Лозап® 100 Плюс (Lozap® 100 Plus)
Допоміжні речовини: лактоза моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, магнію стеарат, Opadry 20A52184 жовтий (гідроксипропілцелюлоза, гіпромелоза, титану діоксид (Е171), хіноліновий жовтий Aluminium Lake (E104), заліза оксид жовтий (E172), заліза оксид чорний (E172).
Лозартан калій - 100 мг
Гідрохлоротіазид - 25 мг
фармакодинаміка. Лозап 100 Плюс — це комбінація лозартану і гідрохлоротіазиду. Компоненти препарату виявляють адитивний антигіпертензивний ефект, знижуючи рівень АТ більшою мірою, ніж кожен з компонентів окремо. Внаслідок діуретичного ефекту гідрохлоротіазид підвищує активність реніну в плазмі крові (АРП), стимулює секрецію альдостерону, підвищує рівень ангіотензину ІІ і знижує рівень калію в сироватці крові. Прийом лозартану блокує всі фізіологічні ефекти ангіотензину II і внаслідок пригнічення ефектів альдостерону може сприяти зменшенню втрати калію, пов’язаної із застосуванням діуретика.
Лозартан чинить помірну урикозуричну дію, що минає в разі відміни препарату.
Гідрохлоротіазид незначною мірою підвищує рівень сечової кислоти в крові; комбінація лозартану та гідрохлоротіазиду послаблює гіперурикемію, спричинену діуретиком.
Лозартан — це синтетичний антагоніст рецептора ангіотензину ІІ (рецепторів типу AT1), призначений для перорального застосування. Ангіотензин II — потужна судинозвужувальна речовина — є основним активним гормоном ренін-ангіотензинової системи та визначальним фактором у патофізіології АГ. Ангіотензин ІІ зв’язується з рецепторами AT1, які містяться у багатьох видах тканин (наприклад у тканинах гладких м’язів судин, надниркових залоз, нирок та серця), що призводить до виникнення цілого ряду важливих біологічних ефектів, у тому числі до звуження судин та стимуляції секреції альдостерону. Ангіотензин ІІ також стимулює проліферацію клітин гладких м’язів. Лозартан селективно блокує рецептори АТ1. Дослідженнями in vitro та in vivo доведено, що лозартан та його фармакологічно активний метаболіт карбонової кислоти E-3174 блокують усі фізіологічно важливі ефекти ангіотензину ІІ незалежно від його джерела або походження. Лозартан не зв’язується з рецепторами інших гормонів і не блокує їх або іонні канали, важливі для серцево-судинної регуляції. Крім того, лозартан не інгібує АПФ (кіназу ІІ) — фермент, який розкладає брадикінін. Відповідно, не відбувається посилення небажаних ефектів, опосередкованих брадикініном.
При застосуванні лозартану пригнічення негативного зворотного впливу ангіотензину ІІ на секрецію реніну призводить до підвищення АРП. Підвищення АРП викликає зростання концентрації ангіотензину ІІ в плазмі крові. Незважаючи на підвищення концентрації цих речовин, антигіпертензивна активність та зниження концентрації альдостерону в плазмі крові зберігаються, що свідчить про ефективне блокування рецепторів ангіотензину ІІ. Після припинення прийому лозартану значення АРП та ангіотензину ІІ знижуються до початкових рівнів у триденний період.
Як лозартан, так і його основний активний метаболіт, мають більшу афінність до рецепторів АТ1, ніж до рецепторів АТ2. Активний метаболіт у 10–40 разів активніший, ніж лозартан, при перерахунку на масу тіла.
За результатами дослідження, проведеного спеціально для оцінки частоти виникнення кашлю у пацієнтів, які приймали лозартан, порівняно з пацієнтами, які отримували інгібітори АПФ, частота виникнення кашлю у пацієнтів, які приймали лозартан або гідрохлоротіазид, була приблизно однаковою і в той же час статистично значущо нижчою, ніж у пацієнтів, які приймали інгібітори АПФ.
Застосування лозартану калію у пацієнтів без цукрового діабету з АГ з протеїнурією, знижує рівень протеїнурії, а також фракційну екскрецію альбуміну та імуноглобуліну IgG на статистично значущу величину. Лозартан підтримує швидкість клубочкової фільтрації та зменшує фільтраційну фракцію плазми крові. Як правило, лозартан знижує концентрацію сечової кислоти в сироватці крові (зазвичай <0,4 мг/дл), і цей ефект є стійким при застосуванні тривалої терапії.
Лозартан не впливає на рефлекси вегетативної нервової системи та не чинить пролонгованого впливу на концентрацію норепінефрину в плазмі крові. У пацієнтів з недостатністю лівого шлуночка застосування лозартану в дозах 25 та 50 мг виявляє позитивний гемодинамічний та нейрогормональний ефект, який характеризується підвищенням індексу об’ємної швидкості кровотоку серця та зниженням тиску у кінцевих капілярах легень, зменшенням системного судинного опору, зниженням середнього системного АТ та ЧСС, а також зниженням рівнів циркулюючих у крові альдостерону та норепінефрину відповідно. У таких пацієнтів із серцевою недостатністю частота виникнення артеріальної гіпотензії була дозозалежною.
