Ітраконазол (Itraconazolum)

діюча речовина: іtraconazole;

1 капсула містить ітраконазолу 100 мг (у вигляді кишковорозчинних гранул);

допоміжні речовини: цукор, гіпромелоза, еудрагіт (Е 100), поліетиленгліколь 20000;

склад капсули: желатин, титану діоксид (Е 171), еритрозин (Е 127), синій патентований V (Е 131).

Капсули.

Основні фізико-хімічні властивості: тверді желатинові капсули № 0, з кришечкою білого кольору та корпусом блакитного кольору, що містять гранули білого або майже білого кольору, сферичної форми.

Протигрибкові препарати для системного застосування. Код АТХ J02A С02.

Фармакодинаміка

Ітраконазол — похідне триазолу, має широкий спектр дії. Дослідження in vitro показали, що ітраконазол пригнічує синтез ергостеролу у клітинах грибків. Ергостерол є важливим компонентом клітинної мембрани грибка, пригнічення його синтезу забезпечує протигрибковий ефект.

Дослідження in vitro показали, що ітраконазол пригнічує ріст широкого спектра грибків, патогенних для людини у концентраціях зазвичай ≤1 мкг/мл. Вони включають: дерматофіти (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), дріжджі (Candida spp., включаючи C. albicans, C. glabrata та C. krusei, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.,), Aspergillus spp., Histoplasma spp., Paracoccidioides brasiliensis, Sporothrix schenckii, Fonsecaea spp., Cladosporium spp., Blastomyces dermatitidis, Coccidiodes immitis, Pseudallescheria boydii, Penicillium marneffei та інші різновиди дріжджів та грибків.

Candida krusei, Candida glabrata та Candida tropicalis загалом є найменш чутливими видами Candida, а деякі ізоляти демонструють резистентність до ітраконазолу in vitro.

Головними типами грибків, які не пригнічуються ітраконазолом, є зигоміцети (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., та Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium proliferans та Scopulariopsis spp.

Фармакокінетика.

Фармакокінетика ітраконазолу досліджувалася за участю здорових добровольців, особливих категорій пацієнтів після одноразової та багаторазових доз.

Абсорбція

Ітраконазол швидко всмоктується після перорального застосування. Максимальні плазмові концентрації після прийому внутрішньо досягаються впродовж 2–5 годин. Абсолютна біологічна доступність ітраконазолу становить 55%. Максимальна біодоступність при застосуванні внутрішньо спостерігається при вживанні відразу після прийому препарату висококалорійної їжі.

Розподіл

Більша частина ітраконазолу зв'язується з білками плазми крові (99,8%), альбумін є головним зв'язуючим компонентом (99,6% для гідроксиметаболіту). Також він має високу афінність до жирів. Лише 0,2% ітраконазолу в крові залишається у вигляді незв'язаної речовини. Уявний об'єм розподілу ітраконазолу досить значний (> 700 л), з чого можна припустити його обширний розподіл у тканинах: концентрації у легенях, нирках, печінці, кістках, шлунку, селезінці та м'язах були у 2–3 рази вищі за концентрації у плазмі. Накопичення ітраконазолу в кератинових тканинах, особливо в шкірі, в 4 рази перевищувало таке у плазмі крові.

Біотрансформація

Ітраконазол значною мірою розщеплюється в печінці з утворенням великої кількості метаболітів. Одним із таких метаболітів є гідроксіітраконазол, який має порівняну з ітраконазолом протигрибкову дію in vitro. Концентрації гідроксіітраконазолу в плазмі приблизно у 2 рази вищі, ніж концентрації ітраконазолу.

Згідно з дослідженнями in vitro, CYP3A4 — головний фермент, залучений до процесу метаболізму ітраконазолу.

Виведення

Приблизно 35% ітраконазолу екскретується у вигляді неактивних метаболітів із сечею та близько 54% — з калом. Виведення вихідної лікарської речовини нирками становить менш ніж 0,03% дози, в той час як виведення незміненої речовини з калом варіюється від 3 до 18%. Кліренс ітраконазолу знижується за вищих доз через насичуваний печінковий метаболізм.

