Екземестаан (Exemestaane) (266263) - інструкція із застосування ATC-класифікація

діюча речовина: екземестан;

1 таблетка містить екземестану 25 мг;

допоміжні речовини: маніт (Е 421), целюлоза мікрокристалічна, кросповідон (тип А), натрію крохмальгліколят (тип А), гідромелоза Е 5, полісорбат 80, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат, Opadry 03B58900 білий, гіпромелоза (Е 464), макрогол 400, титану діоксид (Е 171).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: круглі двоопуклі таблетки від білого до майже білого кольору з гравіюванням «Е25» на одній стороні і гладкі без гравіювання на іншій стороні.

Антагоністи гормонів та аналогічні засоби. Інгібітори ферментів. Код АТХ L02B G06.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Екземестан є необоротним стероїдним інгібітором ароматази, подібним за своєю структурою до природної речовини андростендіон.

У жінок у період постменопаузи естрогени продукуються переважно шляхом перетворення андрогенів на естрогени під впливом ферменту ароматази у периферичних тканинах. Блокування утворення естрогенів шляхом інгібування ароматази є ефективним і селективним методом лікування гормонозалежного раку молочної залози у жінок у період постменопаузи. У жінок у період постменопаузи екземестан суттєво знижує концентрацію естрогенів у сироватці крові, починаючи з дози 5 мг; максимальне зниження (> 90%) досягається при застосуванні дози 10–25 мг. У пацієнток у постменопаузі з діагнозом рак молочної залози, які отримували 25 мг препарату щоденно, загальний рівень ароматази знижувався на 98%.

Екземестан не має прогестогенної та естрогенної активності. Невелика aндрогенна активність, імовірно, пов’язана з 17-гідродеривативом, спостерігалася головним чином при застосуванні препарату у високих дозах. Під час досліджень тривалого щоденного застосування екземестан не впливав на біосинтез таких гормонів, як кортизол або альдостерон, рівень яких змінювався перед або після тесту на адренокортикотропний гормон (АКТГ); цим була продемонстрована селективність щодо інших ферментів, які беруть участь у стероїдному обміні. У зв’язку з цим немає необхідності у замісній терапії глюкокортикоїдами та мінералокортикоїдами.

Незначне незалежне від дози підвищення рівня лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) у сироватці крові відзначається навіть при низьких дозах, однак даний ефект є очікуваним для препаратів цієї фармакологічної групи. Імовірно, він розвивається за принципом зворотного зв’язку, на рівні гіпофіза: зниження концентрації естрогенів стимулює секрецію гіпофізом гонадотропінів (також і в жінок у постменопаузі).

Фармакокінетика.

Абсорбція. Після перорального прийому екземестан швидко абсорбується. Частина дози, що поглинається зі шлунково-кишкового тракту, висока. Абсолютної біологічної доступності не встановлено, хоча розповсюдження має бути обмежене ефектом першого проходження. Аналогічний ефект призводив до того, що показник абсолютної біологічної доступності у щурів та собак становив 5%. При одноразовому прийомі дози 25 мг середній рівень у плазмі крові досягає максимуму через 2 години і дорівнює 18 нг/мл. Одночасне застосування препарату з їжею підвищує його біодоступність на 40%.

Розподіл. Об’єм розподілу екземестану без корекції на пероральну біодоступність становить приблизно 20000 л. Фармакокінетика екземестану є лінійною, кінцевий період напіввиведення препарату становить 24 години. Зв’язування з білками плазми крові становить 90% і не залежить від концентрації. Екземестан і його метаболіти не зв’язуються з еритроцитами. Екземестан не акумулюється непередбачуваним шляхом після застосування повторних доз.

Виведення. Екземестан метаболізується шляхом окиснення метиленової групи (6) за допомогою ізоферменту CYP3А4 та/або шляхом відновлення 17-кетогрупи за допомогою альдокеторедуктази із подальшою кон’югацією. Кліренс екземестану становить приблизно 500 л/годину без корекції на пероральну біодоступність.

Щодо інгібування ароматази ці метаболіти або неактивні, або менш активні, ніж вихідна сполука. Кількість препарату у незміненому вигляді, що виділяється із сечею, становить 1% дози. Однакова кількість (40%) екземестану, міченого ізотопом ¹⁴С, виділялася із сечею та калом протягом тижня.

Спеціальні групи

Вік. Суттєвої кореляції між системною експозицією препарату Екземестаан Аккорд 25 і віком пацієнток не спостерігалося.