Гідрохлоротіазид є тіазидним діуретиком. Механізм антигіпертензивної дії тіазидних діуретиків до кінця не вивчений. Тіазиди порушують механізм канальцевої реабсорбції електролітів у нирках, безпосередньо збільшуючи екскрецію натрію та хлориду у приблизно однакових об’ємах. Діуретична дія гідрохлоротіазиду зменшує об’єм плазми крові, підвищує АРП та секрецію альдостерону з відповідним підвищенням концентрації калію в сечі та втратою бікарбонату, а також підвищенням концентрації калію в сироватці крові. Ренін-альдостероновий ланцюг є опосередкованим ангіотензином ІІ, тому одночасне застосування антагоністів рецептора ангіотензину ІІ може спричинити зворотну втрату калію, пов’язану із застосуванням тіазидних діуретиків.
Після перорального застосування діурез розпочинається протягом 2 год, досягає максимуму приблизно через 4 год і триває близько 6–12 год. Антигіпертензивний ефект зберігається до 24 год.
Немеланомний рак шкіри: на підставі наявних даних епідеміологічних досліджень виявлено кумулятивний дозозалежний зв’язок між гідрохлоротіазидом і немеланомним раком шкіри. Одне дослідження включало популяцію, що складалася з 71 533 випадків базальноклітинної карциноми (БКК) та 8629 випадків плоскоклітинної карциноми (ПКК), а контрольна група — з 1 430 833 і 172 462 випадки відповідно. Значні обсяги застосування гідрохлоротіазиду (>50 000 мг кумулятивно) асоціювалися зі скоригованим відношенням ризиків (ВР) 1,29 (95% ДІ 1,23–1,35) при БКК та 3,98 (95% ДІ 3,68–4,31) для ПКК. Чітка залежність «кумулятивна доза — відповідь» відмічена як для БКК, так і для ПКК. Інше дослідження продемонструвало наявність можливого взаємозв’язку між раком губи (ПКК) та застосовуванням гідрохлоротіазиду: 633 випадки раку губи відповідали 63 067 випадкам у контрольній групі (використовувалася стратегія вибірки з урахуванням ризику). Залежність «кумулятивна доза — ефект» була продемонстрована за допомогою скоригованого ВР, яке становило 2,1 (95% ДІ 1,7–2,6) зі збільшенням до ВР 3,9 (3,0–4,9) для великих обсягів застосування (~25 000 мг) та ВР 7,7 (5,7–10,5) для найвищої кумулятивної дози (~100 000 мг) (див. також ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Фармакокінетика. Абсорбція. Лозартан. При пероральному застосуванні лозартан добре всмоктується та піддається метаболізму при першому проходженні через печінку, внаслідок чого утворюються активний карбоксильований метаболіт та неактивні метаболіти. Системна біодоступність лозартану у таблетованій формі становить близько 33%. Середні Cmax лозартану і його активного метаболіту досягаються через 1 год і через 3–4 год відповідно. При застосуванні лозартану під час звичайного прийому їжі клінічно значущого впливу на концентрацію лозартану в плазмі крові не виявлено.
Розподіл. Лозартан. Лозартан і його активний метаболіт зв’язуються з білками плазми крові (в основному з альбуміном) більше ніж на 99%. Об’єм розподілу лозартану становить 34 л. Дослідження на щурах показали, що лозартан практично не проникає крізь ГЕБ.
Гідрохлоротіазид. Гідрохлоротіазид проникає крізь плацентарний (але не гематоенцефалічний) бар’єр і в грудне молоко.
Біотрансформація. Лозартан. Близько 14% дози лозартану перетворюється на його активний метаболіт. Після перорального введення лозартану, міченого 14С, радіоактивність циркулюючої плазми крові насамперед пов’язана з наявністю у ній лозартану та його активного метаболіту.
Крім активного метаболіту, утворюються біологічно неактивні, у тому числі два основних, метаболіти, що утворюються внаслідок гідроксилювання бутилового бічного ланцюга, і один другорядний — N-2-тетразол-глюкуронід.
Виведення. Лозартан. Плазмовий кліренс лозартану і його активного метаболіту становить близько 600 і 50 мл/хв відповідно. Нирковий кліренс лозартану і його активного метаболіту становить близько 74 і 26 мл/хв відповідно. При пероральному застосуванні лозартану майже 4% дози виводиться в незміненому вигляді із сечею та майже 6% дози виводиться із сечею у вигляді активного метаболіту. Лозартан і його активний метаболіт мають лінійну фармакокінетику при пероральному застосуванні лозартану в дозах до 200 мг.
Після прийому плазмові концентрації лозартану і його активного метаболіту знижуються поліекспоненційно з кінцевим Т½ близько 2 і 6–9 год відповідно. При прийомі 100 мг препарату 1 раз на добу ні лозартан, ні його активний метаболіт істотно не накопичуються в плазмі крові.
Лозартан і його метаболіти виводяться із жовчю та сечею. Після перорального застосування лозартану, міченого 14С, близько 35% радіоактивності виявляється в сечі та 58% — у калі.
Гідрохлоротіазид. Гідрохлоротіазид не піддається метаболізму та швидко виділяється нирками. При контролі рівня препарату в плазмі крові протягом як мінімум 24 год Т½ варіював від 5,6 до 14,8 год. Не менше ніж 61% прийнятої дози виводилося в незміненому вигляді протягом 24 год.
Особливі групи пацієнтів
Лозартан-гідрохлоротіазид. Концентрації лозартану та його активного метаболіту в плазмі крові, а також рівень всмоктування гідрохлоротіазиду у пацієнтів літнього віку з АГ статистично значущо не відрізняються від цих показників у молодих пацієнтів з АГ.