Лінійність/нелінійність

Внаслідок нелінійної фармакокінетики ітраконазол акумулюється в плазмі впродовж багаторазового прийому. Рівноважні концентрації досягаються протягом 15 днів, значення максимальної концентрації (C_max) та площі під кривою «концентрація-час» (AUC) у 4–7 разів вищі, ніж після одноразового застосування. Середній період напіввиведення становить 40 годин після повторюваних доз.

Особливі категорії пацієнтів

Печінкова недостатність: фармакокінетичне дослідження із застосуванням одноразової дози 100 мг ітраконазолу (1 капсули 100 мг) було проведено серед 6 здорових та 12 хворих на цироз пацієнтів. Не спостерігалося клінічно значущої різниці AUC∞ між цими двома групами. У пацієнтів із цирозом спостерігалося клінічно значиме зменшення середньої C_max (47%) та збільшення у 2 рази періоду напіввиведення ітраконазолу (37±17 проти 16±5 годин).

Немає доступних даних щодо довготривалого застосування ітраконазолу пацієнтам, хворим на цироз.

Ниркова недостатність: доступні дані щодо застосування перорального ітраконазолу пацієнтами з порушенням функції нирок обмежені. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів.

Мікози, спричинені чутливими до ітраконазолу збудниками: вульвовагінальний кандидоз; дерматологічні/офтальмологічні грибкові захворювання — дерматомікоз, висівкоподібний лишай, грибковий кератит; оральний кандидоз; оніхомікози, спричинені дерматофітами та/або дріжджами; системні мікози; системний аспергільоз або кандидоз, криптококоз, включаючи криптококовий менінгіт (імуноослабленим пацієнтам із криптококозом та всім пацієнтам з криптококозом центральної нервової системи препарат призначається лише у разі неефективності лікування іншими протигрибковими препаратами); гістоплазмоз, споротрихоз, паракокцидіоїдоз, бластомікоз та інші системні мікози, що зустрічаються вкрай рідко.

• Гіперчутливість до ітраконазолу або до інших компонентів препарату.
• Одночасне застосування таких лікарських засобів з ітраконазолом:
• субстратів CYP3A4, які можуть подовжувати інтервал QT, таких як астемізол, бепридил, цизаприд, дофетилід, левацетилметадол (левометадил), мізоластин, пімозид, хінідин, сертиндол та терфенадин. Одночасне застосування може спричинити підвищення концентрацій цих лікарських засобів у плазмі крові, що може призвести до подовження інтервалу QT та зрідка — до випадків тріпотіння-мерехтіння шлуночків;
• інгібіторів HMG-CoA редуктази, які метаболізуються CYP3A4, таких як аторвастатин, ловастатин та симвастатин;
• триазоламу та перорального мідазоламу;
• алкалоїдів ріжків, наприклад дигідроерготаміну, ергометрину (ергоновіну), ерготаміну та метилергометрину (метилергоновіну);
• елетриптану;
• нізолдипіну.
• Шлуночкова дисфункція, така як застійна серцева недостатність або застійна серцева недостатність в анамнезі, за винятком лікування інфекцій, що загрожують життю.

Лікарські засоби, що впливають на абсорбцію ітраконазолу.

Лікарські засоби, що знижують кислотність шлунка, знижують абсорбцію ітраконазолу при застосуванні препарату.

Лікарські засоби, що впливають на метаболізм ітраконазолу.

Ітраконазол метаболізується переважно через систему цитохрому CYP3A4. Дослідження взаємодії проводилися з рифампіцином, рифабутином та фенітоїном, які є потенційними індукторами CYP3A4. Оскільки під час досліджень біодоступність ітраконазолу та гідроксіітраконазолу знижувалася настільки, що ефективність лікування могла значно зменшитися, одночасне застосування ітраконазолу з цими потужними індукторами ферменту не рекомендується. Дослідження взаємодії ітраконазолу з іншими індукторами ферментів, такими як карбамазепін, екстракт звіробою, фенобарбітал та ізоніазид, не проводились, але можуть очікуватись аналогічні взаємодії.

Потужні інгібітори ферменту СYРЗА4, такі як ритонавір, індинавір, кларитроміцин та еритроміцин, можуть збільшувати біодоступність ітраконазолу.

