Металізе® ліофілізат для розчину для ін'єкцій 50 мг флакон з розчинником у шприцах 10 мл №1

діюча речовина: тенектеплаза (TNK-tPA);

1 флакон містить тенектеплази 50 мг (10 000 ОД*);

1 мл розведеного розчину містить 1000 одиниць (5 мг) тенектеплази;

допоміжні речовини: L-аргінін, кислота фосфорна концентрована, полісорбат 20;

розчинник: вода для ін’єкцій.

*Активність тенектеплази виражається в одиницях (ОД) відповідно до стандартного зразка, специфічного для тенектеплази і не порівнянного із одиницями активності інших тромоблітичних лікарських засобів.

Тенектеплаза виробляється за допомогою рекомбінантної ДНК-технології із використанням оваріальних клітин китайського хом’ячка.

Ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості:

ліофілізат: спечена маса від білого до блідо-жовтого кольору;

розчинник: прозора безбарвна рідина.

Антитромботичні засоби. Ферменти.

Код АТХ В01А D11.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Тенектеплаза є рекомбінантним фібринспецифічним активатором плазміногена, одержаним із природного тканинного активатора плазміногена (t-РА) шляхом модифікації у трьох місцях структури білка. Вона зв’язується з фібриновими компонентами тромбу (згусток крові) та селективно перетворює зв’язаний із тромбом плазміноген на плазмін, що розщеплює фібринову основу тромбу. Порівняно з нативним t-РА тенектеплаза має більшу специфічність до фібрину і більшу стійкість до інактивації під впливом ендогенного інгібітору (РАI-1).

Фармакодинамічний вплив

Після введення тенектеплази спостерігається дозозалежне поглинання a2-антиплазміну (інгібітору рідкої фази плазміну) з подальшим збільшенням рівня системного плазміну. Це спостереження не заперечує очікуваного ефекту активації плазміногена. У ході порівняльних досліджень зменшення концентрації фібриногену менше ніж на 15% та зменшення концентрації плазміногена менше ніж на 25% спостерігалося у пацієнтів, які отримували максимальну дозу тенектеплази (10 000 одиниць, що відповідає 50 мг), тоді як альтеплаза спричиняла зниження рівнів фібриногену і плазміногена приблизно на 50%. Утворення клінічно значущих антитіл не спостерігалося протягом 30 днів.

Фармакокінетика.

Абсорбція і розподіл

Тенектеплаза — призначений для внутрішньовенного введення рекомбінантний протеїн, що активує плазміноген. Після внутрішньовенного болюсного введення 30 мг тенектеплази у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда початкова очікувана концентрація тенектеплази в плазмі становила 6,45 ± 3,60 мкг/мл (середнє ± стандартне відхилення). Фаза розподілу становить від 31% ± 22% до 69% ± 15% (середнє ± стандартне відхилення) від загального AUC після введення дози в межах від 5 до 50 мг.

Дані про розподіл в тканинах були отримані в дослідженнях з радіоактивно міченою тенектеплазою на щурах. Головним органом, до якого надходила тенектеплаза, була печінка. Невідомо, чи зв’язується тенектеплаза і якою мірою вона зв’язується з протеїнами плазми у людини. Середній час утримування препарату в організмі становить приблизно 1 годину, а середній об’єм розподілу (± стандартне відхилення) в стані рівноваги (Vss) знаходиться в межах від 6,3 ± 2 л до 15 ± 7 л.

Біотрансформація

Тенектеплаза виводиться з кровообігу шляхом зв’язування зі специфічними рецепторами в печінці з подальшим катаболізмом до малих пептидів. Зв’язування з рецепторами печінки є меншим порівняно з нативним t-РА, що призводить до пролонгованого періоду напіввиведення.

Елімінація

Після одноразового внутрішньовенного болюсного введення тенектеплази пацієнтам із гострим інфарктом міокарда антиген тенектеплази демонструє біфазну елімінацію з плазми. У межах терапевтичних доз дозозалежність кліренсу тенектеплази відсутня. Первинний домінантний період напіввиведення становить 24 ± 5,5 (в середньому +/- стандартне відхилення) хвилини, що у 5 разів довше, ніж у природнього тканинного активатора плазміногена (t-РА). Кінцевий період напіввиведення становить 129 ± 87 хв, а кліренс з плазми — 119 ± 49 мл/хв.

