МЕТАЛІЗЕ^® (METALYSE^®)

діюча речовина: тенектеплаза (TNK-tPA);

1 флакон містить тенектеплази 50 мг (10 000 ОД);

допоміжні речовини: L-аргінін, кислота фосфорна концентрована, полісорбат 20;

розчинник: вода для ін’єкцій.

Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: спечена маса від білого до блідо-жовтого кольору.

Антитромботичні засоби. Ферменти.

Код АТХ В01А D11.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Тенектеплаза є рекомбінантним фібринспецифічним активатором плазміногена, одержаним із природного тканинного активатора плазміногена (t-РА) шляхом модифікації у трьох місцях структури білка. Вона зв’язується з фібриновими компонентами тромбу (згусток крові) та селективно перетворює зв’язаний із тромбом плазміноген на плазмін, що розщеплює фібринову основу тромбу. Порівняно з нативним t-РА тенектеплаза має більшу специфічність до фібрину і більшу стійкість до інактивації під впливом ендогенного інгібітору (РАI-1).

Фармакодинамічний вплив

Після призначення тенектеплази спостерігається дозозалежне поглинання a2-антиплазміну (інгібітору рідкої фази плазміну) з подальшим збільшенням рівня системного плазміну. Це спостереження не заперечує очікуваного ефекту активації плазміногена. У ході порівняльних досліджень зменшення концентрації фібриногену менше ніж на 15% та зменшення концентрації плазміногена менше ніж на 25% спостерігалося у пацієнтів, які отримували максимальну дозу тенектеплази (10 000 одиниць, що відповідає 50 мг), тоді як альтеплаза спричиняла зниження рівнів фібриногену і плазміногена приблизно на 50%. Утворення клінічно значущих антитіл не спостерігалося протягом 30 днів.

Фармакокінетика.

Абсорбція і розподіл

Тенектеплаза — призначений для внутрішньовенного введення рекомбінантний протеїн, що активує плазміноген. Після внутрішньовенного болюсного введення 30 мг тенектеплази у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда початкова очікувана концентрація тенектеплази в плазмі становила 6,45 ± 3,60 мкг/мл (середнє ± стандартне відхилення). Фаза розподілу становить від 31% ± 22% до 69% ± 15% (середнє ± стандартне відхилення) від загального AUC після введення дози в межах від 5 до 50 мг.

Дані про розподіл в тканинах були отримані в дослідженнях з радіоактивно міченою тенектеплазою на щурах. Головним органом, до якого надходила тенектеплаза, була печінка. Невідомо, чи зв’язується тенектеплаза і якою мірою вона зв’язується з протеїнами плазми у людини. Середній час утримування препарату в організмі становить приблизно 1 годину, а середній об’єм розподілу (± стандартне відхилення) в стані рівноваги (Vss) знаходиться в межах від 6,3 ± 2 л до 15 ± 7 л.

Біотрансформація

Тенектеплаза виводиться з кровообігу шляхом зв’язування зі специфічними рецепторами в печінці з подальшим катаболізмом до малих пептидів. Зв’язування з рецепторами печінки є меншим порівняно з нативним t-РА, що призводить до пролонгованого періоду напіввиведення.

Елімінація

Після одноразового внутрішньовенного болюсного введення тенектеплази пацієнтам із гострим інфарктом міокарда антиген тенектеплази демонстрував біфазну елімінацію з плазми. У межах терапевтичних доз дозозалежність кліренсу тенектеплази відсутня. Первинний домінантний період напіввиведення становить 24 ± 5,5 (в середньому +/- стандартне відхилення) хвилини, що у 5 разів довше, ніж у природнього тканинного активатора плазміногена. Кінцевий період напіввиведення становить 129 ± 87 хв, а кліренс з плазми — 119 ± 49 мл/хв.

Надмірна маса тіла призводить до помірного збільшення кліренсу тенектеплази, літній вік — до незначного зменшення кліренсу. У жінок взагалі менший кліренс, ніж у чоловіків, але це можна пояснити загальною різницею маси тіла.

Лінійність/нелінійність

Аналіз лінійності доз, що ґрунтується на AUC, свідчить, що тенектеплаза проявляє нелінійні фармакокінетичні властивості в діапазоні доз від 5 до 50 мг.