Вплив ітраконазолу на метаболізм інших лікарських засобів.

Ітраконазол може пригнічувати метаболізм лікарських засобів, що розщеплюються ферментами типу цитохрому СYРЗА4. Результатом цього може бути посилення або подовження їх дії, включаючи побічні реакції. При одночасному застосуванні слід звернутися до інструкції щодо медичного застосування відповідного лікарського засобу. Після припинення лікування рівні ітраконазолу в плазмі крові знижуються поступово, залежно від доз та тривалості лікування. Це слід брати до уваги при оцінці пригнічувального ефекту ітраконазолу на метаболізм препаратів, що застосовуються одночасно.

Нижчеперелічені лікарські засоби протипоказані для застосування під час лікування ітраконазолом:

• астемізол, бепридил, цизаприд, дофетилід, левацетилметадол (левометадил), мізоластин, пімозид, хінідин, сертиндол, терфенадин (оскільки це може призвести до значного збільшення концентрації цих субстратів у плазмі, що може спричинити подовження інтервалу QT та зрідка випадки тріпотіння-мерехтіння);
• інгібітори HMG-CoA редуктази, що метаболізуються CYP3A4, такі як аторвастатин, ловастатин та симвастатин;
• триазолам та мідазолам для перорального застосування;
• алкалоїди ріжків, такі як дигідроерготамін, ергометрин (ергоновін), ерготамін та метилергометрин (метилергоновін);
• елетриптан;
• низолдипін.

При одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів необхідно дотримуватись обережності, оскільки збільшується ризик застійної серцевої недостатності. Додатково до можливих фармакокінетичних взаємодій із залученням ферменту CYP3A4, блокатори кальцієвих каналів можуть спричиняти негативний інотропний ефект, який може посилювати подібний ефект ітраконазолу.

Лікарські засоби, при призначенні яких необхідний контроль за рівнем їх концентрації в плазмі, дією та побічними ефектами (при одночасному призначенні з ітраконазолом дозу зазначених препаратів, за необхідності, слід зменшувати):

• пероральні антикоагулянти;
• інгібітори ВІЛ-протеази, такі як ритонавір, індинавір, саквінавір;
• деякі протипухлинні препарати, такі як алкалоїди барвінку рожевого (Vinca), бусулфан, доцетаксел та триметрексат;
• блокатори кальцієвих каналів, що розщеплюються ферментом CYP3A4, такі як дигідропіридин та верапаміл;
• деякі імуносупресивні засоби: циклоспорин, такролімус, рапаміцин (також відомий як сиролімус);
• деякі препарати, що розщеплюються ферментом CYP3A4 — інгібітори редуктази HMG-CoА, такі як аторвастатин;
• деякі глюкокортикоїди, такі як будесонід, дексаметазон, флутиказон, метилпреднізолон;
• дигоксин (через інгібування Р-глікопротеїну);
• інші препарати: карбамазепін, цилостазол, буспірон, дизопірамід, алфентаніл, алпразолам, бротизолам, мідазолам внутрішньовенно, рифабутин, ебастин, фентаніл, галофантрин, репаглінід та ребоксетин. Важливість збільшення їх концентрацій та клінічна значущість цих змін при одночасному застосуванні з ітраконазолом з'ясовується.

Не спостерігалося взаємодії ітраконазолу із зидовудином та флувастатином.

Не спостерігалося впливу ітраконазолу на метаболізм етинілестрадіолу та норетистерону.

Вплив на зв'язування з білками.

Дослідження in vitro продемонстрували відсутність взаємодії при зв'язуванні з білками плазми між ітраконазолом і такими препаратами, як іміпрамін, пропранолол, діазепам, циметидин, індометацин, толбутамід, сульфаметазин.

Перехресна гіперчутливість

Немає даних щодо перехресної чутливості між ітраконазолом та іншими азоловими протигрибковими засобами. Слід бути обережними при призначенні препарату пацієнтам з гіперчутливістю до інших азолів.