Підвищення маси тіла призводить до помірного збільшення кліренсу тенектеплази, літній вік — до незначного зменшення кліренсу. У жінок взагалі менший кліренс, ніж у чоловіків, але це можна пояснити загальною різницею маси тіла.

Лінійність/нелінійність

Аналіз лінійності доз, що ґрунтується на AUC, свідчить, що тенектеплаза проявляє нелінійні фармакокінетичні властивості у досліджуваному діапазоні доз, тобто від 5 до 50 мг.

Порушення функції нирок та печінки

Елімінація тенектеплази здійснюється через печінку, тому не очікується, що порушення ниркової функції буде впливати на фармакокінетику МЕТАЛІЗЕ. Це також підтверджується даними щодо тварин. Проте вплив порушення функцій печінки та нирок на фармакокінетику тенектеплази у людей спеціально не досліджувався. Відповідно, немає вказівок щодо коригування дози тенектеплази для пацієнтів з печінковою та тяжкою нирковою недостатністю.

Тромболітична терапія у дорослих при підозрі на інфаркт міокарда зі стійким підйомом сегмента SТ або з недавньою блокадою лівої ніжки пучка Гіса протягом 6 годин після початку симптомів гострого інфаркту міокарда (ГІМ).

Гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої допоміжної речовини, або гентаміцину (може залишатися у слідовій кількості після виробничого процесу). Якщо терапія МЕТАЛІЗЕ, незважаючи на все, визнана необхідною, обладнання для реанімації повинно бути доступним у разі виникнення в ньому потреби.

Крім того, тромболітична терапія пов’язана з підвищеним ризиком виникнення кровотечі. МЕТАЛІЗЕ протипоказаний у нижченаведених випадках:

• значна кровотеча нині або протягом останніх 6 місяців;
• ефективна пероральна антикоагулянтна терапія, наприклад, варфарином (МНВ > 1,3) (див. розділ «Побічні реакції», підрозділ «Кровотеча»);
• наявність в анамнезі будь-яких порушень центральної нервової системи (наприклад пухлини, аневризми, внутрішньочерепне або спинномозкове оперативне втручання);
• відомий геморагічний діатез;
• тяжка артеріальна гіпертензія, що не піддається контролю;
• серйозне оперативне втручання, біопсія паренхіматозного органа, значна травма протягом останніх 2 місяців (включаючи будь-яку травму, супутню наявному гострому інфаркту міокарда);
• нещодавня травма голови, у т.ч. черепа;
• тривала серцево-легенева реанімація (> 2 хв) протягом останніх 2 тижнів;
• гострий перикардит та/або підгострий бактеріальний ендокардит;
• гострий панкреатит;
• тяжке порушення функції печінки, що включає печінкову недостатність, цироз, портальну гіпертензію (езофагеальний варикоз) та активний гепатит;
• активна пептична виразка;
• аневризма артерій та відома артеріальна/венозна мальформація;
• пухлина з підвищеним ризиком кровотечі;
• геморагічний інсульт або інсульт невідомого походження в анамнезі;
• ішемічний інсульт або транзиторна ішемічна атака (TIA) протягом останніх 6 місяців;
• деменція.

Спеціальні дослідження взаємодії тенектеплази з іншими лікарськими засобами, що зазвичай застосовують для лікування пацієнтів із гострим інфарктом міокарда, не проводилися. Проте аналіз даних понад 12 тисяч пацієнтів, які отримували лікування під час фази 1, 2 і 3, не виявив жодних клінічно значущих взаємодій між лікарськими засобами, що зазвичай призначають пацієнтам із гострим інфарктом міокарда, і супутнім застосуванням тенектеплази.

Лікарські засоби, що впливають на коагуляцію/функцію тромбоцитів

Лікарські засоби, що впливають на коагуляцію, або ті, що змінюють функцію тромбоцитів (наприклад, тиклопідин, клопідогрель, низькомолекулярний гепарин), можуть підвищити ризик виникнення кровотечі перед, під час та після терапії МЕТАЛІЗЕ.

Одночасне застосування антагоністів GPIIb/IIIa підвищує ризик кровотечі.

Відстежуваність

Для покращення відстежуваності біологічних лікарських засобів торгова назва та номер серії введеного препарату повинні чітко зазначатись в історії хвороби.

Коронарне втручання

Якщо первинне черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) заплановане відповідно до діючих керівництв з лікування, тенектеплазу (див. розділ «Фармакодинаміка») не слід застосовувати.

