам, для яких ці консервативні заходи не є ефективними, можна призначати переливання крові. Доцільність переливання кріопреципітату, свіжозамороженої плазми і тромбоцитів слід розглядати з урахуванням клінічних і лабораторних показників після кожного введення. Очікуваний цільовий рівень фібриногену після інфузії кріопреципітату становить 1 г/л. Також слід розглянути необхідність застосування антифібринолітичних засобів як останню альтернативу.

Доцільність призначення терапії тенектеплазою слід ретельно оцінити, зіставивши підвищений ризик виникнення кровотечі та очікувану користь, за наявності таких станів:

систолічний артеріальний тиск > 160 мм рт. ст. (див. розділ «Протипоказання»);
цереброваскулярні захворювання;
недавня кровотеча зі шлунково-кишкового тракту або сечостатевих органів (за останні 10 днів);
висока ймовірність тромбозу лівих відділів серця, наприклад мітральний стеноз із фібриляцією передсердь;
будь-яка відома нещодавня (за останні 2 дні) внутрішньом’язова ін’єкція;
літній вік (тобто вік пацієнта від 75 років);
низька маса тіла (< 60 кг).
пацієнтам, які приймають пероральні антикоагулянти, застосування МЕТАЛІЗЕ можна розглядати, якщо дозування або час з моменту останнього прийому антикоагулянту робить залишкову ефективність малоймовірною і якщо відповідні тести антикоагулянтної активності препарату(-ів) не показують клінічно значущу активність системи коагуляції (наприклад, МНВ ≤ 1,3 для антагоністів вітаміну К або інші відповідні тести для інших пероральних антикоагулянтів перебувають у межах відповідної верхньої межі норми).

Аритмія.

Коронарний тромболізис може спричинити аритмію, пов’язану з реперфузією. Реперфузійні аритмії можуть призводити до серцевого нападу, становити загрозу для життя та потребувати застосування традиційної антиаритмічної терапії. Під час застосування тенектеплази рекомендується мати можливість проведення антиаритмічної терапії при брадикардії та/або шлуночковій тахіаритмії (водій ритму, дефібрилятор).

Антагоністи глікопротеїну IIb/IIIa.

Супутнє застосування антагоністів глікопротеїну IIb/IIIа підвищує ризик кровотечі.

Підвищена чутливість/повторне введення.

Після лікування не спостерігалося утворення антитіл до молекул тенектеплази. Але системного досвіду повторного введення тенектеплази немає. Слід виявляти обережність при застосуванні тенектеплази пацієнтам із відомою гіперчутливістю (окрім анафілактичних реакцій) до активної речовини, до будь-якого з компонентів препарату або до гентаміцину (який використовується при виробництві препарату та може залишатися в слідовій кількості). При виникненні анафілактоїдної реакції введення слід припинити та розпочати необхідне лікування. У будь-якому випадку тенектеплазу не слід повторно вводити до оцінки гемостатичних факторів, таких як фібриноген, плазміноген та a2-антиплазмін.

Педіатричні пацієнти

Не рекомендується застосовувати МЕТАЛІЗЕ дітям (віком до 18 років) у зв’язку із відсутністю даних про безпеку та ефективність застосування.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність

Існує обмежена кількість даних щодо застосування МЕТАЛІЗЕ для лікування вагітних жінок. У доклінічних дослідженнях зареєстровано летальні випадки у самок, причиною яких були кровотечі, пов’язані з відомою фармакологічною активністю діючої речовини. Також під час доклінічних досліджень було кілька випадків переривання вагітності та резорбції плода, які спостерігались лише при введенні повторної дози.

Тенектеплаза не є тератогенною. Слід оцінити співвідношення користі від лікування відносно потенційного ризику у разі виникнення інфаркту міокарда в період вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає тенектеплаза у грудне молоко. Слід бути обережними при введенні МЕТАЛІЗЕ жінкам, які годують груддю, і потрібно прийняти рішення щодо необхідності відмовитись від годування груддю протягом перших 24-х годин після введення МЕТАЛІЗЕ.

Фертильність

Ані клінічних, ні доклінічних досліджень щодо впливу тенектеплази (МЕТАЛІЗЕ) на фертильність не проводилось.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Не досліджена.

Спосіб застосування та дози

МЕТАЛІЗЕ повинен призначати лікар, який має досвід застосування тромболітичної терапії та можливість контролювати це застосування.

Терапію із застосуванням МЕТАЛІЗЕ слід розпочати якомога раніше після виникнення симптомів.