Вплив на серце

Є дані, що при застосуванні ітраконазолу для ін'єкцій, спостерігалося транзиторне асимптоматичне зменшення фракції викиду лівого шлуночка; воно відновлювалося перед наступною інфузією. Клінічна значущість цих даних для пероральних форм не з'ясована.

Відомо, що ітраконазол виявляє негативний інотропний ефект, повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності, пов'язаної із застосуванням препарату. Були повідомлення про випадки серцевої недостатності при застосуванні препарату в дозі 400 мг на добу спостерігалися частіше, ніж під час застосування меншої добової дози, з чого можна припустити, що ризик серцевої недостатності може збільшуватися залежно від загальної добової дози ітраконазолу.

Препарат не слід приймати пацієнтам із застійною серцевою недостатністю або з наявністю цього захворювання в анамнезі за винятком випадків, коли очікувана користь значно перевищує потенційний ризик. При індивідуальній оцінці співвідношення користь/ризик слід зважати на такі фактори, як тяжкість хвороби, режим дозування та тривалість лікування (загальна добова доза), також індивідуальні фактори ризику виникнення застійної серцевої недостатності. Ці фактори ризику включають наявність серцевих захворювань, таких як ішемічна хвороба серця або ураження клапанів; тяжкі захворювання легенів, такі як обструктивні ураження легенів; ниркову недостатність або інші захворювання, що супроводжуються набряками. Таких пацієнтів слід проінформувати про симптоми застійної серцевої недостатності, лікування слід проводити з обережністю, під час лікування необхідно контролювати симптоми застійної серцевої недостатності. При появі цих симптомів під час курсу лікування застосування препарату необхідно припинити.

Блокатори кальцієвих каналів можуть мати негативний інотропний ефект, який може посилювати цей же ефект ітраконазолу. Також ітраконазол може пригнічувати метаболізм блокаторів кальцієвих каналів. Тому слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні ітраконазолу та блокаторів кальцієвих каналів через збільшення ризику виникнення застійної серцевої недостатності (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Вплив на печінку

При застосуванні препарату дуже рідко зустрічалися випадки тяжкої гепатотоксичності, включаючи випадки гострої летальної печінкової недостатності. Здебільшого ці випадки спостерігались у пацієнтів із захворюваннями печінки в анамнезі, що лікувалися за системними показаннями, мали інші серйозні захворювання та/або приймали інші гепатотоксичні препарати. У деяких пацієнтів не було очевидних факторів ризику захворювань печінки. Деякі з цих випадків спостерігалися протягом першого місяця лікування, у тому числі першого тижня. Тому бажано проводити моніторинг функції печінки у пацієнтів, які приймають ітраконазол. Пацієнтів необхідно попередити про необхідність термінового звернення до лікаря у випадку прояву симптомів гепатиту, а саме: анорексії, нудоти, блювання, втомлюваності, болю у животі або потемніння сечі. За наявності цих симптомів необхідно негайно припинити лікування і провести дослідження печінкової функції. Пацієнтам із підвищеним рівнем печінкових ферментів, активним захворюванням печінки або з проявами гепатотоксичності внаслідок застосування інших препаратів лікування розпочинають тільки за умови, що очікуваний результат перевищує ризик пошкодження печінки. У таких випадках необхідний моніторинг печінкових ферментів.

Зниження кислотності шлунка

При зниженій кислотності шлунка абсорбція ітраконазолу погіршується. Пацієнти, які одночасно з ітраконазолом застосовують препарати для зниження кислотності (такі як алюмінію гідроксид), мають дотримуватись щонайменше 2-годинної перерви між прийомами цих лікарських засобів. Пацієнтам з ахлоргідрією, наприклад хворим на СНІД чи тим, які приймають Н₂-блокатори або інгібітори протонної помпи, рекомендується приймати препарат з напоями типу «кола».

Пацієнти літнього віку

Дані щодо застосування ітраконазолу пацієнтам літнього віку обмежені. Препарат не слід застосовувати пацієнтам літнього віку, якщо тільки користь від застосування переважає потенційний ризик.

Порушення функції печінки

Доступні дані щодо застосування перорально ітраконазолу пацієнтам з порушенням функції печінки обмежені. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів.