Пацієнти, яким не може бути виконане первинне ЧКВ протягом однієї години згідно з рекомендаціями керівництв та які отримують тенектеплазу як первинний метод коронарної реваскуляризації, повинні бути направлені без затримки до установи з можливістю коронарної інтервенції протягом 6-24 годин або раніше у разі медичної потреби для ангіографії та своєчасного супутнього коронарного втручання (див. розділ «Фармакодинаміка»).

Кровотеча.

Найпоширенішим ускладненням під час терапії тенектеплазою є кровотеча. Супутнє застосування гепарину може сприяти кровотечі. Оскільки фібрин розчиняється під час терапії тенектеплазою, кровотеча може виникнути в місці нещодавньої пункції. Таким чином, тромболітична терапія потребує пильної уваги до всіх можливих місць виникнення кровотечі (включаючи ті, що спричинені введенням катетера, артеріальної та венозної пункції, веносекції та пункційної голки). Під час терапії тенектеплазою слід уникати застосування жорсткого катетера, внутрішньом’язових ін’єкцій та маніпуляцій, що не є життєво необхідними.

Найчастіше спостерігалися кровотеча в місці введення ін’єкції та рідко — урогенітальна кровотеча і кровотеча з ясен.

У разі виникнення серйозної кровотечі, особливо внутрішньомозкової, слід негайно припинити сумісне застосування гепарину і розглянути необхідність застосування протаміну, якщо гепарин був призначений у межах 4 годин до початку кровотечі. Деяким пацієнтам, для яких ці консервативні заходи не є ефективними, можна призначати переливання крові. Доцільність переливання кріопреципітату, свіжозамороженої плазми і тромбоцитів слід розглядати з урахуванням клінічних і лабораторних показників після кожного введення. Очікуваний цільовий рівень фібриногену після інфузії кріопреципітату становить 1 г/л. Також слід розглянути необхідність застосування антифібринолітичних засобів як останню альтернативу.

Доцільність призначення терапії тенектеплазою слід ретельно оцінити, зіставивши підвищений ризик виникнення кровотечі та очікувану користь, за наявності таких станів:

• систолічний артеріальний тиск > 160 мм рт. ст. (див. розділ «Протипоказання»);
• цереброваскулярні захворювання;
• недавня кровотеча зі шлунково-кишкового тракту або сечостатевих органів (за останні 10 днів);
• висока ймовірність тромбозу лівих відділів серця, наприклад мітральний стеноз із фібриляцією передсердь;
• будь-яка відома нещодавня (за останні 2 дні) внутрішньом’язова ін’єкція;
• літній вік (тобто вік пацієнта від 75 років);
• низька маса тіла (< 60 кг).
• пацієнтам, які приймають пероральні антикоагулянти, застосування МЕТАЛІЗЕ можна розглядати, якщо дозування або час з моменту останнього прийому антикоагулянту робить залишкову ефективність малоймовірною і якщо відповідні тести антикоагулянтної активності препарату(-ів) не показують клінічно значущу активність системи коагуляції (наприклад, МНВ ≤ 1,3 для антагоністів вітаміну К або інші відповідні тести для інших пероральних антикоагулянтів перебувають у межах відповідної верхньої межі норми).

Аритмія.

Коронарний тромболізис може спричинити аритмію, пов’язану з реперфузією. Реперфузійні аритмії можуть призводити до серцевого нападу, становити загрозу для життя та потребувати застосування традиційної антиаритмічної терапії. Під час застосування тенектеплази рекомендується мати можливість проведення антиаритмічної терапії при брадикардії та/або шлуночковій тахіаритмії (водій ритму, дефібрилятор).

Антагоністи глікопротеїну IIb/IIIa.

Супутнє застосування антагоністів глікопротеїну IIb/IIIа підвищує ризик кровотечі.

Підвищена чутливість/повторне введення.

Після лікування не спостерігалося утворення антитіл до молекул тенектеплази. Але системного досвіду повторного введення тенектеплази немає. Слід виявляти обережність при застосуванні тенектеплази пацієнтам із відомою гіперчутливістю (окрім анафілактичних реакцій) до активної речовини, до будь-якого з компонентів препарату або до гентаміцину (який використовується при виробництві препарату та може залишатися в слідовій кількості). При виникненні анафілактоїдної реакції введення слід припинити та розпочати необхідне лікування. У будь-якому випадку тенектеплазу не слід повторно вводити до оцінки гемостатичних факторів, таких як фібриноген, плазміноген та a2-антиплазмін.