Пацієнти з порушеннями функції нирок

У пацієнтів з ураженням нирок тяжкого ступеня (CL_сr < 30 мл/хв) рівень системної експозиції екземестану був вдвічі вищим порівняно з таким у здорових добровольців. З огляду на профіль безпечності екземестану коригування дози не потрібне.

Пацієнти з порушеннями функції печінки

У пацієнтів з ураженням печінки середнього або тяжкого ступеня рівень експозиції екземестану у 2–3 рази вищий порівняно з таким у здорових добровольців. З огляду на профіль безпечності екземестану коригування дози не потрібне.

Ад’ювантна терапія у жінок з інвазивним раком молочної залози ранніх стадій з позитивною пробою на естрогенові рецептори у період постменопаузи після 2–3 років початкової ад’юватної терапії тамоксифеном.

Лікування поширеного раку молочної залози у жінок з природним або індукованим постменопаузним статусом, у яких виявлено прогресування хвороби після терапії антиестрогенами. Не була продемонстрована ефективність у пацієнток з негативною пробою на естрогенові рецептори.

Лікарський засіб Екземестаан Аккорд 25 протипоказаний пацієнткам із підвищеною чутливістю до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу. Препарат також протипоказаний жінкам у передменопаузальному періоді, жінкам у період вагітності або годування груддю.

Результати досліджень in vitro показали, що цей препарат метаболізується під впливом цитохрому Р450 3А4 (CYP3А4) та альдокеторедуктаз (див. розділ «Фармакокінетика») і не блокує жодного з основних CYP-ізоферментів. Під час клінічного фармакокінетичного дослідження було встановлено, що специфічне інгібування CYP3А4 кетоконазолом не впливає на фармакокінетику екземестану.

У дослідженні взаємодії з рифампіцином, потужним індуктором CYP450, у добовій дозі 600 мг та одноразовій дозі екземестану, що становить 25 мг, площа під фармакокінетичною кривою «концентрація-час» (AUC) екземестану зменшилась на 54%, а максимальна концентрація (С_max) — на 41%. Оскільки клінічна значущість даної взаємодії не вивчена, одночасне застосування таких лікарських засобів, як рифампіцин, протисудомні засоби (наприклад, фенітоїн та карбамазепін) та фітопрепаратів, що містять звіробій звичайний, які, як відомо, індукують CYP3А4, можуть знижувати ефективність екземестану.

Екземестаан Аккорд 25 слід з обережністю застосовувати разом з лікарськими засобами, що метаболізуються CYP3A4 та мають вузький діапазон терапевтичної дії. Досвід одночасного клінічного застосування екземестану з іншими протипухлинними лікарськими засобами відсутній.

Екземестаан Аккорд 25 не слід застосовувати з лікарськими засобами, що містять естроген, оскільки при одночасному застосуванні їх фармакологічна дія нівелюється.

Лікарський засіб Екземестаан Аккорд 25 не слід призначати жінкам із пременопаузним ендокринним статусом. Тому у прийнятних клінічних випадках необхідно встановити постменопаузний статус шляхом оцінки рівня ЛГ, ФСГ те естрадіолу.

Даний лікарський засіб необхідно з обережністю призначати пацієнтам із порушеннями функції печінки або нирок.

Екземестаан Аккорд 25 — препарат, який дуже знижує рівень естрогенів; спостерігалося зменшення мінеральної щільності кісток (МЩК) та збільшення частоти переломів після застосування препарату. На початку ад’ювантної терапії препаратом жінкам, які страждають на остеопороз або є ризик його виникнення, слід оцінити МЩК на початковому рівні, базуючись на поточних клінічних рекомендаціях та практиках. МЩК у пацієнтів з поширеним захворюванням слід оцінювати в індивідуальному порядку.

Хоча немає достатніх даних щодо впливу терапії під час лікування втрати МЩК, спричиненої препаратом Екземестаан Аккорд 25, необхідно проводити моніторинг стану пацієнтів, які застосовують даний препарат, та розпочати лікування або профілактику остеопорозу у пацієнтів групи ризику.

До початку лікування інгібіторами ароматази потрібно проводити оцінку рівнів 25-гідрокси вітаміну D в організмі, оскільки часто виникає тяжкий дефіцит, пов’язаний з ранніми стадіями раку молочної залози. Жінкам із дефіцитом вітаміну D необхідно отримувати додатково вітамін D.

Лікарський засіб Екземестаан Аккорд 25 може чинити м’яку проносну дію.

Вагітність. Клінічні дані щодо застосування екземестану вагітним жінкам відсутні. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, тому Екземестаан Аккорд 25 протипоказаний для застосування вагітним жінкам.