Порушення функції нирок

Існують дані щодо застосування перорально ітраконазолу пацієнтам з порушенням функції нирок обмежені. Слід бути обережними при застосуванні препарату цій категорії пацієнтів. Біодоступність ітраконазолу при пероральному застосуванні у пацієнтів з нирковою недостатністю може бути знижена. У цьому випадку можливе коригування дози.

Втрата слуху

Були повідомлення про тимчасову чи стійку втрату слуху у пацієнтів, які приймають ітраконазол. У деяких випадках втрата слуху відбувалась на тлі одночасного застосування з хінідином, який протипоказаний. Слух зазвичай відновлюється після закінчення терапії препаратом, однак у деяких пацієнтів втрата слуху є необоротною.

Пацієнти з імунною недостатністю

У деяких пацієнтів з імунною недостатністю (наприклад, пацієнтів з нейтропенією, СНІДом чи трансплантованими органами) пероральна біодоступність ітраконазолу може бути знижена.

Пацієнти із системними грибковими інфекціями, що безпосередньо загрожують життю

Через фармакокінетичні властивості препарат не рекомендується застосовувати для первинної терапії невідкладних станів, спричинених системними грибковими інфекціями.

Пацієнти, хворі на СНІД

Для пацієнтів, хворих на СНІД, які лікували системну грибкову інфекцію, таку як споротрихоз, бластомікоз, гістоплазмоз чи криптококоз (менінгеальний чи неменінгеальний), та у яких існує загроза рецидиву, лікар повинен оцінити необхідність підтримувального лікування.

Нейропатія

При виникненні нейропатії, пов'язаної із застосуванням препарату, слід припинити лікування.

Розлади вуглеводного обміну

Пацієнти з рідкісними спадковими хворобами непереносимості фруктози, мальабсорбцією глюкози-галактози чи сахаразо-ізомальтазною недостатністю не повинні застосовувати цей лікарський засіб.

Перехресна резистентність

Якщо при захворюванні на системний кандидоз є підозра на те, що види грибів Candida, які спричиняють захворювання, резистентні до флуконазолу, не можна стверджувати, що вони будуть чутливими до ітраконазолу. Тому необхідно виконати тест на чутливість перед початком лікування ітраконазолом.

Потенціал взаємодії

Ітраконазол може клінічно значуще взаємодіяти з іншими лікарськими засобами. Препарат слід застосовувати не раніше, ніж через 2 тижні після завершення лікування індукторами CYP3A4 (рифампіцином, рифабутином, фенобарбіталом, фенітоїном, карбамазепіном, екстрактом звіробою (Hipericum perforatum)). Застосування ітраконазолу одночасно з цими ліками може призвести до недостатньої терапевтичної концентрації ітраконазолу в плазмі крові і, відповідно, до неефективності лікування.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність

Ітраконазол не слід призначати вагітним, окрім випадків системних лейкозів, які загрожують життю, коли потенційна користь для матері перевищує ризик негативного впливу на плід.

Існують дані щодо застосування препарату у період вагітності обмежені. Повідомлялося про випадки аномалій розвитку. Ці випадки включали вади розвитку скелета, сечостатевого тракту, серцево-судинної системи та органів зору, а також хромосомні аномалії та множинні вади розвитку. Причинний зв'язок із препаратом не був встановлений. Епідеміологічні дані щодо впливу ітраконазолу у І триместрі вагітності (переважно у пацієнток, які застосовували його для короткочасного лікування вульвовагінального кандидозу) свідчать про збільшений ризик вад розвитку порівняно з жінками, які не застосовували препарати з тератогенним ефектом.

Жінки дітородного віку

Жінкам дітородного віку, які приймають ітраконазол, слід застосовувати надійні засоби контрацепції протягом усього курсу лікування до настання першої менструації після його завершення.

Період годування груддю

Незначні кількості ітраконазолу виділяються у грудне молоко. Тому у період годування груддю необхідно зіставити можливий ризик для дитини з очікуваною користю від лікування препаратом для матері. У сумнівних випадках жінці слід припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Дослідження щодо впливу на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не проводилися. Слід пам'ятати про можливість виникнення таких побічних реакцій, як запаморочення, розлади зору та втрата слуху (див. розділ «Побічні реакції»), що може призвести до негативних наслідків під час керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Застосовують внутрішньо.

