ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Дроплет таблетки, вкриті оболонкою 200 мг, TEMAPHARM (Польща)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування препарату

ДРОПЛЕТ

(Droplete)

Загальна характеристика міжнародна назва: topiramate;

основні фізико-хімічні властивості:

таблетки по 25 мг: таблетки, вкриті оболонкою, круглі, двоопуклі, білого кольору;

таблетки по 50 мг: таблетки, вкриті оболонкою, круглі, двоопуклі, жовтого кольору;

таблетки по 100 мг: таблетки, вкриті оболонкою, довгасті, двоопуклі, оранжевого кольору;

таблетки по 200 мг: таблетки, вкриті оболонкою, довгасті, двоопуклі, рожевого кольору;

склад

1 таблетка містить топірамату 25 мг, 50 мг, 100 мг або 200 мг;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, манітол, крохмаль прежелатинізований, кросповідон, повідон, магнію стеарат, віск карнаубський; покриття по 25 мг: Opadry II White OY-LS-28908;

по 50 мг: Opadry II White OY-LS-28908, Opadry Yellow 02H2229, барвник хінолін жовтий;

по 100 мг: Opadry orange 02H23314, барвник сансет жовтий;

по 200 мг: Opadry ІІ Рink 39F24041, барвник заліза оксид червоний, барвник заліза оксид жовтий.

Форма випуску

Таблетки, вкриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група

Протиепілептичні засоби. Код АТС N03A X11.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка. Топірамат — протиепілептичний препарат, який належить до класу сульфаматзаміщених моносахаридів. Внаслідок електрофізіологічних і біохімічних досліджень було встановлено три механізми дії топірамату, завдяки яким можлива реалізація його протиепілептичної дії. По-перше, топірамат блокує натрієві канали і пригнічує виникнення повторних потенціалів дії на фоні тривалої деполяризації мембрани нейронів. По-друге, топірамат посилює активацію g-амінобутиратом відповідних рецепторів і у такий спосіб стимулює спроможність цих рецепторів продукувати потік іонів хлоридів до нейронів, посилюючи активність інгібіторних нейротрансмітерів. І по-третє, топірамат перешкоджає активації каїнатом підтипу каїнат/АМPA (α-amino-3-hydroxi-5-methylisoxazole-4-propionic acid) чутливих рецепторів до амінокислоти глутамату, проте не впливає на активність N-метил-D-аспартату (NMDA) відносно підтипу NMDA — рецепторів. Ці ефекти топірамату є дозазалежними при концентрації препарату в плазмі в межах від 1 мкмоль до 200 мкмоль. Крім того, топірамат пригнічує активність деяких ізоферментів карбоангідрази. За вираженістю цей фармакологічний ефект топірамату значно поступається ацетазоламіду — відомому інгібітору вугільної ангідрази, тому цей ефект топірамату не вважається основним компонентом його протиепілептичної активності.

Фармакокінетика. Топірамат всмоктується швидко і ефективно. Біодоступність становить приблизно 80% і не залежить від вживання їжі. З білками плазми зв'язується 13 — 17% топірамату. Після одноразового прийому в дозі до 1 200 мг середній об'єм розподілу становить від 0,55 до 0,8 л/кг залежно від статі: у жінок — приблизно 50% від значень, що спостерігаються у чоловіків, що пов'язують з вищим вмістом жирової тканини в організмі жінок.

Після перорального застосування метаболізується приблизно 20% прийнятої дози. Але у хворих, які отримують супутню терапію протиепілептичними препаратами, метаболізм топірамату може підвищуватися до 50%. Ідентифіковані шість метаболітів топірамату, які є практично неактивними. Основним шляхом виведення незміненого топірамату (70%) і його метаболітів є нирки. Після перорального застосування плазматичний кліренс препарату становить 20 — 30 мл/хв.

Фармакокінетика топірамату має лінійний характер, плазматичний кліренс залишається постійним, а площа під кривою “концентрація/час” (AUC) у діапазоні доз від 100 до 400 мг зростає пропорційно дозі. У хворих з нормальною функцією нирок для досягнення рівноважної концентрації у плазмі може знадобитись від 4 до 8 днів. Величина максимальної концентрації (С_max) після багаторазового перорального застосування 100 мг препарату двічі на день становить 6,76 мкг/мл. Середній період напіввиведення топірамату дорівнює приблизно 21 год.