Педіатричні пацієнти

Не рекомендується застосовувати МЕТАЛІЗЕ дітям (віком до 18 років) у зв’язку із відсутністю даних про безпеку та ефективність застосування.

Вагітність

Існує обмежена кількість даних щодо застосування МЕТАЛІЗЕ для лікування вагітних жінок. У доклінічних дослідженнях зареєстровано летальні випадки у самок, причиною яких були кровотечі, пов’язані з відомою фармакологічною активністю діючої речовини. Також під час доклінічних досліджень було кілька випадків переривання вагітності та резорбції плода, які спостерігались лише при введенні повторної дози.

Тенектеплаза не є тератогенною. Слід оцінити співвідношення користі від лікування відносно потенційного ризику у разі виникнення інфаркту міокарда в період вагітності.

Годування груддю

Невідомо, чи проникає тенектеплаза у грудне молоко. Слід бути обережними при введенні МЕТАЛІЗЕ жінкам, які годують груддю, і потрібно прийняти рішення щодо необхідності відмовитись від годування груддю протягом перших 24-х годин після введення МЕТАЛІЗЕ.

Фертильність

Ані клінічних, ні доклінічних досліджень щодо впливу тенектеплази (МЕТАЛІЗЕ) на фертильність не проводилось.

Не досліджена.

МЕТАЛІЗЕ повинен призначати лікар, який має досвід застосування тромболітичної терапії та можливість контролювати це застосування.

Терапію із застосуванням МЕТАЛІЗЕ слід розпочати якомога раніше після виникнення симптомів.

МЕТАЛІЗЕ слід призначати з урахуванням маси тіла пацієнта, максимальна доза становить 10 000 одиниць (50 мг тенектеплази). Об’єм, необхідний для одержання ефективної дози, може бути розрахований за такою таблицею:

Пацієнти літнього віку (≥75 років)

МЕТАЛІЗЕ слід застосовувати з обережністю пацієнтам літнього віку (≥75 років) у зв’язку з вищим ризиком кровотечі (див. інформацію про кровотечі в розділах «Побічні реакції» та «Фармакодинаміка»).

Супутня терапія.

Антитромботичну супутню терапію інгібіторами тромбоцитів та антикоагулянтами потрібно здійснювати відповідно до чинних рекомендацій щодо лікування пацієнтів з інфарктом міокарда з підйомом сегмента SТ.

Стосовно коронарного втручання див. розділ «Особливості застосування».

Нефракціонований гепарин та еноксапарин застосовували як супутню антитромботичну терапію у клінічних дослідженнях із МЕТАЛІЗЕ.

Ацетилсаліцилову кислоту слід застосовувати якнайшвидше після виникнення симптомів та продовжувати довічно, якщо це не протипоказано.

Розведений розчин слід вводити внутрішньовенно і використовувати негайно. Розведений розчин — прозорий, від безбарвного до блідо-жовтого кольору.

Необхідну дозу слід призначати у вигляді одноразового внутрішньовенного болюсного введення протягом приблизно 10 с.

Щодо інструкцій стосовно розведення лікарського засобу перед застосуванням див. розділ «Особливості та інструкції щодо застосування».

Особливості та інструкції щодо застосування

МЕТАЛІЗЕ слід розчинити шляхом додавання повного об’єму води для ін’єкцій із попередньо заповненого шприца у флакон, що містить ліофілізат для розчину для ін’єкцій.

1. Переконатися, що об’єм розчину вибрано відповідно до маси тіла пацієнта згідно з таблицею, наведеною вище.

2. Проконтролювати неушкодженість кришечки на флаконі.

3. Видалити кришечку на флаконі.

4. Відкрити верхню частину перехідного пристрою для флаконів. Зняти наконечник зі шприца, заповненого розчинником, потім негайно щільно вкрутити шприц, заповнений розчинником, у перехідний пристрій для флакона та пронизати пробку флакона вістрям перехідного пристрою.

5. Додати розчинник у флакон за допомогою шприца, повільно натискаючи на поршень, щоб запобігти піноутворенню.

6. Залишити шприц приєднаним до перехідного пристрою для флаконів і розчинити вміст флакона, обережно збовтуючи.

7. Розчинений засіб для ін’єкцій повинен бути прозорим, від безбарвного до блідо-жовтого кольору. Застосовувати слід тільки прозорий розчин, вільний від часток.