Період годування груддю. Невідомо, чи проникає екземестан у грудне молоко, тому лікарський засіб не слід застосовувати жінкам у період годування груддю.

Жінки у перименопаузальному періоді або жінки репродуктивного віку.

Лікар має обговорити необхідність відповідної контрацепції з жінками, які можуть завагітніти, а також із жінками, які знаходяться у перименопаузальному періоді або нещодавно перейшли у постменопаузальний період, поки їх постменопаузальний статус не стане повністю вивчений (див. розділи «Протипоказання» та «Особливості застосування»).

Під час застосування препарату повідомлялося про сонливість, сомноленцію, астенію та запаморочення, тому пацієнткам слід повідомити про те, що в разі виникнення цих симптомів можливе порушення їхніх фізичних та/або психічних реакцій, необхідних для управління автомобілем або іншими механізмами.

Дорослі та пацієнтки літнього віку.

Екземестаан Аккорд 25 рекомендується приймати по 25 мг 1 раз на добу, щоденно, бажано після їжі.

У пацієнток із раком молочної залози на ранніх стадіях лікування за допомогою Екземестаан Аккорд 25 необхідно продовжувати до завершення п’ятирічної послідовної ад’ювантної гормональної терапії (продовження терапії Екземестаан Аккорд 25 після застосування тамоксифену) або до виникнення рецидиву пухлини.

У пацієнток з поширеним раком молочної залози лікування Екземестаан Аккорд 25 слід продовжувати, поки прогресія пухлини очевидна.

Пацієнткам із недостатністю функції печінки або нирок корекція дози не потрібна (див. розділ «Фармакокінетика»).

Препарат не рекомендується для застосування дітям.

Було проведено клінічні дослідження застосування екземестану у разовій дозі до 800 мг здоровим добровольцям жіночої статі та в дозі до 600 мг на добу жінкам у період постменопаузи з поширеним раком молочної залози; дані дослідження свідчать про добру переносимість цих доз. Одноразова доза лікарського засобу Екземестаан Аккорд 25, що може спричинити появу небезпечних для життя симптомів, не встановлена. У дослідах на тваринах летальність реєструвалася після введення одноразової дози, що еквівалентна відповідно 2000 і 4000 рекомендованої людської дози в мг/м². Специфічних антидотів при передозуванні не існує; слід проводити симптоматичне лікування.

Показане загальне підтримуюче лікування, у тому числі частий моніторинг основних показників життєдіяльності організму та ретельний нагляд за пацієнтами.

Лікарський засіб Екземестаан Аккорд 25 загалом переносився добре в усіх дослідженнях при застосуванні дози 25 мг/добу; побічні реакції зазвичай були від слабкого до помірного ступеня тяжкості.

Частота припинень лікування через побічні реакції становила 7,4% у пацієнток із раком молочної залози на ранній стадії, які отримували лікування Екземестаан Аккорд 25 після стартової ад’ювантної терапії тамоксифеном. Найпоширенішими побічними реакціями були припливи (22%), артралгія (18%) та підвищена втомлюваність (16%).

Частота припинення лікування через побічні реакції становить 2,8% у загальній популяції хворих із поширеним раком молочної залози. Найпоширенішими побічними реакціями були припливи (14%) і нудота (12%). Більшість побічних реакцій може бути пояснена нормальними фармакологічними наслідками блокування естрогену (наприклад, припливи).

Побічні реакції, зареєстровані протягом клінічних досліджень та післяреєстраційного застосування препарату, наведено нижче відповідно до класів систем органів та частоти.

Показники частоти визначають таким чином: дуже часто (≥1/10%), часто (від ≥1/100 до

<1/10), нечасто (від ≥1/1000 до <1/100), рідко (від ≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (< 1/10000), частота невідома (не можна встановити на підставі наявних даних).

З боку системи крові та лімфатичної системи: дуже часто — лейкопенія^**; часто — тромбоцитопенія^**; частота невідома — зниження кількості лімфоцитів^**.

З боку імунної системи: нечасто — підвищена чутливість.

З боку метаболізму та обміну речовин: часто — анорексія.

З боку психіки: дуже часто — депресія; безсоння.

З боку нервової системи: дуже часто — головний біль, запаморочення; часто — синдром карпального каналу, парестезія; рідко — сомноленція.

З боку судин: дуже часто — припливи.

З боку травного тракту: дуже часто — біль у животі, нудота; часто — блювання, діарея, запор, диспепсія.

З боку гепатобіліарної системи: дуже часто — підвищення рівня печінкових ферментів, підвищення рівня білірубіну в крові, підвищення рівня лужної фосфатази в крові; рідко — гепатит^†, холестатичний гепатит^†.

