ЗОЛДРІЯ (ZOLDRIA)

діюча речовина: zoledronic acid;

1 флакон містить кислоти золедронової моногідрат, що еквівалентно 4 мг кислоти золедронової безводної;

допоміжні речовини: маніт (E 421), натрію цитрат.

Ліофілізат для розчину для інфузій.

Засоби, що впливають на структуру та мінералізацію кісток. Бісфосфонати.

• Ад'ювантна терапія гормонозалежного рецептор-позитивного раку молочної залози у жінок у передменопаузальному періоді разом із гормонотерапією, яка включає застосування агоністів гонадотропного релізінг-гормону (GnRH).
• Профілактика симптомів, пов'язаних з ураженням кісткової тканини (патологічні переломи, компресія хребетного стовбура, ускладнення після хірургічних втручань і променевої терапії або гіперкальціємія, обумовлена злоякісною пухлиною), у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях.
• Запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток у жінок з ранньою стадією раку молочної залози у постменопаузальному періоді при лікуванні інгібіторами ароматази (AIs).

• Лікування гіперкальціємії, обумовленої злоякісною пухлиною.

Гіперчутливість до діючої речовини (золедронової кислоти), інших бісфосфонатів або будь-яких допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу.

Препарат призначений тільки для внутрішньовенного застосування дорослим в умовах спеціалізованого стаціонару. Препарат вводять тільки лікарі, які мають досвід внутрішньовенного введення бісфосфонатів.

Розчин слід готувати в асептичних умовах. Перед введенням вміст флакона розчинити (відновити) у 5 мл стерильної води для ін'єкції, а потім розвести у 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію або 5% розчину глюкози. Перед введенням необхідний візуальний контроль приготовленого розчину на наявність механічних домішок і зміни кольору. Після асептичного розчинення і розведення готовий розчин бажано застосовувати негайно. У разі неможливості застосування препарату одразу після приготування його слід помістити у холодильник. При температурі 2–8 ºС розчин залишається стабільним протягом 24 годин. Перед введенням розчин з холодильника слід витримати в приміщенні до досягнення ним кімнатної температури. Готовий розчин Золдрії ввести у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом щонайменше 15 хв.

Відновлений розчин препарату Золдрія не можна змішувати з розчинами для інфузій, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такими як лактатний розчин Рінгера, і необхідно вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії з використанням окремої інфузійної системи.

Ад'ювантна терапія гормонзалежного рецептор-позитивного раку молочної залози у жінок в передменопаузальному періоді разом із гормонотерапією

Рекомендована доза Золдрії становить 4 мг у вигляді інфузії кожні 6 місяців.

Пацієнтам також необхідне щоденне призначення препаратів кальцію перорально у дозі 500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.

Профілактика симптомів, пов'язаних із кістковою тканиною, у пацієнтів зіі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях з ураженням кісток

Дорослі і пацієнти літнього віку

Рекомендована доза Золдрії становить 4 мг у вигляді інфузії кожні 3–4 тижні.

Пацієнтам також необхідне щоденне призначення препаратів кальцію перорально у дозі 500 мг і 400 МО вітаміну D на добу.

Запобігання втраті маси кісткової тканини та переломам кісток у жінок із ранньою стадією раку молочної залози у постменопаузальному періоді при лікуванні інгібіторами ароматази (AIs).

Для дорослих та пацієнтів літнього віку рекомендована доза при даному показанні становить 4 мг золедронової кислоти 1 раз на 6 місяців.

Пацієнти також потребують щоденного призначення препаратів кальцію внутрішньо у дозі 500 мг та 400 МО вітаміну D на добу.

Лікування гіперкальціємії, зумовленої злоякісною пухлиною

Дорослі і пацієнти літнього віку

Рекомендована доза Золдрії становить 4 мг у вигляді одноразової інфузії. Перед введенням і під час введення препарату слід забезпечити достатню гідратацію пацієнта.