Лозартан. У пацієнтів з легким або помірним алкогольним цирозом печінки концентрація лозартану та його активного метаболіту в плазмі крові після перорального застосування була відповідно у 5 та 1,7 раза вищою, ніж у молодих здорових добровольців чоловічої статі. Ані лозартан, ані його активний метаболіт не виводяться при гемодіалізі.
есенціальна АГ у пацієнтів, у яких монотерапія лозартаном або гідрохлоротіазидом не дає змоги адекватно контролювати АТ.
препарат можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Таблетку слід ковтати, запиваючи водою.
Препарат можна призначати одночасно з іншими антигіпертензивними засобами.
Комбінація лозартану та гідрохлоротіазиду не призначена для застосування у якості початкової терапії. Вона показана тільки пацієнтам, у яких АТ не вдається адекватно контролювати за допомогою монотерапії лозартаном калію або монотерапії гідрохлоротіазидом. Рекомендується здійснити титрування дози для кожного компонента окремо (для лозартану та гідрохлоротіазиду). У клінічно прийнятних випадках доцільність безпосереднього переходу з монотерапії на фіксовану комбінацію може розглядатися для пацієнтів, у яких не вдається адекватно контролювати рівень АТ.
Звичайна початкова і підтримувальна доза — 50 мг лозартану і 12,5 мг гідрохлоротіазиду 1 раз на добу. Для пацієнтів без адекватної терапевтичної відповіді доза комбінації може бути підвищена до 100 мг лозартану/25 мг гідрохлоротіазиду 1 раз на добу.
Максимальна доза — 1 таблетка 100 мг лозартану/25 мг гідрохлоротіазиду 1 раз на добу. Як правило, стабільний антигіпертензивний ефект досягається протягом 3–4 тиж від початку лікування.
Застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок та пацієнтів, які перебувають на гемодіалізі. Пацієнтам з помірним порушенням функції нирок (тобто коли кліренс креатиніну становить 30–50 мл/хв) корекція початкової дози не потрібна. Не рекомендується застосовувати таблетки, які містять лозартан та гідрохлоротіазид, пацієнтам, які перебувають на гемодіалізі. Протипоказано застосовувати препарат у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (тобто коли кліренс креатиніну <30 мл/хв) (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Застосування у пацієнтів із внутрішньосудинною гіповолемією. Перед тим як застосовувати препарат, необхідно спочатку відкоригувати внутрішньосудинну гіповолемію та/або гіпонатріємію.
Застосування у пацієнтів з порушенням функції печінки. Препарат протипоказаний пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Застосування у пацієнтів літнього віку. Пацієнтам літнього віку корекція дози не потрібна.
Діти. Безпека та ефективність застосування препарату у дітей (віком до 18 років) не встановлені, тому його не слід застосовувати у дітей.
підвищена чутливість до лозартану або будь-яких компонентів препарату.
Підвищена чутливість до похідних сульфаніламідів (таких як гідрохлоротіазид).
Резистентні до терапії гіпокаліємія або гіперкальціємія.
Анурія.
Тяжке порушення функції печінки: холестаз та розлади, пов’язані з обструкцією жовчних шляхів.
Рефрактерна гіпонатріємія.
Симптоматична гіперурикемія/подагра.
Тяжке порушення функції нирок (кліренс креатиніну <30 мл/хв).
Вагітність або планування вагітності (див. Застосування у період вагітності або годування грудьми).
Одночасне застосування препарату з лікарськими засобами, які містять аліскірен, у разі наявності цукрового діабету чи порушень функції нирок (ШКФ <60 мл/хв/1,73 м2) (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Дитячий вік.
нижченаведені побічні реакції класифіковані за категоріями система — орган — клас та частотою виникнення, з використанням таких критеріїв оцінки частоти: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10 000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10 000), частота невідома (не може бути оцінена за доступними даними).
З боку нервової системи: частота невідома — дисгевзія.
З боку серцево-судинної системи: частота невідома — дозозалежні ортостатичні ефекти.
Гепатобіліарні розлади: рідко — гепатит.
З боку шкіри та імунної системи: частота невідома — шкірний червоний вовчак.
Результати досліджень: рідко — гіперкаліємія, підвищення рівня АлАТ.
Побічні реакції, які відмічали при застосуванні однієї з діючих речовин окремо та які потенційно можуть виникати при застосуванні комбінації лозартану калію/гідрохлоротіазиду, включають наступні.
Побічні реакції, пов’язані з лозартаном
З боку крові та лімфатичної системи: нечасто — анемія, хвороба Шенлейна — Геноха, екхімоз, гемоліз; частота невідома — тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: рідко — гіперчутливість (анафілактичні реакції, ангіоневротичний набряк, включаючи набряк гортані та голосових зв’язок, що призводить до обструкції дихальних шляхів та/або набряку обличчя, губ, глотки та/або язика; у декого з таких пацієнтів про ангіоневротичний набряк повідомлялося в минулому із зазначенням зв’язку з прийомом інших лікарських засобів, включаючи інгібітори АПФ).
Метаболічні та аліментарні розлади: нечасто — відсутність апетиту, подагра.
З боку психіки: часто — безсоння; нечасто — тривожність, тривожний розлад, панічний розлад, сплутаність свідомості, депресія, незвичайні сновидіння, порушення сну, сонливість, порушення пам’яті.