Порушення функції нирок та печінки

Елімінація тенектеплази здійснюється через печінку, тому не очікується, що порушення ниркової функції буде впливати на фармакокінетику МЕТАЛІЗЕ. Проте вплив порушення функцій печінки та нирок на фармакокінетику тенектеплази спеціально не досліджувався. Відповідно, немає вказівок щодо коригування дози тенектеплази для пацієнтів з печінковою та тяжкою нирковою недостатністю.

Тромболітична терапія при підозрі на інфаркт міокарда зі стійким підйомом сегмента SТ або з недавньою блокадою лівої ніжки пучка Гіса протягом 6 годин після початку симптомів гострого інфаркту міокарда (ГІМ).

МЕТАЛІЗЕ не слід застосовувати пацієнтам з анафілактичними реакціями в анамнезі (а саме загрозливими для життя) на будь-який з компонентів (зокрема тенектеплазу або будь-яку допоміжну речовину) або гентаміцин (який використовується при виробництві препарату та може залишатися у слідовій кількості). Якщо терапія МЕТАЛІЗЕ, незважаючи на все, визнана необхідною, обладнання для реанімації повинно бути доступним у разі виникнення в ньому потреби.

Крім того, тромболітична терапія пов’язана з ризиком виникнення кровотечі. МЕТАЛІЗЕ протипоказаний у нижченаведених випадках:

• значна кровотеча нині або протягом останніх 6 місяців;
• ефективна пероральна антикоагулянтна терапія, наприклад, варфарином (МНВ > 1,3) (див. розділ «Побічні реакції», підрозділ «Кровотеча»);
• наявність в анамнезі будь-яких порушень центральної нервової системи (наприклад пухлини, аневризми, внутрішньочерепне або спинномозкове оперативне втручання);
• відомий геморагічний діатез;
• тяжка артеріальна гіпертензія, що не піддається контролю;
• серйозне оперативне втручання, біопсія паренхіматозного органа, значна травма протягом останніх 2 місяців (включаючи будь-яку травму, супутню наявному інфаркту міокарда);
• нещодавня травма голови, у т.ч. черепа;
• тривала серцево-легенева реанімація (> 2 хв) протягом останніх 2 тижнів;
• гострий перикардит та/або підгострий бактеріальний ендокардит;
• гострий панкреатит;
• тяжке порушення функції печінки, що включає печінкову недостатність, цироз, портальну гіпертензію (езофагеальний варикоз) та активний гепатит;
• активна пептична виразка;
• аневризма артерій та відома артеріальна/венозна мальформація;
• пухлина з підвищеним ризиком кровотечі;
• геморагічний інсульт або інсульт невідомого походження в анамнезі;
• ішемічний інсульт або транзиторна ішемічна атака (TIA) протягом останніх 6 місяців;
• деменція.

Спеціальні дослідження взаємодії тенектеплази з іншими лікарськими засобами, що зазвичай застосовують для лікування пацієнтів із гострим інфарктом міокарда, не проводилися. Проте аналіз даних понад 12 тисяч пацієнтів, які отримували лікування під час фази 1, 2 і 3, не виявив жодних клінічно значущих взаємодій між лікарськими засобами, що зазвичай призначають пацієнтам із гострим інфарктом міокарда, і супутнім застосуванням тенектеплази.

Лікарські засоби, що впливають на коагуляцію, або ті, що змінюють функцію тромбоцитів (наприклад тиклопідин, клопідогрель, низькомолекулярний гепарин), можуть підвищити ризик виникнення кровотечі перед, під час та після терапії МЕТАЛІЗЕ.

Одночасне застосування антагоністів GPIIb/IIIa підвищує ризик кровотечі.

Коронарне втручання

Якщо первинне черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) заплановане відповідно до діючих керівництв з лікування, тенектеплазу (див. розділ «Фармакодинаміка») не слід застосовувати.

Пацієнти, яким не може бути виконане первинне ЧКВ протягом однієї години згідно з рекомендаціями керівництв та які отримують тенектеплазу як первинний метод коронарної реваскуляризації, повинні бути направлені без затримки до установи з можливістю коронарної інтервенції протягом 6-24 годин або раніше у разі медичної потреби для ангіографії та своєчасного супутнього коронарного втручання (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Кровотеча.