МЕТАЛІЗЕ слід призначати з урахуванням маси тіла пацієнта, максимальна доза становить 10 000 одиниць (50 мг тенектеплази). Об’єм, необхідний для одержання ефективної дози, може бути розрахований за такою таблицею:

Категорія маси тіла пацієнта (кг)	Тенектеплаза (ОД)	Тенектеплаза (мг)	Відповідний об’єм розчину (мл)
< 60	6 000	30	6
≥ 60 < 70	7 000	35	7
≥ 70 < 80	8 000	40	8
≥ 80 < 90	9 000	45	9
≥ 90	10 000	50	10
Детальніше див. розділ «Особливості та інструкції щодо застосування».

Пацієнти літнього віку (≥75 років)

МЕТАЛІЗЕ слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку (≥75 років) у зв’язку з вищим ризиком кровотечі (див. інформацію про кровотечі в розділах «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Супутня терапія.

Антитромботичну супутню терапію інгібіторами тромбоцитів та антикоагулянтами потрібно здійснювати відповідно до чинних рекомендацій щодо лікування пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента SТ.

Стосовно коронарного втручання див. розділ «Особливості застосування».

Нефракціонований гепарин та еноксапарин застосовували як супутню антитромботичну терапію у клінічних дослідженнях із МЕТАЛІЗЕ.

Ацетилсаліцилову кислоту слід застосовувати якнайшвидше після виникнення симптомів та продовжувати довічно, якщо це не протипоказано.

Спосіб застосування

Розведений розчин слід вводити внутрішньовенно і використовувати негайно. Розведений розчин — прозорий, від безбарвного до блідо-жовтого кольору.

Необхідну дозу слід призначати у вигляді одноразового внутрішньовенного болюсного введення протягом приблизно 10 с.

Щодо інструкцій стосовно розведення лікарського засобу перед застосуванням див. розділ «Особливості та інструкції щодо застосування».

Особливості та інструкції щодо застосування

МЕТАЛІЗЕ слід розчинити шляхом додавання повного об’єму води для ін’єкцій із попередньо заповненого шприца у флакон, що містить ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

1. Переконатися, що об’єм розчину вибрано відповідно до маси тіла пацієнта згідно з таблицею, наведеною вище.

2. Проконтролювати неушкодженість кришечки на флаконі.

3. Видалити кришечку на флаконі.

4. Відкрити верхню частину перехідного пристрою для флаконів. Зняти наконечник зі шприца, заповненого розчинником, потім негайно щільно вкрутити шприц, заповнений розчинником, у перехідний пристрій для флакона та пронизати пробку флакона вістрям перехідного пристрою.

5. Додати розчинник у флакон за допомогою шприца, повільно натискаючи на поршень, щоб запобігти піноутворенню.

6. Залишити шприц приєднаним до перехідного пристрою для флаконів і розчинити вміст флакона, обережно збовтуючи.

7. Розчинений засіб для ін’єкцій повинен бути прозорим, від безбарвного до блідо-жовтого кольору. Застосовувати слід тільки прозорий розчин, вільний від часток.

8. Безпосередньо перед введенням розчину перевернути флакон так, щоб шприц, з’єднаний з флаконом, містився знизу.

9. Перенести в шприц відповідний об’єм відтвореного розчину МЕТАЛІЗЕ, враховуючи масу тіла пацієнта.

10. Відкрутити шприц від перехідного пристрою.

11. Для введення МЕТАЛІЗЕ можна використовувати вже існуючий внутрішньовенний доступ лише для вливання МЕТАЛІЗЕ із 9 мг/мл (0,9%) розчином натрію хлориду. Не можна додавати будь-які інші лікарські засоби до ін’єкційного розчину.

12. МЕТАЛІЗЕ слід вводити протягом приблизно 10 с. Не можна застосовувати систему для внутрішньовенного вливання, що містить глюкозу, бо МЕТАЛІЗЕ несумісний із розчином глюкози.

13. Систему для внутрішньовенного вливання необхідно промити після МЕТАЛІЗЕ для належного введення.

14. Будь-який залишок невикористаного розчину слід утилізувати.

Як альтернативу розчинення можна виконати за допомогою голки замість перехідного пристрою для флаконів.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Діти

Даних про безпеку та ефективність застосування МЕТАЛІЗЕ дітям (віком до 18 років) недостатньо, тому не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам даної вікової категорії.

Передозування

Симптоми.

У разі передозування виникає підвищений ризик кровотечі.

Терапія.

У разі тяжкої тривалої кровотечі слід розглянути питання про проведення замісної терапії (плазма, тромбоцити), також див. розділ «Особливості застосування».