З боку нервової системи: часто — головний біль, запаморочення; нечасто — нервозність, парестезія, периферична нейропатія, тремор, мігрень, синкопе.
З боку органа зору: нечасто — нечіткість зору, відчуття печіння або поколювання в очах, кон’юнктивіт, зниження гостроти зору.
З боку органа слуху та рівноваги: нечасто — вертиго, відчуття шуму/дзвону у вухах.
З боку серцево-судинної системи: нечасто — артеріальна гіпотензія, ортостатична артеріальна гіпотензія, стерналгія, стенокардія, AV-блокада II ступеня, цереброваскулярна подія, інфаркт міокарда, посилене серцебиття, аритмії (фібриляція передсердь, синусова брадикардія, тахікардія, шлуночкова тахікардія, фібриляція шлуночків), васкуліт.
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: часто — кашель, інфекція верхніх дихальних шляхів, закладеність носа, синусит, синусове порушення; нечасто — відчуття дискомфорту в глотці, фарингіт, ларингіт, задишка, бронхіт, носова кровотеча, риніт, застійні явища в легенях.
З боку травної системи: часто — біль у животі, нудота, діарея, диспепсія; нечасто — запор, зубний біль, сухість у роті, метеоризм, гастрит, блювання, кишкова непрохідність; частота невідома — панкреатит.
Гепатобіліарні розлади: частота невідома — порушення функції печінки.
З боку шкіри та її похідних: нечасто — алопеція, дерматит, сухість шкіри, еритема, гіперемія, підвищена чутливість до світла, свербіж, висип, кропив’янка, підвищене потовиділення.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: часто — м’язові спазми, біль у спині, біль в ногах, міалгія; нечасто — біль у руках, набряк суглобів, біль у колінах, м’язово-скелетний біль, біль у плечах, ригідність опорно-рухового апарату, артралгія, артрит, біль у тазостегнових суглобах, фіброміалгія, м’язова слабкість; частота невідома — рабдоміоліз.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: часто — порушення функції нирок, ниркова недостатність; нечасто — ніктурія, часте сечовиділення, інфекція сечовивідних шляхів.
З боку репродуктивної системи та молочних залоз: нечасто — зниження лібідо, еректильна дисфункція/імпотенція.
Загальні розлади: часто — астенія, втомлюваність, біль у грудях; нечасто — набряк обличчя, набряк, підвищення температури тіла; частота невідома — грипоподібні симптоми, загальне нездужання.
Результати досліджень: часто — гіперкаліємія, незначне зниження гематокритного числа та рівня гемоглобіну, гіпоглікемія; нечасто — невелике підвищення рівнів сечовини та креатиніну в сироватці крові; дуже рідко — підвищення рівнів ферментів печінки та білірубіну; частота невідома — гіпонатріємія.
Побічні реакції, пов’язані з гідрохлоротіазидом
Доброякісні, злоякісні та неуточнені новоутворення (у тому числі кісти та поліпи): частота невідома — немеланомний рак шкіри (БКК і ПКК).
З боку крові та лімфатичної системи: нечасто — агранулоцитоз, апластична анемія, гемолітична анемія, лейкопенія, пурпура, тромбоцитопенія.
З боку імунної системи: рідко — анафілактичні реакції.
Метаболічні та аліментарні розлади: нечасто — відсутність апетиту, гіперглікемія, гіперурикемія, гіпокаліємія, гіпонатріємія.
З боку психіки: нечасто — безсоння.
З боку нервової системи: часто — цефалгія (головний біль).
З боку органа зору: нечасто — транзиторна нечіткість зору, ксантопсія.
З боку серцево-судинної системи: нечасто — некротизуючий ангіїт (васкуліт, шкірний васкуліт).
З боку респіраторної системи, органів грудної клітки та середостіння: нечасто — респіраторний дистрес-синдром, у тому числі пневмоніт та набряк легень.
З боку травної системи: нечасто — запалення слинної залози, спазми, подразнення слизової оболонки шлунка, нудота, блювання, діарея, запор.
Гепатобіліарні розлади: нечасто — жовтяниця (внутрішньопечінковий холестаз), панкреатит.
З боку шкіри та підшкірної клітковини: нечасто — підвищена чутливість до світла, кропив’янка, токсичний епідермальний некроліз.
З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини: нечасто — м’язові спазми.
З боку нирок та сечовивідних шляхів: нечасто — глюкозурія, інтерстиційний нефрит, ниркова дисфункція, ниркова недостатність.
Загальні розлади: нечасто — підвищення температури тіла, запаморочення.
Опис окремих небажаних реакцій. Немеланомний рак шкіри: на підставі наявних даних епідеміологічних досліджень виявлено кумулятивний дозозалежний зв’язок між гідрохлоротіазидом і немеланомним раком шкіри (див. також ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ та Фармакодинаміка).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції після затвердження лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє продовжувати моніторинг співвідношення «користь/ризик» для даного лікарського засобу. Медичні працівники мають повідомляти про всі підозрювані небажані реакції через національну систему повідомлень.
лозартан
Ангіоневротичний набряк. Стан пацієнтів з ангіоневротичним набряком в анамнезі (припухлість обличчя, губ, глотки та/або язика) необхідно постійно контролювати (див. ПОБІЧНА ДІЯ).