Найпоширенішим ускладненням під час терапії тенектеплазою є кровотеча. Супутнє застосування гепарину може сприяти кровотечі. Оскільки фібрин розчиняється під час терапії тенектеплазою, кровотеча може виникнути в місці нещодавньої пункції. Таким чином, тромболітична терапія потребує пильної уваги до всіх можливих місць виникнення кровотечі (включаючи ті, що спричинені введенням катетера, артеріальної та венозної пункції, веносекції та пункційної голки). Під час терапії тенектеплазою слід уникати застосування жорсткого катетера, внутрішньом’язових ін’єкцій та маніпуляцій, що не є життєво необхідними.

Найчастіше спостерігалися кровотеча в місці введення ін’єкції та рідко — урогенітальна кровотеча і кровотеча з ясен.

У разі виникнення серйозної кровотечі, особливо внутрішньомозкової, сумісне застосування гепарину слід негайно припинити і розглянути необхідність застосування протаміну, якщо гепарин був призначений у межах 4 годин до початку кровотечі. Деяким пацієнтам, для яких ці консервативні заходи не є ефективними, можна призначати переливання крові. Доцільність переливання кріопреципітату, свіжозамороженої плазми і тромбоцитів слід розглядати з урахуванням клінічних і лабораторних показників після кожного введення. Очікуваний цільовий рівень фібриногену після інфузії кріопреципітату становить 1 г/л. Також слід розглянути необхідність застосування антифібринолітичних агентів.

Доцільність призначення терапії тенектеплазою слід ретельно оцінити, зіставивши потенційний ризик виникнення кровотечі та очікувану користь, за наявності таких станів:

• систолічний артеріальний тиск > 160 мм рт. ст.;
• цереброваскулярні захворювання;
• недавня кровотеча зі шлунково-кишкового тракту або сечостатевих органів (за останні 10 днів);
• висока ймовірність тромбозу лівих відділів серця, наприклад мітральний стеноз із фібриляцією передсердь;
• будь-яка відома нещодавня (за останні 2 дні) внутрішньом’язова ін’єкція;
• літній вік (віком від 75 років);
• низька маса тіла (< 60 кг).

Пацієнтам, які приймають пероральні антикоагулянти, застосування МЕТАЛІЗЕ можна розглядати, якщо дозування або час з моменту останнього прийому антикоагулянту робить залишкову ефективність малоймовірною і якщо відповідні тести антикоагулянтної активності препарату(-ів) показують клінічно значущу активність системи коагуляції (наприклад МНВ ≤ 1,3 для антагоністів вітаміну К або інші відповідні тести для інших антикоагулянтів перебувають у межах відповідної верхньої межі норми).

Аритмія.

Коронарний тромболізис може спричинити аритмію, пов’язану з реперфузією. Під час застосування тенектеплази рекомендується мати можливість проведення антиаритмічної терапії при брадикардії та/або шлуночковій тахіаритмії (водій ритму, дефібрилятор).

Антагоністи глікопротеїну IIb/IIIa.

Супутнє застосування антагоністів глікопротеїну IIb/IIIа підвищує ризик кровотечі.

Підвищена чутливість/повторне введення.

Після лікування не спостерігалося утворення антитіл до молекул тенектеплази. Але системного досвіду повторного введення тенектеплази немає. Слід виявляти обережність при застосуванні тенектеплази пацієнтам із відомою гіперчутливістю (окрім анафілактичних реакцій) до активної речовини, до будь-якого з компонентів препарату або до гентаміцину (який використовується при виробництві препарату та може залишатися в слідовій кількості). При виникненні анафілактоїдної реакції введення слід припинити та розпочати необхідне лікування. У будь-якому випадку тенектеплазу не слід повторно вводити до оцінки гемостатичних факторів, таких як фібриноген, плазміноген та a2-антиплазмін.

Вагітність

Існує обмежена кількість даних щодо застосування МЕТАЛІЗЕ для лікування вагітних жінок. У доклінічних дослідженнях зареєстровано летальні випадки у самок, причиною яких були кровотечі пов’язані з відомою фармакологічною активністю діючої речовини. Також під час доклінічних досліджень було кілька випадків переривання вагітності та резорбції плода, які спостерігались лише при введенні повторної дози.