Порушення функції нирок

Гіперкальціємія, зумовлена злоякісною пухлиною

Лікування гіперкальціємії, зумовленої злоякісною пухлиною, у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції нирок, можливелише після ретельної оцінки ризику застосування препарату і очікуваної користі. Клінічний досвід застосування золедронової кислоти у пацієнтів із рівнем креатиніну в сироватці крові > 400 мкмоль/л або > 4,5 мг/дл відсутній. Пацієнтам з гіперкальціємією, обумовленою злоякісною пухлиною з рівнем креатиніну в сироватці крові < 400 мкмоль/л або < 4,5 мг/дл, корекція дози не потрібна.

Ад'ювантна терапія гормонозалежного рецептор-позитивного раку молочної залози у жінок у передменопаузальному періоді разом з гормонотерапією і профілактика симптомів, пов'язаних з кістковою тканиною, у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями на пізніх стадіях з ураженням кісток та запобігання втраті маси кісткової тканини та переломів кісток у жінок з ранньою стадією раку молочної залози у постменопаузальному періоді при лікуванні інгібіторами ароматази (AIs).

На початку лікування препаратом у жінок на ранній стадії раку молочної залози у період передменопаузи і в пацієнтів з множинною мієломою або метастатичним ураженням кісток внаслідок солідної пухлини слід визначити рівень креатиніну в сироватці крові і кліренс креатиніну. Кліренс креатиніну розраховується за формулою Кокрофта-Голтаіз рівня креатиніну в сироватці крові. Золдрія не рекомендується пацієнтам із тяжкими порушеннями функції нирок до початку терапії (кліренс креатиніну < 30 мл/хв). Клінічні дослідження щодо застосування золедронової кислоти пацієнтам з з рівнем креатиніну в сироватці крові ≥ 265 мкмоль/л або ≥ 3,0 мг/дл не проводилися.

Пацієнтам на ранній стадії раку молочної залози у періоді передменопаузи або пацієнтам з метастатичним ураженням кісток при порушенні функції нирок легкого або помірного ступеня тяжкості до початку терапії, що визначалося для даної категорії (кліренс креатиніну 30–60 мл/хв), рекомендуються наступні дози препарату:

*Дози розраховані з допущенням заданої AUC=0,66 мг×год/л (кліренс креатиніну 75 мл/хв). Для пацієнтів з порушенням функції нирок передбачається зменшення дози до такого рівня, при якому досягається така AUC, як і в пацієнтів із кліренсом креатиніну 75 мл/хв.

Взяту кількість відновленого розчину слід розвести у 100 мл стерильного 0,9% розчину натрію хлориду або 5% глюкози. Дозу слід вводити у вигляді разової в/в інфузії протягом не менше 15 хв.

Після початку терапії рівень креатиніну в сироватці крові слід вимірювати перед введенням кожної дози Золдрії, у разі порушення функції нирок лікування слід відмінити. Повідомлялося, що у клінічних дослідженнях порушення функції нирок було визначене таким чином:

- для пацієнтів з нормальним початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (< 1,4 мг/дл або < 124 мкмоль/л) підвищення на 0,5 мг/дл або 44 мкмоль/л;

- для пацієнтів зі зміненим початковим рівнем креатиніну в сироватці крові (> 1,4 мг/дл або > 124 мкмоль/л), підвищення на 1 мг/дл або 88 мкмоль/л.

Також повідомлялося, що у клінічних дослідженнях терапію золедроновою кислотою відновлювалилише після повернення рівня креатиніну до початкового рівня у межах 10% початкової величини. Терапію Золдрією слід відновлювати в тій же дозі, що і до переривання лікування.

Протягом трьох днів після застосування золедронової кислоти зазвичай спостерігаються гострофазні реакції, симптоми яких включають біль у кістках, гарячку, слабкість, артралгії, міалгії і озноб, ці симптоми зазвичай зникають протягом декількох днів.