У хворих з порушеннями функції нирок кліренс топірамату знижується на 40 — 50% (при кліренсі креатиніну 30 — 69 мл/хв) порівняно з нормальною функцією нирок (кліренс креатиніну > 70 мл/хв). Топірамат ефективно виводиться із плазми шляхом гемодіалізу. У хворих з порушенням функції печінки кліренс топірамату також знижується.

Фармакокінетика у дітей до 12 років.

Особливість фармакокінетики у дітей полягає в тому, що діти мають вищий рівень кліренсу та коротший період напіввиведення. Отже, концентрації топірамату в плазмі для одних і тих самих доз у мг на кг маси тіла можуть бути нижчими для дітей порівняно з такими у дорослих.

Показання для застосування

Епілепсія.

Монотерапія при епілепсії (у тому числі у пацієнтів із вперше діагностованою епілепсією), перехід на монотерапію хворих на епілепсію.

Парціальні або генералізовані тоніко-клонічні напади у дорослих і дітей старше 2 років (як засіб додаткової терапії).

Напади, що асоційовані із синдромом Леннокса–Гасто у дорослих та дітей (як засіб додаткової терапії).

Профілактика нападів мігрені у дорослих.

Спосіб застосування та дози

Для оптимального контролю як у дорослих, так і у дітей рекомендується починати лікування з мінімальної дози з подальшим поступовим добором ефективної дози.

Дроплет можна приймати незалежно від вживання їжі. Максимальна добова доза для дорослих становить 1 600 мг. Максимальна доза для дітей не повинна перевищувати 5 — 9 мг/кг на добу. Хворим з кліренсом креатиніну менше 70 мл/хв дозу препарату слід зменшити в 2 рази. Для хворих, які отримують сеанси гемодіалізу, слід призначати додаткові дози Дроплету, які відповідають половині добової дози, за 2 прийоми (до та після процедури).

Відміну препарату слід здійснювати поступово для зменшення можливості збільшення частоти нападів. Рекомендований темп зниження дозування — 100 мг щотижня.

Епілепсія

Монотерапія.

Дорослі. Добір дози слід починати з прийому 25 мг на ніч протягом тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 25 — 50 мг з тижневим або двотижневим інтервалом та приймати її у 2 прийоми. При поганій переносимості такого режиму дозування можна застосувати менші нарощення дози або триваліші інтервали між нарощеннями. Дозу підбирають залежно від клінічного ефекту.

Рекомендована початкова доза Дроплету при монотерапії у дорослих — 100 мг на добу, а максимальна рекомендована доза — 500 мг на добу. У пацієнтів з рефрактерними формами епілепсії припустимі дози до 1 000 мг на добу.

Діти. Лікування дітей від 2 років і старше слід починати з прийому 0,5 — 1 мг/кг на ніч протягом першого тижня. У подальшому дозу можна збільшувати на 0,5 — 1 мг/кг на добу з тижневим або двотижневим інтервалом; денну дозу можна ділити на 2 прийоми. Якщо дитина не може пристосуватись до режиму добору дози, можна застосувати менш значне нарощення дози або триваліші інтервали між нарощеннями.

Рекомендована початкова доза Дроплету при монотерапії у дітей віком 2 роки і старше становить 3 — 6 мг/кг маси тіла на добу.

Додаткова терапія

Дорослі. Лікування починається з добору дози шляхом прийому 25 — 50 мг на ніч протягом тижня. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 25 — 50 мг і ділити її на 2 прийоми. У деяких хворих ефект може бути досягнутий при прийомі препарату 1 раз на добу.

Мінімальна ефективна доза — 200 мг. Звичайна підтримуюча доза становить від 200 до 400 мг на добу та приймається за 2 прийоми.

Діти. Рекомендована добова доза Дроплету для додаткової терапії становить у середньому 5 — 9 мг/кг маси тіла на день, розподілена на 2 прийоми. Лікування починається з добору дози шляхом прийому 25 мг (або менше, беручи за основу дозування 1 — 3 мг/кг маси тіла на день) на ніч протягом тижня. У подальшому з тижневим або двотижневим інтервалом дозу можна збільшувати на 1 — 3 мг/кг маси тіла на день та приймати її за 2 прийоми до досягнення терапевтичного ефекту.

При переході на монотерапію Дроплетом слід спостерігати за проявами судомних нападів при відміні супутньої терапії іншими протиепілептичними засобами.