Артеріальна гіпотензія та внутрішньосудинна гіповолемія. Симптоматична артеріальна гіпотензія, особливо після прийому першої дози, може виникнути у пацієнтів з гіповолемією та/або гіпонатріємією через терапію діуретиками, дієтичні обмеження споживання солі, діарею або блювання. Такі стани необхідно відкоригувати перед початком застосування препарату (див. ЗАСТОСУВАННЯ та ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Електролітний дисбаланс. Електролітний дисбаланс часто відмічають у пацієнтів з порушенням функції нирок, на тлі цукрового діабету або без нього. Необхідно ретельно контролювати показники концентрації калію в плазмі крові, а також кліренсу креатиніну, особливо у пацієнтів із серцевою недостатністю та кліренсом креатиніну у межах 30–50 мл/хв. Не рекомендується одночасне застосування лозартану/гідрохлоротіазиду з калійзберігаючими діуретиками, харчовими добавками з вмістом калію, а також замінниками солі, що містять калій (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
Порушення функції печінки. Фармакокінетичні дані свідчать про те, що у пацієнтів з цирозом печінки значно підвищується концентрація лозартану в плазмі крові, тому препарат слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з легкими та помірними порушеннями функції печінки в анамнезі. Терапевтичний досвід застосування лозартану у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки відсутній. Тому препарат протипоказаний для пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (див. ЗАСТОСУВАННЯ, ПРОТИПОКАЗАННЯ та Фармакокінетика).
Порушення функції нирок. Повідомлялося про випадки погіршення функції нирок, у тому числі ниркову недостатність, внаслідок інгібування РААС (зокрема у пацієнтів з тяжкою серцевою недостатністю або існуючою нирковою дисфункцією). Як і при застосуванні інших лікарських засобів, що впливають на РААС, також повідомлялося про підвищення рівня сечовини в крові та креатиніну в сироватці крові у пацієнтів з білатеральним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки. Ці зміни ниркової функції можуть бути зворотними після припинення застосування препарату.
Лозартан слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з білатеральним стенозом ниркових артерій або стенозом артерії єдиної нирки.
Трансплантація нирки. Досвід застосування препарату у хворих, що недавно перенесли трансплантацію нирки, відсутній.
Первинний гіперальдостеронізм. Зазвичай у пацієнтів з первинним гіперальдостеронізмом не відмічають відповіді на терапію антигіпертензивними препаратами, механізм дії яких полягає в інгібуванні РААС. Тому застосування препарату у них не рекомендоване.
ІХС та цереброваскулярні розлади. Надмірне зниження АТ у пацієнтів з ішемічними захворюваннями серцево-судинної системи та цереброваскулярними розладами може призвести до інфаркту міокарда або інсульту.
Серцева недостатність. У пацієнтів із серцевою недостатністю, що супроводжується або не супроводжується порушенням функції нирок, як і при застосуванні інших препаратів, що впливають на РААС, існує ризик виникнення тяжкої артеріальної гіпотензії та (часто гострої) ниркової недостатності.
Стеноз аорти та мітрального клапана серця, обструктивна гіпертрофічна кардіоміопатія. Як і інші судинорозширювальні засоби, застосовувати препарат у пацієнтів зі стенозом аорти та мітрального клапана серця або обструктивною гіпертрофічною кардіоміопатією слід з особливою обережністю.
Вплив факторів етнічного характеру. Як і всі інгібітори АПФ, лозартан та інші антагоністи ангіотензину значно менш ефективні для зниження АТ у представників негроїдної раси, ніж у представників інших рас. Можливо, це зумовлено тим, що у популяції пацієнтів негроїдної раси з АГ переважає низькоренінова форма АГ.
Подвійна блокада РААС. Є доказові дані про те, що одночасне застосування інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ чи аліскірену підвищує ризик виникнення артеріальної гіпотензії, гіперкаліємії та пригнічує функцію нирок (включаючи розвиток гострої ниркової недостатності). У зв’язку із цим подвійна блокада РААС комбінованим застосуванням інгібіторів АПФ, блокаторів рецепторів ангіотензину ІІ чи аліскірену не рекомендується (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ).
У разі нагальної потреби подвійної блокади РААС її слід проводити під наглядом спеціаліста та з ретельним моніторингом функції нирок, електролітного балансу та АТ.
Інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину ІІ не слід застосовувати одночасно у пацієнтів з діабетичною нефропатією.
Гідрохлоротіазид
Артеріальна гіпотензія та порушення водно-електролітного балансу. Як і при прийомі будь-яких антигіпертензивних засобів, у деяких пацієнтів може відмічатися симптоматична артеріальна гіпотензія. Пацієнти повинні перебувати під наглядом з метою своєчасного виявлення клінічних ознак порушення водно-електролітного балансу, наприклад зневоднення, гіпонатріємії, гіпохлоремічного алкалозу, гіпомагніємії або гіпокаліємії, які можуть розвиватися при інтеркурентній діареї або блюванні. У таких пацієнтів необхідно здійснювати контроль рівня електролітів у сироватці крові. У пацієнтів з набряками у жарку погоду може розвинутися гіпонатріємія розведення.
Метаболічні та ендокринні ефекти. Терапія тіазидами може порушувати толерантність до глюкози. У деяких випадках може бути потрібна корекція дози гіпоглікемічних засобів, у тому числі інсуліну (див. ВЗАЄМОДІЯ З ІНШИМИ ЛІКАРСЬКИМИ ЗАСОБАМИ). Під час терапії тіазидами цукровий діабет може з латентної форми перейти у явно виражену.