Тенектеплаза не є тератогенною. Слід оцінити співвідношення користі від лікування відносно потенційного ризику у разі виникнення інфаркту міокарда в період вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає тенектеплаза у грудне молоко. Необхідно відмовитись від годування груддю протягом перших 24-х годин після проведення тромболітичної терапії.

Фертильність

Досліджень щодо впливу тенектеплази на фертильність не проводилось.

Не досліджена.

МЕТАЛІЗЕ повинен призначати лікар, який має досвід застосування тромболітичної терапії та можливість контролювати це застосування.

Терапію із застосуванням МЕТАЛІЗЕ слід розпочати якомога швидше після виникнення симптомів.

МЕТАЛІЗЕ слід призначати з урахуванням маси тіла пацієнта, максимальна доза становить 10 000 одиниць (50 мг тенектеплази). Об’єм, необхідний для одержання ефективної дози, може бути розрахований за такою таблицею:

Пацієнти літнього віку (≥75 років)

МЕТАЛІЗЕ слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку (≥75 років) у зв’язку з вищим ризиком кровотечі (див. інформацію про кровотечі в розділах «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Необхідну дозу слід призначати у вигляді одноразового внутрішньовенного болюсного введення протягом приблизно 10 с.

Для введення МЕТАЛІЗЕ можна використовувати систему для внутрішньовенного вливання, що застосовувалася лише для вливання 0,9% розчину натрію хлориду. МЕТАЛІЗЕ є несумісним з розчином декстрози.

Не слід додавати будь-які інші лікарські засоби до ін’єкційного розчину.

Супутня терапія.

Антитромботичну супутню терапію інгібіторами тромбоцитів та антикоагулянтами потрібно здійснювати відповідно до чинних рекомендацій щодо лікування пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента SТ.

Стосовно коронарного втручання див. розділ «Особливості застосування».

Нефракціонований гепарин та еноксапарин застосовували як супутню антитромботичну терапію у клінічних дослідженнях із МЕТАЛІЗЕ.

Ацетилсаліцилову кислоту слід застосовувати якнайшвидше після виникнення симптомів та продовжувати довічно, якщо це не протипоказано.

Приготування розчину.

МЕТАЛІЗЕ слід розчинити шляхом додавання повного об’єму води для ін’єкцій із попередньо заповненого шприца у флакон, що містить ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

1. Переконатися, що об’єм розчину вибрано відповідно до маси тіла пацієнта згідно з таблицею, наведеною вище.

2. Проконтролювати неушкодженість кришечки на флаконі.

3. Видалити кришечку на флаконі.

4. Зняти наконечник зі шприца, потім негайно вкрутити шприц, заповнений розчинником, у перехідний пристрій для флакона та пронизати пробку флакона вістрям перехідного пристрою.

5. Додати воду для ін’єкцій у флакон за допомогою шприца, повільно натискаючи на поршень, щоб запобігти піноутворенню.

6. Розчинити, обережно збовтуючи.

7. Розчинений засіб повинен бути прозорим, безбарвним або блідо-жовтим. Застосовувати слід тільки прозорий розчин, вільний від часток.

8. Безпосередньо перед введенням розчину перевернути флакон так, щоб шприц, з’єднаний з флаконом, містився знизу.

9. Перенести в шприц відповідний об’єм відтвореного розчину МЕТАЛІЗЕ, враховуючи масу тіла пацієнта.

10. Відділити шприц від перехідного пристрою.

11. МЕТАЛІЗЕ слід вводити протягом приблизно 10 с. Не можна застосовувати систему для внутрішньовенного вливання, що містить декстрозу.

12. Будь-який залишок невикористаного розчину слід утилізувати.

Даних про безпеку та ефективність застосування МЕТАЛІЗЕ дітям недостатньо, тому не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам даної вікової категорії.

У разі передозування виникає підвищений ризик кровотечі. У разі тяжкої тривалої кровотечі слід розглянути питання про проведення замісної терапії (плазма, тромбоцити), також див. розділ «Особливості застосування».