Якщо міркування безпеки не вимагають термінової відміни супутніх протиепілептичних лікарських засобів, рекомендується послідовне зменшення їх приймання приблизно на одну третину від попередньої дози протягом 2 тижнів.

Після припинення приймання лікарських засобів, які мають властивості індукторів ферментів, що відповідають за метаболізм лікарських засобів, рівні топірамату зростають. Стан здоров'я хворого може вимагати зменшення доз топірамату.

Мігрень Рекомендована добова доза топірамату для профілактики нападів мігрені становить 100 мг, розподілена на два прийоми. Добір дози слід починати з прийому 25 мг ввечері протягом тижня. У подальшому дозу збільшують на 25 мг на добу з тижневим інтервалом після кожного підвищення дози. Якщо пацієнт погано переносить зазначений режим добору дози, можна застосувати менше нарощення дози або триваліші інтервали між нарощеннями У деяких пацієнтів позитивний результат досягається при добовій дозі топірамату 50 мг. У клінічних дослідженнях пацієнти отримували добові дози топірамату до 200 мг на добу. Добираючи дози, слід керуватись терапевтичною ефективністю

Побічна дія

З боку центральної нервової системи: нервозність, запаморочення, головний біль, порушення мови, психомоторна загальмованість, атаксія, втомлюваність, порушення концентрації уваги, труднощі із запам'ятовуванням, сплутаність свідомості, сонливість, порушення мислення, анорексія, ністагм, парестезія, депресія;

додатково у дітей — розлади особистості, слинотеча, гіперкінезія, порушення смакових відчуттів, збудження, когнітивні розлади, емоційна лабільність, порушення координації рухів та ходи, апатія, психозо-психотичні симптоми, агресивні реакції; дуже рідко — суїцидальні думки та спроби, галюцинації.

З боку органів зору: зменшення глибини передньої камери ока, гіперемія ока, підвищення внутрішньоочного тиску, диплопія, мідріаз.

З боку шлунково-кишкового тракту та гепатобіліарної системи: диспептичні явища, нудота, черевний біль, діарея, сухість губів, у поодиноких випадках — підвищення печінкових трансаміназ, гепатит, печінкова недостатність.

Інші: зменшення маси тіла, астенія, нефролітіаз, олігогідроз (в основному у дітей), метаболічний ацидоз, пропасниця, а також реакції з боку шкіри та слизових (багатоформна еритема, пемфігус, синдром Стівенса–Джонсона, токсичний епідермальний некроліз). Рідко — лейкопенія, нейтропенія. У поодиноких випадках — тромбоемболія.

Протипоказання

Підвищена чутливість до будь-якого компонента препарату. Періоди вагітності, лактації. Дитячий вік до 2 років.

Передозування

Симптоми: судоми, сонливість, порушення мови та зору, диплопія, порушення мислення, порушення координації, летаргія, ступор, артеріальна гіпотензія, черевний біль, запаморочення, збудження або депресія, тяжкий метаболічний ацидоз.

Були зареєстровані смертельні випадки після передозування з використанням комбінації декількох лікарських засобів включно із топіраматом.

Лікування: при гострому передозуванні Дроплету необхідно одразу промити шлунок або спровокувати блювання, призначити симптоматичну терапію. Ефективним заходом виведення топірамату з організму є гемодіаліз. Пацієнтам рекомендується адекватне підвищення об'єму вживаної рідини.

Особливості застосування

Як і при будь-якому захворюванні, схема добору дози повинна орієнтуватись на терапевтичну ефективність (ступінь зниження частоти нападів, відсутність побічних ефектів).

Головним шляхом виведення топірамату та його метаболітів у незміненому вигляді є екскреція нирками. Швидкість виведення через нирки залежить від функції нирок і не залежить від віку. У хворих з патологією нирок для досягнення рівноважної концентрації у плазмі може знадобитися від 10 до 15 днів порівняно з 4 — 8 днями у хворих з нормальною функцією нирок.

Як і інші протиепілептичні препарати, Дроплет слід відміняти поступово, щоб звести до мінімуму можливість підвищення частоти нападів. У клінічних випробуваннях дози зменшували на 100 мг з тижневими інтервалами.

При застосуванні топірамату був зареєстрований синдром, що включає гостру міопію асоційовану із вторинною закритокутовою глаукомою, що проявляється у виникненні нападу зниження гостроти зору та/або очного болю.