Тіазиди можуть зменшувати виведення кальцію із сечею та спричиняти епізодичне та незначне підвищення рівня кальцію в сироватці крові. Виражена гіперкальціємія може свідчити про прихований гіперпаратиреоз. Необхідно припинити прийом тіазидного діуретика перед дослідженням функцій паращитовидних залоз.
Підвищення рівня ХС та ТГ у крові також може бути пов’язане з терапією тіазидними діуретиками.
У деяких пацієнтів терапія тіазидами може прискорювати розвиток гіперурикемії та/або подагри. Оскільки лозартан знижує рівень сечової кислоти, лозартан у комбінації з гідрохлоротіазидом зменшує вираженість гіперурикемії, зумовленої застосуванням діуретиків.
Порушення функції печінки. Тіазиди слід з обережністю застосовувати у пацієнтів з порушенням функції печінки або прогресуючим захворюванням печінки, оскільки вони можуть спричинити внутрішньопечінковий холестаз, а невеликі відхилення від норми з боку рідинного та електролітного балансу можуть прискорювати виникнення печінкової коми.
Препарат протипоказаний пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ та Фармакокінетика).
Немеланомний рак шкіри. У двох епідеміологічних дослідженнях, що ґрунтуються на даних Датського національного реєстру онкологічних захворювань, виявлено підвищений ризик розвитку немеланомного раку шкіри (БКК і ПКК) при підвищенні кумулятивної дози гідрохлоротіазиду. У якості можливого механізму розвитку немеланомного раку шкіри може виступати фотосенсибілізувальна дія гідрохлоротіазиду.
Пацієнтів, які приймають гідрохлоротіазид, слід поінформувати про ризик розвитку немеланомного раку шкіри, порадити регулярно перевіряти стан шкірних покривів на наявність нових утворень і негайно повідомляти про появу будь-яких підозрілих утворень на шкірі. З метою зниження ризику розвитку раку шкіри пацієнтам слід повідомити про можливі запобіжні заходи, такі як обмеження впливу сонячних і ультрафіолетових променів та забезпечення належного захисту шкіри у разі такого впливу. Необхідно якнайшвидше провести дослідження підозрілих утворень на шкірі, у тому числі виконати біопсію з гістологічним дослідженням матеріалу. Застосування гідрохлоротіазиду може також потребувати перегляду у пацієнтів з немеланомним раком шкіри в анамнезі (див. також ПОБІЧНА ДІЯ).
Лабораторні дослідження. Препарат може знижувати рівень йоду в плазмі крові. Лікування препаратом слід припинити перед проведенням лабораторного обстеження з метою оцінки функції паращитовидних залоз. Цей лікарський засіб здатний підвищувати концентрацію вільного білірубіну в сироватці крові.
Інші ефекти. У пацієнтів, які застосовують тіазидні діуретики, реакції гіперчутливості можуть відмічати навіть у разі відсутності проявів алергії або БА в анамнезі. Є повідомлення про загострення або прогресування системного червоного вовчака при застосуванні тіазидних діуретиків.
Допоміжні речовини. Цей лікарський засіб містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази саамів або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати даний лікарський засіб.
Застосування у період вагітності або годування грудьми
Вагітність. Застосування інгібіторів ангіотензину ІІ протипоказане під час вагітності (див. ПРОТИПОКАЗАННЯ).
Пацієнток, які планують вагітність, слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування у період вагітності. Якщо виявлена вагітність, лікування інгібітором ангіотензину ІІ слід негайно припинити та, якщо це можливо, розпочати альтернативну терапію.
Відомо, що застосування інгібіторів ангіотензину ІІ у ІІ та ІІІ триместр вагітності може спричиняти фетотоксичність (зниження функції нирок, олігогідрамніон з гіпоплазією легень, затримка окостеніння черепа) і неонатальну токсичність (ниркова недостатність, артеріальна гіпотензія, гіперкаліємія).
Якщо інгібітори ангіотензину ІІ застосовували в ІІ триместр вагітності, рекомендується провести ультразвукове дослідження функції нирок та черепа.
Немовлят, матері яких приймали інгібітори ангіотензину ІІ, слід ретельно контролювати щодо артеріальної гіпотензії, олігурії та гіперкаліємії.
Гідрохлоротіазид. Існує обмежений досвід застосування гідрохлоротіазиду у період вагітності, особливо в І триместр. Дослідження на тваринах обмежені.
Гідрохлоротіазид проникає через плацентарний бар’єр. З огляду на фармакологічний механізм дії гідрохлоротіазиду, його застосування у ІІ та ІІІ триместр може зашкодити кровопостачанню між плацентою та плодом і спричинити у плода та немовляти жовтяницю, розлад електролітного балансу та тромбоцитопенію.
Період годування грудьми. Невідомо, чи виділяється лозартан/гідрохлоротіазид у грудне молоко. Не рекомендується застосовувати препарат у період годування грудьми. Пацієнта слід перевести на альтернативне антигіпертензивне лікування, яке має затверджений профіль безпеки застосування у період годування грудьми, особливо новонароджених або недоношених дітей.
Здатність впливати на швидкість реакцій при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Досліджень щодо вивчення впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами не проводилося. Однак пацієнтам, які планують керувати транспортними засобами або працювати з іншими механізмами, слід пам’ятати, що на тлі антигіпертензивної терапії іноді можуть виникати запаморочення або сонливість, зокрема на початку лікування та при підвищенні дози.