Побічні реакції

Коротка характеристика профілю безпеки

Кровотеча є найчастішою побічною реакцією, пов’язаною із застосуванням тенектеплази. Тип кровотечі переважно поверхневий у місці ін’єкції. Часто спостерігалися екхімози, але зазвичай це не вимагало будь-яких дій. Повідомлялося про випадки смерті та постійної втрати працездатності серед пацієнтів, які перенесли інсульт (включаючи внутрішньочерепну кровотечу) та інші серйозні кровотечі.

Побічні реакції в табличному вигляді

Побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за системами органів та частотою. Групування за частотою визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — <1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), рідко (≥1/10000 — < 1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (не може бути встановлено з наявних даних).

Табл. 1 відображає частоту побічних реакцій

Клас системи органів	Побічні реакції
Порушення з боку імунної системи
Рідко	Анафілактоїдні реакції (включаючи висипання, кропив’янку, бронхоспазм, набряк гортані)
Порушення з боку нервової системи
Нечасто	Внутрішньочерепний крововилив (наприклад, крововилив у мозок, гематома мозку, геморагічний інсульт, геморагічна трансформація інсульту, внутрішньочерепна гематома, субарахноїдальний крововилив), включаючи пов’язані з ним симптоми, такі як сонливість, афазія, геміпарез, судоми
Порушення з боку органів зору
Нечасто	Очний крововилив
Порушення з боку серця
Нечасто	Реперфузійні аритмії (такі як асистолія, прискорена ідіовентрикулярна аритмія, аритмія, екстрасистолія, фібриляція передсердь, передсердно-шлуночкова блокада від першої стадії до повної, брадикардія, тахікардія, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова фібриляція, шлуночкова тахікардія) спостерігаються в близькому часовому взаємозв’язку із застосуванням тенектеплази.
Рідко	Перикардіальний крововилив
Порушення з боку судин
Дуже часто	Кровотеча
Рідко	Емболія (тромбоемболія)
Респіраторні, торакальні та середостінні порушення
Часто	Епістаксис
Рідко	Легенева кровотеча
Порушення з боку травної системи
Часто	Кровотеча в шлунково-кишковому тракті (наприклад, шлункова, виразкова, ректальна кровотеча, гематемезис, мелена, кровотеча у ротовій порожнині)
Нечасто	Ретроперитонеальна кровотеча (наприклад, ретроперитонеальна гематома)
Невідомо	Нудота, блювання
Порушення з боку шкіри і підшкірної клітковини
Часто	Екхімоз
Порушення з боку нирок і сечовивідних шляхів
Часто	Урогенітальна кровотеча (наприклад, гематурія, кровотеча сечовивідних шляхів)
Загальні порушення та реакції в місці введення
Часто	Кровотеча в місці введення ін’єкції, кровотеча в місці пункції
Дослідження
Рідко	Зниження артеріального тиску
Невідомо	Підвищення температури
Травми, отруєння та процедурні ускладнення
Невідомо	Жирова емболія, що може призвести до певних наслідків у відповідних органах.

Як і щодо інших тромболітичних засобів нижчезазначені побічні реакції спостерігалися внаслідок інфаркту міокарда та/або введення тромболітичних засобів:

дуже часто: артеріальна гіпотензія, порушення частоти серцебиття та серцевого ритму, стенокардія;
часто: рецидивуюча ішемія, серцева недостатність, інфаркт міокарда, кардіогенний шок, перикардит, набряк легенів;
нечасто: зупинка серця, недостатність лівого мітрального клапана, ексудативний перикардит, тромбоз вен, тампонада серця, розрив міокарда;
рідко: емболія легеневої артерії.

Ці серцево-судинні порушення можуть загрожувати життю та призвести до летального наслідку.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

Термін придатності

3 роки.

Приготований розчин

Приготований розчин може зберігатися 24 години при температурі 2–8 °С та 8 годин при температурі 30 °С.

З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід використати негайно. Якщо не використати негайно, користувач несе відповідальність за тривалість та умови зберігання під час використання, які зазвичай не повинні перевищувати 24 години при температурі 2–8 °С.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Умови зберігання розчиненого лікарського засобу див. у розділі «Термін придатності».

Несумісність

МЕТАЛІЗЕ несумісний із інфузійними розчинами глюкози.

Упаковка

Ліофілізат у скляному флаконі типу І, закритому гумовою пробкою та ковпачком з відривною накладкою; по 10 мл розчинника у пластиковому шприці;

по 1 флакону з ліофілізатом та по 1 шприцу з розчинником у комплекті зі стерильним перехідним пристроєм для флакона в картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Місцезнаходження

Біркендорфер Штрассе 65, 88397 Біберах/Рисс, Німеччина/

Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germany.