Офтальмологічні прояви можуть включати міопію, зменшення глибини передньої камери, гіперемію та підвищений внутрішньоочний тиск. Також може спостерігатися мідріаз. Описаний синдром може бути пов'язаний із супрациліарним випотом, що спричиняє зсув кришталика та райдужної оболонки і сприяє розвитку вторинної закритокутової глаукоми. На відміну від первинної відкритокутової глаукоми, що рідко спостерігається у пацієнтів до 40 років, вторинна закритокутова глаукома, по'язана із застосуванням топірамату, спостерігалась як у дітей, так і у дорослих. Лікування передбачає відміну Дроплету та вживання відповідних заходів для зниження внутрішноочного тиску.

Підвищений внутрішньоочний тиск будь-якої етіології за відсутності адекватного лікування може призвести до серйозних ускладнень або навіть до втрати зору.

У деяких хворих, особливо у тих, які мають схильність до нефролітіазу (ускладнений сімейний анамнез, гіперкальціурія), існує підвищений ризик утворення каменів у нирках, і пов'язані з цим симптоми, такі як ниркова коліка, тому під час терапії топіраматом дуже важливе адекватне збільшення об'єму вживаної рідини, що може знизити ризик розвитку нефролітіазу. Застосування Дроплету для лікування гострих нападів мігрені не вивчено.

Під час лікування топіраматом спостерігається підвищена частота виникнення розладів настрою та депресії.

Пацієнтам з ушкодженням печінки Дроплет повинен призначатися з обережністю, оскільки кліренс топірамату може зменшитись.

При застосуванні топірамату може виникати гіперхолеремічний, не пов'язаний із дефіцитом аніонів, метаболічний ацидоз (наприклад, зниження концентрації бікарбонатів у плазмі нижче нормального рівня за відсутності респіраторного алкалозу). Зниження концентрації бікарбонатів сироватки крові є наслідком інгібування топіраматом печінкової карбоангідрази. Рівень зниження концентрації, як правило, невеликий або помірний (середнє значення становить 4 ммоль/л при застосуванні дорослими пацієнтами в дозі 100 мг на день і десь 6 мг на день на кг маси тіла при застосуванні в педіатричній практиці). В деяких випадках у пацієнтів відзначалося зниження концентрації нижче рівня 10 ммоль/л. Деякі захворювання або заходи лікування, що призводять до розвитку ацидозу (наприклад, захворювання нирок, тяжкі респіраторні захворювання, епілептичний статус, діарея, хірургічні втручання, кетогенна дієта, приймання деяких лікарських засобів), можуть бути додатковими факторами, що підсилюють бікарбонатзнижуючий ефект топірамату.

У дітей хронічний метаболічний ацидоз може призвести до уповільнення росту.

У зв'язку з цим при лікуванні топіраматом рекомендується здійснювати необхідні дослідження, в тому числі визначення концентрації бікарбонатів у сироватці. При виникненні метаболічного ацидозу та його персистуванні рекомендується знизити дозу або припинити застосування топірамату.

У випадку якщо у пацієнта зменшується маса тіла під час приймання Дроплету, може бути рекомендована підтримуюча дієта або посилене харчування.

Вагітність та лактація.

Дослідження застосування топірамату для лікування вагітних не проводилися. Обмежені дослідження на пацієнтах показали присутність топірамату в грудному молоці, тому в разі необхідності застосування препарату у жінок, які годують груддю необхідно вирішити питання про перехід на штучне вигодовування або припинити приймати препарат, враховуючи ступінь його важливості для матері.

Вплив на здатність керувати транспортом і працювати зі складними механізмами.

Як і всі інші протиепілептичні препарати, топірамат діє на центральну нервову систему та може спричиняти виникнення сонливості, запаморочення та інших подібних симптомів. Зазначені побічні ефекти, в основному, досить слабко або помірно виражені, але можуть бути потенційно небезпечними для хворих, які керують автомобілем, або для тих, хто працює з технікою, особливо в тому випадку, коли хворий ще не має індивідуального досвіду застосування препарату.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами

Одночасне застосування Дроплету і фенітоїну може спричинити підвищення концентрації фенітоїну в плазмі. Це може бути пов'язано з пригніченням специфічної поліморфної ізоформи ферменту (CYP2C_meph). Таким чином, у хворих, які приймають фенітоїн у разі розвитку клінічних ознак або симптомів інтоксикації необхідно контролювати рівень фенітоїну в плазмі.