лозартан. Повідомлялося, що рифампіцин і флуконазол знижують рівень активного метаболіту. Клінічні наслідки цієї взаємодії не вивчені.
Поєднання лозартану, як і інших засобів, що блокують ангіотензин ІІ або його ефекти, з калійзберігаючими діуретиками (такими як спіронолактон, триамтерен, амілорид) може призводити до підвищення рівня калію в сироватці крові. Одночасне застосування таких засобів не рекомендоване.
Як і інші лікарські засоби, які погіршують виведення натрію з організму, даний препарат може знижувати виведення літію. Тому, якщо планується одночасне введення солей літію та антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ, необхідно ретельно контролювати сироваткові рівні літію.
При застосуванні антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ разом з НПЗП (наприклад селективними інгібіторами ЦОГ-2, ацетилсаліциловою кислотою у протизапальних дозах) та неселективними НПЗП можливе послаблення антигіпертензивного ефекту. Одночасне застосування антагоністів рецепторів ангіотензину ІІ або діуретиків та НПЗП може призвести до погіршення функції нирок, у тому числі гострої ниркової недостатності, а також до підвищення концентрації калію в сироватці крові, особливо у пацієнтів з існуючою зниженою функцією нирок. Таку комбінацію лікарських засобів слід застосовувати з обережністю, особливо у пацієнтів літнього віку. Пацієнт повинен отримувати достатню кількість рідини, також слід розглянути можливість контролю функції нирок одразу після початку одночасного застосування цих препаратів та періодично в подальшому.
У деяких пацієнтів з порушеною функцією нирок, які лікувалися НПЗП (включаючи селективні інгібітори ЦОГ-2), терапія антагоністами рецепторів ангіотензину ІІ може спричиняти подальше погіршення функції нирок. Ці ефекти зазвичай зворотні.
При одночасному застосуванні з лікарськими засобами, які сприяють зниженню АТ через терапевтичний ефект або побічні ефекти, такими як трициклічні антидепресанти, антипсихотики, баклофен, аміфостин, може підвищуватися ризик виникнення артеріальної гіпотензії.
Інші речовини, що викликають артеріальну гіпотензію. Подвійна блокада (наприклад призначення інгібітора АПФ з антагоністом рецепторів ангіотензину ІІ) повинна обмежуватися окремо визначеними випадками та супроводжуватися ретельним контролем АТ, функції нирок та рівня електролітів. У пацієнтів з атеросклерозом, серцевою недостатністю або цукровим діабетом з ураженням органів-мішеней подвійна блокада РААС пов’язується з більш високою частотою виникнення артеріальної гіпотензії, непритомністю, гіперкаліємією та порушенням функції нирок (включаючи гостру ниркову недостатність) порівняно із застосуванням одного засобу.
Протипоказано застосовувати аліскірен одночасно з препаратом у пацієнтів з цукровим діабетом. Протипоказано застосовувати аліскірен разом з препаратом у пацієнтів з нирковою недостатністю (ШКФ <60 мл/хв).
Гідрохлоротіазид. При поєднаному застосуванні тіазидних діуретиків з етанолом, барбітуратами, наркотичними засобами та антидепресантами може підвищуватися ризик розвитку ортостатичної артеріальної гіпотензії.
Гіпоглікемічні засоби (пероральні та інсулін) можуть впливати на толерантність до глюкози. Може бути необхідна корекція дози гіпоглікемічних засобів. Метформін слід застосовувати з обережністю через ризик виникнення лактацидозу, викликаного функціональною нирковою недостатністю, яка може виникнути під дією гідрохлоротіазиду.
Інші антигіпертензивні засоби мають адитивний ефект.
Холестирамінові та колестиполові смоли. За наявності аніонних обмінних смол всмоктування гідрохлоротіазиду послаблюється. Разові дози холестирамінових та колестиполових смол зв’язують гідрохлоротіазид і зменшують його всмоктування у ШКТ на 85 і 43% відповідно.
Кортикостероїди, АКТГ. Виражене зниження рівня електролітів, зокрема гіпокаліємія.
Пресорні аміни (наприклад адреналін). Можливе зниження вираженості відповіді на застосування пресорних амінів, але недостатнє для того, щоб виключити їх застосування.
Міорелаксанти недеполяризуючого типу дії (наприклад тубокурарин). Можливе посилення ефекту міорелаксанту.
Літій. Діуретики знижують нирковий кліренс літію та підвищують ризик виникнення токсичної дії літію; їх комбіноване застосування не рекомендується.
Лікарські засоби для лікування подагри (пробенецид, сульфінпіразон та алопуринол). Може бути необхідна корекція дози урикозуричних лікарських засобів (для виведення сечової кислоти з організму), оскільки гідрохлоротіазид може викликати підвищення рівня сечової кислоти в сироватці крові. Може бути необхідне підвищення дози пробенециду або сульфінпіразону. Одночасне введення з тіазидами може підвищувати ризик гіперчутливості до алопуринолу.
Антихолінергічні засоби (наприклад атропін, біпериден). Підвищення біодоступності тіазидних діуретиків через зниження моторики ШКТ та швидкості випорожнення шлунка.