Нижче наведено важливі виявлені побічні реакції золедронової кислоти при затверджених показаннях: порушення ниркової функції, некроз щелепи, гострофазні реакції, гіпокальціємія, очні побічні ефекти, фібриляція передсердь, анафілаксії.

Небажані реакції, пов'язані із застосуванням золедронової кислоти, подібні до тих, про які повідомлялося при застосуванні інших бісфосфонатів, і можуть розвиватися приблизно в однієї третини пацієнтів.

З боку системи крові та лімфатичної системи: анемія, тромбоцитопенія, лейкопенія, панцитопенія.

З боку нервової системи: головний біль, парестезії, запаморочення, смакові розлади, гіпостезія, гіперстезія, тремор, сонливість.

З боку психіки: розлади сну, занепокоєність, сплутаність свідомості.

Порушення функції зору: кон'юнктивіти, помутніння зору, склерит та запалення очниці, увеїт, епісклерит.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, анорексія, запор, діарея, абдомінальний біль, диспепсія, стоматити, сухість у роті.

З боку дихальної системи: диспное, кашель, бронхоконстрикція.

З боку шкіри та підшкірних тканин: гіпергідроз, свербіж, висипання (включаючи еритематозні та макулярні висипання), підвищена пітливість.

З боку скелетно-м'язової системи, сполучної тканини: біль у кістках, міалгія, артралгія, генералізований біль, скутість суглобів, м'язові судоми, остеонекроз щелепи.

З боку серцево-судинної системи: артеріальна гіпертензія, артеріальна гіпотензія, фібриляція передсердь, гіпотензія, що викликає синкопе та циркуляторний колапс, брадикардія.

З боку нирок та сечостатевої системи: ниркові порушення, гостра ниркова недостатність, гематурія, протеїнурія.

З боку імунної системи: реакції гіперчутливості, ангіоневротичний набряк.

Загальні порушення і реакції у місці застосування препарату: пропасниця, грипоподібний стан (включаючи стомленість, озноб, нездужання і припливи), реакції у місці ін'єкції (включаючи біль, подразнення, припухлість, затвердіння), астенія, периферичний набряк біль у грудях, збільшення маси тіла, анафілактичні реакції/шок, кропив'янка.

Відхилення лабораторних показників: гіпофосфатемія, підвищення рівня креатиніну і сечовини в крові, гіпокальціємія, гіпомагніємія, гіпокаліємія, гіперкаліємія, гіпернатріємія.

Постмаркетингові спостереження золедронової кислоти.

Порушення функції нирок

Застосування золедронової кислоти було пов'язано з повідомленнями про погіршення функції нирок. Небажані явища порушень функції нирок, які передбачалися пов'язаними з золедроновою кислотою, спостерігалися у пацієнтів з поширеними злоякісними захворюваннями, що вражають кістки: множинна мієлома, рак простати, рак молочної залози, рак легень та інші солідні пухлини. Фактори, що можуть підвищувати можливість порушення функції нирок, включають дегідратацію, попереднє порушення функції нирок, багаторазові курси лікування золедроновою кислотою або іншими бісфосфонатами, а також одночасне застосування інших нефротоксичних засобів або скорочення рекомендованого часу інфузії. Повідомлялося про випадки погіршення функції нирок, прогресування ниркової недостатності і виникнення необхідності проведення гемодіалізу при першому або одноразовому застосуванні золедронової кислоти у дозі 4 мг.

Остеонекроз щелепи

Про випадки остеонекрозу (в основному щелепи) переважно повідомляється у пацієнтів з онкологічними захворюваннями, які отримували золедронову кислоту. Багато хто з цих пацієнтів мав ознаки місцевої інфекції, включаючи остеомієліт. Більшість зафіксованих випадків були пов'язані зі стоматологічними процедурами, такими як видалення зуба та іншими у пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Остеонекроз щелепи має багато встановлених факторів ризику, зокрема діагностований рак, супутня терапія (наприклад хіміотерапія, променева терапія, кортикостероїди) та супутні захворювання (наприклад анемія, коагулопатії, інфекції, наявні захворювання ротової порожнини).