Фенітоїн і карбамазепін знижують концентрації топірамату в плазмі. Додавання (або відміна) фенітоїну або карбамазепіну до лікування Дроплетом може вимагати зміни доз останнього.

При одночасному застосуванні топірамату з дигоксином концентрація останнього в плазмі може зменшуватись, тому при призначенні (або відміні) Дроплету хворим, які приймають дигоксин, необхідно приділяти особливу увагу рутинному моніторуванню концентрації дигоксину в сироватці.

Існує ризик зниження ефективності контрацептивів і виникнення проривних кровотеч у пацієнток, які приймають пероральні контрацептиви разом із топіраматом. Пацієнток, які приймають пероральні контрацептиви, необхідно просити повідомляти про будь-які зміни у термінах та характері менструацій. Суттєве дозозалежне зниження ефективності етинілестрадіолу спостерігалося при дозуванні топірамату 200 — 800 мг на день.

У здорових добровольців спостерігалося зниження (до 18%) площі під кривою концентрації літію під час прийому топірамату в дозі 200 мг на добу. У пацієнтів із біполярними розладами фармакокінетика літію залишалась незмінною при лікуванні топіраматом у дозах 200 мг на добу, тоді як при застосуванні топірамату в дозах 600 мг на добу спостерігалося збільшення площі під кривою концентрації літію (до 26%). Зважаючи на це, рекомендується проводити моніторинг рівня літію при одночасному застосуванні разом із топіраматом.

При одночасному застосуванні рисперидону і топірамату спостерігалося зниження площі під кривою концентрації рисперидону. Клінічно значущих змін у фармакокінетиці активних метаболітів як рисперидону, так і топірамату не спостерігалося.

Результати досліджень показали, що при одночасному прийманні топірамату та гідрохлортіазиду відбувається зростання максимальної концентрації топірамату на 27% та площі під кривою концентрації топірамату на 29%. Клінічна значимість цих досліджень невідома. Призначення гідрохлортіазиду пацієнтам, які приймають топірамат, може вимагати коригування дози топірамату. При застосуванні топірамату та гідрохлортіазиду у комбінації можливе посилення зниження рівня калію в сироватці крові.

Клінічна значущість дії метформіну, глібуриду та піоглітазону на фармакокінетику топірамату невідома. У випадку призначення або відміни Дроплету пацієнтам, яким призначений будь-який із зазначених препаратів, необхідно приділяти значну увагу ретельному дослідженню їх діабетичного статусу.

Одночасне застосування Дроплету та інших препаратів, що сприяють виникненню нефролітіазу, може підвищувати ризик утворення конкрементів у нирках.

Одночасне застосування топірамату разом з вальпроєвою кислотою спричиняло гіперамоніємію з або без енцефалопатії у пацієнтів, які добре переносили терапію зазначеними препаратами окремо. В більшості випадків симптоми та ознаки зникали після припинення приймання одного з препаратів.

При лікування Дроплетом протипоказане вживання алкоголю і препаратів, що пригнічують функцію ЦНС.

Внаслідок додаткових досліджень взаємодії топірамату з іншими лікарськими засобами встановлено:

при одночасному застосуванні топірамату і амітриптиліну концентрація препаратів у плазмі не змінюється, проте приблизно на 20% зростає максимальна концентрація і площа під кривою “концентрація/час” (AUC) метаболіту нортрипталіну;
при одночасному застосуванні з галоперидолом збільшується площа під кривою “концентрація/час” (AUC) його метаболіту;
в умовах сумісного застосування топірамату і пропранололу спостерігалося зростання максимальної концентрації і площі під фармакокінетичною кривою обох із досліджуваних препаратів;
при одночасному застосуванні топірамату і дилтіазему спостерігалось зменшення площі під кривою “концентрація/час” (AUC) дилтіазему і збільшення площі під фармакокінетичною кривою топірамату;
при сумісному застосуванні топірамату із суматриптаном, тапізотифеном, дигідроерготаміном і венлафаксином не відзначалось жодних змін концентрацій.

Умови та термін зберігання

Зберігати в недоступному для дітей, захищеному від світла місці при температурі не вище 25°С. Термін придатності — 3 роки.

Умови відпуску

За рецептом.

Упаковка

По 60 таблеток у флаконі; 1 флакон у картонній упаковці.

Заявник

ТЕМАФАРМ Лтд.

Адреса

вул. Звіркі і Вігурі, 81, 02–091 Варшава, Польща.