Для оптимальної абсорбції препарату необхідно застосовувати капсули відразу після їди. Капсули слід ковтати цілими.

Схеми лікування дорослих для кожного показання

Лікування оніхомікозів, спричинених дерматофітами та/або дріжджами, може також проводитися із застосуванням пульс-терапії (див. таблицю нижче).

Оптимальні клінічні та мікологічні ефекти досягаються через 2–4 тижні після закінчення лікування інфекцій шкіри, вульвовагінальних кандидозів і оральних кандидозів та через 6–9 місяців після завершення лікування інфекції нігтьових пластинок. Це пов'язано з тим, що виведення ітраконазолу з тканин шкіри, нігтів і слизових оболонок відбувається повільніше, ніж із плазми крові.

Тривалість лікування системних грибкових уражень слід коригувати залежно від мікологічної та клінічної відповіді на терапію:

Пацієнти літнього віку

Препарат не слід призначати пацієнтам літнього віку, окрім випадків, коли очікувана користь значно переважає потенційні ризики (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функції нирок

Біодоступність препарату при пероральному застосуванні може бути знижена у пацієнтів з нирковою недостатністю, слід розглянути питання про коригування дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з порушеннями функції печінки

Ітраконазол переважно метаболізується в печінці. Кінцевий період напіввиведення ітраконазолу у пацієнтів із цирозом печінки дещо подовжений. Біодоступність при пероральному застосуванні у пацієнтів з цирозом дещо зменшена. Слід розглянути питання про коригування дози (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти.

Оскільки клінічних даних щодо застосування ітраконазолу дітям недостатньо, не рекомендується призначати препарат пацієнтам цієї вікової групи, окрім випадків, коли очікувана користь значно переважає потенційний ризик (див. розділ «Особливості застосування»).

Повідомлень про випадки передозування немає.

Лікування. Якщо трапилось випадкове передозування, слід вжити підтримувальних заходів. Протягом першої години після прийому внутрішньо слід промити шлунок. Якщо це виправдано, можна призначити активоване вугілля. Ітраконазол не можна вивести шляхом гемодіалізу. Специфічного антидоту немає.

Інфекції та інвазії: інфекції верхніх дихальних шляхів.

З боку лімфатичної системи та крові: лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

З боку імунної системи: сироваткова хвороба; ангіоневротичний набряк; анафілактичні, анафілактоїдні та алергічні реакції.

Метаболічні порушення: гіпокаліємія, гіпертригліцеридемія, гіпокальціємія.

З боку нервової системи: периферична нейропатія, парестезія, гіпоестезія, головний біль, запаморочення.

З боку органів зору: порушення зору, включаючи помутніння зору та диплопію.

З боку органів слуху: тиніт, тимчасова чи стійка втрата слуху.

З боку серця: застійна серцева недостатність.

З боку дихальної системи: набряк легень, диспное, риніт, синусит.

З боку травного тракту: панкреатит, біль у животі, нудота, блювання, диспепсія, діарея, запор, дизгевзія, здуття живота.

З боку гепатобіліарної системи: тяжка гепатотоксичність (включаючи поодинокі випадки летальної гострої печінкової недостатності), гепатит, оборотне збільшення рівня печінкових ферментів.

З боку шкіри та підшкірної клітковини: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзантематозний пустульоз, мультиформна еритема, ексфоліативний дерматит, лейкоцитокластичний васкуліт, світлочутливість, висипання, кропив'янка, алопеція, свербіж.

З боку кістково-м'язової системи: міалгія, артралгія.

З боку сечовидільної системи: полакіурія, нетримання сечі.

З боку репродуктивної системи: розлади менструального циклу, еректильна дисфункція.

Загальні розлади: набряки, пірексія.

3 роки.

Зберігати в сухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 °С.

По 4 капсули у блістері, по 1 блістеру у картонній пачці.

По 15 капсул у блістері, по 1 або 2 блістери у картонній пачці.

За рецептом.

TOB «Фарма Лайф».

Україна, 79040, м. Львів, вул. Д. Апостола, 2.