Хоча причинно-наслідковий зв'язок не був встановлений, цим пацієнтам рекомендовано уникати інвазивних стоматологічних процедур.

Фібриляція передсердь

Повідомлялося, що у пацієнток з постменопаузальним остеопорозом, які застосовували золедронову кислоту, спостерігається незначне підвищення частоти розвитку фібриляції передсердь. Причина виникнення підвищеної частоти розвитку фібриляції передсердь невідома.

Гострофазні реакції

Ці небажані реакції представлені симптомокомплексом, що включає гарячку, міалгію, головний біль, біль у кінцівках, нудоту, блювання, діарею та артралгію. Ці небажані реакції можуть починатися менш ніж через 3 дні після інфузії золедронової кислоти, також щодо цієї реакції застосовують терміни «грипопоподібні» та «післядозові» симптоми.

Атипові переломи стегнової кістки

У пацієнтів, що застосовують золедронову кислоту, можуть спостерігатися гострі підвертлюгові та діафізальні переломи стегнової кістки (небажана реакція класу бісфосфонатів).

Клінічний досвід терапії гострого передозування золедронової кислоти обмежений. Пацієнтам, яким застосували дозу препарату, що перевищує рекомендовану, слід знаходитися під постійним медичним наглядом, оскільки може виникнути порушення функції нирок (у т.ч. ниркова недостатність), зміна електролітного складу сироватки (у т.ч. концентрацій кальцію, фосфатів і магнію). При виникненні гіпокальціємії показано проведення інфузії кальцію глюконату за клінічними показниками.

Фармакодинаміка.

Золедронова кислота належить до нового класу бісфосфонатів, що специфічним чином діють на кісткову тканину. Вона є одним із найпотужніших серед відомих на сьогодні інгібіторів остеокластичної кісткової резорбції.

Селективна дія бісфосфонатів на кістки базується на їхній високій спорідненості з мінералізованою кістковою тканиною, однак молекулярний механізм, що призводить до інгібування остеокластичної активності, на сьогодні не з'ясований. У дослідженнях на тваринах було встановлено, що золедронова кислота інгібує кісткову резорбцію без негативного впливу на формування, мінералізацію та механічні властивості кісток.

Крім інгібіції остеокластичної кісткової резорбції, золедронова кислота чинить пряму протипухлинну дію на культивовані клітини мієломи та раку молочної залози людини завдяки інгібіції проліферації клітин та індукції апоптозу. Це вказує на те, що золедронова кислота може мати антиметастатичні властивості.

In vivo — інгібіція остеобластної кісткової резорбції, яка діє на структуру мікрокристалічного матриксу кістки, що зменшує пухлинний ріст, антиангіогенну дію, протибольову дію.

In vitro — інгібіція остеобластної проліферації, цитостатична дія, проапоптостатична дія на пухлинні клітини, синергічний цитостатичний ефект з іншими протипухлинними ліками, антиадгезивна та антиінвазивна дія.

Фармакокінетика.

Дані по фармакокінетиці при метастазах у кістці отримані після одноразової і повторних 5- і 15-хвилинних інфузій 2, 4, 8 і 16 мг золедронової кислоти 64 пацієнтам. Фармакокінетичні параметри не залежать від дози препарату.