Кровотеча є найчастішою побічною реакцією, пов’язаною із застосуванням тенектеплази. Тип кровотечі переважно поверхневий у місці ін’єкції. Часто спостерігалися екхімози, але зазвичай це не вимагало будь-яких дій. Повідомлялося про випадки смерті та постійної втрати працездатності серед пацієнтів, які перенесли інсульт (включаючи внутрішньочерепну кровотечу) та інші серйозні кровотечі.

Побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за системами органів та частотою: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — <1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), рідко (≥1/10000 — < 1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (не може бути встановлено з наявних даних).

З боку імунної системи:

рідко — анафілактоїдні реакції (включаючи висипання, кропив’янку, бронхоспазм, набряк гортані).

З боку нервової системи:

нечасто — внутрішньочерепний крововилив (наприклад крововилив у мозок, гематома мозку, геморагічний інсульт, геморагічна трансформація інсульту, внутрішньочерепна гематома, субарахноїдальний крововилив), включаючи пов’язані з ним симптоми, такі як сонливість, афазія, геміпарез, судоми.

З боку органів зору:

нечасто — очний крововилив.

Кардіологічні порушення:

нечасто — реперфузійні аритмії (такі як асистолія, прискорена ідіовентрикулярна аритмія, аритмія, екстрасистолія, фібриляція передсердь, передсердно-шлуночкова блокада від першої стадії до повної, брадикардія, тахікардія, шлуночкова екстрасистолія, шлуночкова фібриляція, шлуночкова тахікардія) спостерігаються в близькому часовому взаємозв’язку із застосуванням тенектеплази. Реперфузійні аритмії можуть призвести до припинення серцевої діяльності та загрожувати життю, тому можуть потребувати застосування традиційної антиаритмічної терапії;

рідко — перикардіальний крововилив.

Судинні порушення:

дуже часто — кровотеча;

рідко — емболія (тромбоемболія).

З боку дихальної системи:

часто — епістаксис;

рідко — легенева кровотеча.

З боку травної системи:

часто — кровотеча в шлунково-кишковому тракті (наприклад шлункова, виразкова, ректальна кровотеча, гематемезис, мелена, кровотеча у ротовій порожнині);

нечасто — ретроперитонеальна кровотеча (наприклад ретроперитонеальна гематома);

невідомо — нудота, блювання.

З боку шкіри і підшкірної клітковини:

часто — екхімоз.

З боку сечовидільної системи:

часто — урогенітальна кровотеча (наприклад гематурія, кровотеча сечовивідних шляхів).

Загальні порушення та реакції в місці введення:

часто — кровотеча в місці введення ін’єкції, кровотеча в місці пункції.

Дослідження:

рідко — зниження артеріального тиску;

невідомо — підвищення температури.

Процедурні ускладнення:

невідомо — жирова емболія, що може призвести до певних наслідків у відповідних органах.

Хірургічні та медичні процедури:

невідомо — потреба в переливанні крові.

Як і щодо інших тромболітичних засобів нижчезазначені побічні реакції спостерігалися внаслідок інфаркту міокарда та/або введення тромболітичних засобів:

• дуже часто (> 1/10): артеріальна гіпотензія, порушення частоти серцебиття та серцевого ритму, стенокардія;
• часто (>1/100, ≤ 1/10): рецидивуюча ішемія, серцева недостатність, інфаркт міокарда, кардіогенний шок, перикардит, набряк легенів;
• нечасто (>1/1000, ≤ 1/100): зупинка серця, недостатність лівого мітрального клапана, ексудативний перикардит, тромбоз вен, тампонада серця, розрив міокарда;
• рідко (>1/10000, ≤ 1/1000): емболія легеневої артерії.

Ці серцево-судинні порушення можуть загрожувати життю та призвести до летального наслідку.

2 роки.

Приготований розчин може зберігатися 24 години при температурі 2–8 °С та 8 годин при температурі 30 °С.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Ліофілізат у скляному флаконі типу І, закритому гумовою пробкою та ковпачком з відривною накладкою; по 10 мл розчинника у пластиковому шприці;

по 1 флакону з ліофілізатом та по 1 шприцу з розчинником у комплекті зі стерильним перехідним пристроєм для флакона в картонній коробці.

За рецептом.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Біркендорфер Штрассе 65, 88397 Біберах/Рисс, Німеччина/

Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germany.