Цитотоксичні засоби (наприклад циклофосфамід, метотрексат). Тіазиди можуть зменшувати виведення цитотоксичних лікарських засобів нирками та потенціювати їх мієлосупресивні ефекти.
Саліцилати. При застосуванні саліцилатів у високих дозах у поєднанні з гідрохлоротіазидом може посилюватися токсичний вплив саліцилатів на ЦНС.
Метилдопа. Зафіксовані окремі повідомлення про виникнення гемолітичної анемії під час одночасного застосування гідрохлоротіазиду та метилдопи.
Циклоспорин. Одночасне застосування з циклоспорином може підвищувати ризик гіперурикемії та подагроподібних ускладнень.
Глікозиди наперстянки. Індукована тіазидом гіпокаліємія або гіпомагніємія можуть зумовлювати виникнення дигіталісних серцевих аритмій.
Лікарські засоби, на які впливають зміни концентрації калію в сироватці крові. Рекомендується періодичний контроль концентрації калію в сироватці крові та виконання ЕКГ, коли лозартан/гідрохлоротіазид застосовуються одночасно з лікарськими засобами, на які впливають зміни концентрації калію в сироватці крові (наприклад глікозиди наперстянки та антиаритмічні засоби), та коли в подальшому застосовуються лікарські засоби, що викликають поліморфну шлуночкову тахікардію (torsades de pointes) (у тому числі деякі антиаритмічні засоби), оскільки гіпокаліємія є фактором, що спричиняє розвиток torsades de pointes:
– антиаритмічні засоби класу Ia (хінідин, гідрохінідин, дизопірамід);
– антиаритмічні засоби класу III (аміодарон, соталол, дофетилід, ібутилід);
– деякі антипсихотики (наприклад тіоридазин, хлорпромазин, левомепромазин, трифлуоперазин, ціамемазин, сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, пімозид, галоперидол, дроперидол);
– інші засоби (наприклад бепридил, цизаприд, дифеманіл, еритроміцин для в/в введення, галофантрин, мізоластин, пентамідин, терфенадин, вінкамін для в/в введення).
Солі кальцію. Тіазидні діуретики можуть підвищувати сироваткові рівні кальцію через зниження його виведення з організму. Якщо застосування препаратів кальцію є необхідним, слід контролювати рівень кальцію в сироватці крові, а також відкоригувати дозу кальцію.
Вплив препарату на результати лабораторних досліджень. У зв’язку з впливом тіазидів на метаболізм кальцію їх прийом може змінити результати дослідження функції паращитовидних залоз (див. ОСОБЛИВОСТІ ЗАСТОСУВАННЯ).
Карбамазепін. Існує ризик виникнення симптоматичної гіпонатріємії. Необхідні клінічний та біологічний контроль.
Йодовмісні контрастні засоби. За наявності обумовленої діуретиками дегідратації існує підвищений ризик виникнення ГНН, особливо при застосуванні продуктів йоду у високих дозах. Перед введенням препарату необхідно компенсувати зневоднення організму у пацієнтів.
Амфотерицин B (для парентерального введення), кортикостероїди, АКТГ, стимулюючі проносні засоби або гліциризин (міститься у локриці). Гідрохлоротіазид може погіршувати електролітний дисбаланс, а саме погіршувати стан при гіпокаліємії, гіпонатріємії, гіпохлоремії, алкалозі, підвищеному рівні азоту сечовини в крові (в основному при нирковій недостатності).
Блокатори β-адренорецепторів та діазоксид. Одночасне застосування тіазидних діуретиків, у тому числі гідрохлоротіазиду, з блокаторами β-адренорецепторів може підвищувати ризик гіперглікемії. Тіазидні діуретики, включаючи гідрохлоротіазид, можуть посилювати гіперглікемічний ефект діазоксиду.
Амантадин. Тіазиди, у тому числі гідрохлоротіазид, можуть підвищувати ризик побічних ефектів, спричинених амантадином.
немає даних про специфічне лікування передозування препарату. У разі передозування терапію слід припинити, а за станом пацієнта слід встановити спостереження. Якщо препарат прийнято нещодавно, необхідно викликати блювання і вжити заходів, спрямованих на усунення дегідратації, електролітних порушень, печінкової коми та артеріальної гіпотензії. Лікування симптоматичне і підтримувальне.
Лозартан. Дані про передозування лозартану в людини обмежені. Найімовірнішими проявами передозування є артеріальна гіпотензія, тахікардія; брадикардія може бути наслідком парасимпатичної (вагусної) стимуляції. У разі симптоматичної артеріальної гіпотензії показана підтримувальна терапія. Лозартан і його активний метаболіт не виводяться шляхом гемодіалізу.
Гідрохлоротіазид. Найчастіші симптоми передозування є наслідком дефіциту електролітів (гіпокаліємія, гіпохлоремія, гіпонатріємія) і дегідратації внаслідок надмірного сечовиділення (поліурія, олігурія) або анурія, алкалоз, підвищений рівень азоту сечовини в крові (в основному ниркова недостатність). При одночасному прийомі серцевих глікозидів гіпокаліємія може спричинити посилення аритмій, тахікардію, артеріальну гіпотензію, шок, також можуть відмічатися слабкість, нудота, блювання, спрага, сплутаність свідомості, запаморочення, спазми м’язів, парестезія, виснаження, розлади свідомості. Гідрохлоротіазид виводиться шляхом гемодіалізу, проте ступінь виведення не встановлений.
не потребує спеціальних умов зберігання.