Після початку інфузії золедронової кислоти плазмові концентрації препарату швидко збільшуються, досягаючи піку наприкінці інфузії, далі слідує швидке зменшення концентрації на 10% від пікового значення після 4 годин і < 1% від пікового значення — після 24 годин з послідовно пролонгованим періодом низьких концентрацій, що не перевищують 0,1% від піку до другої інфузії на 28-й день. Золедронова кислота, введена внутрішньовенно, виводиться нирками в 3 етапи: швидке двофазне виведення препарату із системної циркуляції з періодом напівжиття t_½α = 0,24 години і t_½β = 1,87 години і тривала фаза з кінцевим періодом напіввиведення t_½γ = 146 годин. Не відзначено кумуляції препарату у плазмі крові при повторних введеннях кожні 28 днів. Золедронова кислота не піддається метаболізму і виводиться нирками у незміненому вигляді. Протягом перших 24 годин у сечі виявляється 39±16% введеної дози. Решта кількості препарату в основному зв'язується з кістковою тканиною. Потім поволі відбувається зворотне вивільнення золедронової кислоти з кісткової тканини у системний кровотік і її виведення нирками. Загальний кліренс препарату в організмі становить 5,04±2,5 л/год і не залежить від дози препарату, статі, віку, расової приналежності і маси тіла пацієнта. Збільшення часу інфузії з 5 до 15 хв призводить до зменшення концентрації золедронової кислоти на 30% наприкінці інфузії, але не впливає на криву залежності концентрації від часу у плазмі (AUC).

Варіабельність фармакокінетичних параметрів золедронової кислоти у різних пацієнтів була високою, як і в інших бісфосфонатів.

Дані по фармакокінетиці золедронової кислоти у пацієнтів з гіперкальціємією і печінковою недостатністю відсутні. За даними, отриманими in vitro, золедронова кислота не інгібує фермент Р450 людини і не піддається біотрансформації; за даними експериментальних досліджень, проведених на тваринах, з калом виводиться менше 3% введеної дози, що дозволяє припускати, що стан функції печінки суттєво не впливає на фармакокінетику золедронової кислоти.

Нирковий кліренс золедронової кислоти корелює із кліренсом креатиніну, нирковий кліренс становить 5±33% кліренсу креатиніну, що досягав у середньому 84±29 мл/хв (діапазон 22–143 мл/хв) у 64 онкологічних пацієнтів, включених у дослідження. Аналіз групи пацієнтів показав, що у пацієнтів із кліренсом креатиніну 20 мл/хв (гостра ниркова недостатність) або 50 мл/хв (середня ниркова недостатність) відносний кліренс золедронової кислоти — 37% або 72% відповідно. Однак дані з фармакокінетики у хворих із гострою нирковою недостатністю (< 30 мл/хв) обмежені.

Показана низька спорідненість золедронової кислоти з клітинними компонентами крові. Зв'язування з білками плазми крові низьке (близько 56%) і не залежить від концентрації золедронової кислоти.

Особливі популяції.

Діти

Обмежені фармакокінетичні дані у дітей з тяжкою формою недосконалого остеогенезу дозволяють припустити, що фармакокінетика золедронової кислоти у дітей віком від 3 до 17 років, аналогічна до дії, яка є у дорослих при застосуванні у еквівалентних мг/кг дозах.

Вік, маса, стать і кліренс креатиніну, як виявилося, не впливають на системну експозицію золедронової кислоти.

3 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 ºС у недоступному для дітей місці.

Після розчинення (відновлення) у 5 мл води для ін'єкцій розчин придатний для подальшого розведення у стерильному фізіологічному розчині чи 5% розчині глюкози протягом 24 годин при зберіганні при температурі 2–8 ºС.

Після розведення у стерильному фізіологічному розчині чи 5% розчині глюкози приготовлений розчин придатний для застосування 24 години при зберіганні при температурі 2–8 ºС.

Ліофілізат у флаконі з безбарвного скла з гумовою пробкою, обтиснутою алюмінієвим ковпачком з кольоровим поліпропіленовим диском. По 1 флакону, вміщеному у пластиковий лоток, у пачці з картону.

За рецептом.

Ципла Лтд.

Секція ІХ, Дільниці №№ L-139, S-103 та М-62, Верна Індастріал Естейт, Верна, Салцетте, Гоа — 403 722, Індія / Unit ІХ, Plot No. L-139, S-103 and M-62, Verna Industrial Estate, Verna, Salcette, Goa — 403 722, India.