8. Безпосередньо перед введенням розчину перевернути флакон так, щоб шприц, з’єднаний з флаконом, містився знизу.

9. Перенести в шприц відповідний об’єм відтвореного розчину МЕТАЛІЗЕ, враховуючи масу тіла пацієнта.

10. Відкрутити шприц від перехідного пристрою.

11. Для введення МЕТАЛІЗЕ можна використовувати вже існуючий внутрішньовенний доступ лише для вливання МЕТАЛІЗЕ із 9 мг/мл (0,9%) розчином натрію хлориду. Не можна додавати будь-які інші лікарські засоби до ін’єкційного розчину.

12. МЕТАЛІЗЕ слід вводити протягом приблизно 10 с. Не можна застосовувати систему для внутрішньовенного вливання, що містить глюкозу, бо МЕТАЛІЗЕ несумісний із розчином глюкози.

13. Систему для внутрішньовенного вливання необхідно промити після МЕТАЛІЗЕ для належного введення.

14. Будь-який залишок невикористаного розчину слід утилізувати.

Як альтернативу розчинення можна виконати за допомогою голки замість перехідного пристрою для флаконів.

Будь-який невикористаний лікарський засіб або відходи слід утилізувати відповідно до місцевих вимог.

Даних про безпеку та ефективність застосування МЕТАЛІЗЕ дітям (віком до 18 років) недостатньо, тому не рекомендується застосовувати препарат пацієнтам даної вікової категорії.

Симптоми.

У разі передозування виникає підвищений ризик кровотечі.

Терапія.

У разі тяжкої тривалої кровотечі слід розглянути питання про проведення замісної терапії (плазма, тромбоцити), також див. розділ «Особливості застосування».

Коротка характеристика профілю безпеки

Кровотеча є найчастішою побічною реакцією, пов’язаною із застосуванням тенектеплази. Тип кровотечі переважно поверхневий у місці ін’єкції. Часто спостерігалися екхімози, але зазвичай це не вимагало будь-яких дій. Повідомлялося про випадки смерті та постійної втрати працездатності серед пацієнтів, які перенесли інсульт (включаючи внутрішньочерепну кровотечу) та інші серйозні кровотечі.

Побічні реакції в табличному вигляді

Побічні реакції, наведені нижче, класифіковані за системами органів та частотою. Групування за частотою визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 — <1/10), нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100), рідко (≥1/10000 — < 1/1000), дуже рідко (<1/10 000), невідомо (не може бути встановлено з наявних даних).

Табл. 1 відображає частоту побічних реакцій

Як і щодо інших тромболітичних засобів нижчезазначені побічні реакції спостерігалися внаслідок інфаркту міокарда та/або введення тромболітичних засобів:

• дуже часто: артеріальна гіпотензія, порушення частоти серцебиття та серцевого ритму, стенокардія;
• часто: рецидивуюча ішемія, серцева недостатність, інфаркт міокарда, кардіогенний шок, перикардит, набряк легенів;
• нечасто: зупинка серця, недостатність лівого мітрального клапана, ексудативний перикардит, тромбоз вен, тампонада серця, розрив міокарда;
• рідко: емболія легеневої артерії.

Ці серцево-судинні порушення можуть загрожувати життю та призвести до летального наслідку.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їхнім законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua

3 роки.

Приготований розчин

Приготований розчин може зберігатися 24 години при температурі 2–8 °С та 8 годин при температурі 30 °С.

З мікробіологічної точки зору розведений розчин слід використати негайно. Якщо не використати негайно, користувач несе відповідальність за тривалість та умови зберігання під час використання, які зазвичай не повинні перевищувати 24 години при температурі 2–8 °С.

Зберігати при температурі не вище 30 °С у недоступному для дітей місці.

Умови зберігання розчиненого лікарського засобу див. у розділі «Термін придатності».

Ліофілізат у скляному флаконі типу І, закритому гумовою пробкою та ковпачком з відривною накладкою; по 10 мл розчинника у пластиковому шприці;

по 1 флакону з ліофілізатом та по 1 шприцу з розчинником у комплекті зі стерильним перехідним пристроєм для флакона в картонній коробці.

За рецептом.

Берінгер Інгельхайм Фарма ГмбХ і Ко. КГ, Німеччина/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Біркендорфер Штрассе 65, 88397 Біберах/Рисс, Німеччина/

Birkendorfer Strasse 65, 88397 Biberach/Riss, Germany.