З боку шкіри та підшкірної тканини: дуже часто — збільшення потовиділення; часто — висипання, алопеція, кропив’янка, свербіж; рідко — гострий генералізований екзантематозний пустульоз^†.

З боку кістково-м’язової системи: дуже часто — біль у суглобах та м’язово-скелетний біль^*; часто — перелом, остеопороз.

Загальні розлади: дуже часто — біль, підвищена втомлюваність; часто — периферичні набряки, астенія.

^* Включає артралгію, рідше — біль у кінцівках, остеоартрит, біль у спині, артрит, міалгію та скутість суглобів.

^** У пацієнтів з поширеним раком молочної залози випадки тромбоцитопенії та лейкопенії реєструвалися рідко. Періодичне зниження кількості лімфоцитів спостерігалося приблизно у 20% пацієнтів, які отримували екземестан, зокрема у пацієнтів з уже наявною лімфопенією. Однак середні значення кількості лімфоцитів у цих пацієнтів з перебігом часу значно не змінювалися, також не спостерігалося відповідного підвищення частоти вірусних інфекцій. Ці побічні реакції не спостерігалися у пацієнтів, які отримували лікування у дослідженнях раку молочної залози ранніх стадій.

^† Частота, розрахована за правилом 3/X.

У таблиці наведено показники частоти попередньо визначених побічних реакцій та захворювань у міжгруповому дослідженні екземестану у пацієнтів з раком молочної залози ранніх стадій, незалежно від причинної зумовленості, зареєстрованих у пацієнтів, які отримували терапію досліджуваним препаратом та протягом періоду до 30 днів після її завершення.

У міжгруповому дослідженні екземестану частота явищ ішемії міокарда у групах лікування екземестаном та тамоксифеном становила 4,5% та 4,2% відповідно. Жодних значущих відмінностей для будь-яких окремих серцево-судинних явищ, у тому числі артеріальної гіпертензії (9,9% порівняно з 8,4%), інфаркту міокарда (0,6% порівняно з 0,2%) та серцевої недостатності (1,1% порівняно з 0,7%), не спостерігалося.

У міжгруповому дослідженні екземестану застосування екземестану супроводжувалося вищою частотою гіперхолестеринемії порівняно зі застосуванням тамоксифену (3,7% порівняно з 2,1%).

В окремому подвійному сліпому рандомізованому дослідженні за участю жінок у період постменопаузи з раком молочної залози ранніх стадій у групі низького ризику, які отримували лікування екземестаном (N=73) або плацебо (N=73) протягом 24 місяців, застосування екземестану асоціювалося зі зниженням рівня холестерину ЛПВЩ у плазмі крові в середньому на 7–9% порівняно з підвищенням на 1% у групі плацебо. Також спостерігалося зниження рівня аполіпопротеїну A1 на 5–6% у групі лікування екземестаном порівняно зі зниженням на 0–2% у групі плацебо. Вплив на всі інші проаналізовані параметри ліпідів (рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів, аполіпопротеїну-B і ліпопротеїну-а) був аналогічним у двох групах лікування. Клінічна значущість цих результатів невідома.

У міжгруповому дослідженні екземестану виразка шлунку спостерігалася з більшою частотою у групі лікування екземестаном порівняно з групою лікування тамоксифеном (0,7% порівняно з < 0,1%). Більшість пацієнтів, які застосовували екземестан і мали виразку шлунку, також одночасно застосовували нестероїдні протизапальні препарати та/або застосовували їх раніше.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливим заходом. Це дає змогу здійснювати безперервний моніторинг співвідношення користь/ризик застосування лікарського засобу. Лікарів просять повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції.

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці у недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ºС.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 25 мг, по 10 або 15 таблеток у блістерній упаковці. По 1, 2, 6 або 10 блістерів розміщують у картонній коробці наступним чином:

• Екземестаан Аккорд 25 № 15 — у вторинній упаковці міститься один блістер по 15 таблеток;
• Екземестаан Аккорд 25 № 30 — у вторинній упаковці міститься два блістери по 15 таблеток кожний;
• Екземестаан Аккорд 25 № 90 — у вторинній упаковці міститься шість блістерів по 15 таблеток кожний;
• Екземестаан Аккорд 25 № 100 — у вторинній упаковці міститься десять блістерів по 10 таблеток кожний.

За рецептом.

Аккорд Хелскеа Лімітед/Accord Healthcare Limited.

Перший поверх, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Херроу, НА1 4НF, Велика Британія/

Ground Floor, Sage House, 319 Pinner Road, Harrow, HA1 4HF, United Kingdom.