Ревотаз 4,5 (Revotaz 4,5)

діючі речовини: піперацилін, тазобактам;

1 флакон містить піперациліну 4 г у вигляді піперациліну натрію, тазобактаму 0,5 г у вигляді тазобактаму натрію;

допоміжні речовини: відсутні.

Порошок для приготування розчину для ін'єкцій.

Основні фізико-хімічні властивості: порошок від білого до жовтуватого кольору, що має вільно- текучі сипучі властивості.

Комбінації пеніцилінів, у тому числі з інгібіторами β-лактамаз.

Комбінований антибактеріальний препарат, який містить піперацилін, напівсинтетичний антибіотик широкого спектра дії і тазобактам, інгібітор більшості β-лактамаз.

Фармакодинаміка. Механізм дії піперациліну натрію зумовлений інгібуванням синтезу стінки клітини, препарат проявляє бактерицидну активність. Тазобактам натрію — інгібітор β-лактамаз Річмойда Сайкеса ΙΙΙ класу: пеніцилінази та цефалоспоринази. Тазобактам у рекомендованих дозах не стимулює хромосоми β-лактамази.

Присутність тазобактаму значно розширює спектр дії піперациліну. До піперациліну/тазобактаму чутлива більшість штамів мікроорганізмів, які продукують β-лактамази і є стійкими до піперациліну. Препарат активний щодо широкого спектра бактерій:

чутливі (аеробні грампозитивні бактерії) — Brevibacterium spp., Сorynebacterium xerosis, Corynebacterium spp., Enterococcus durans, Enterococcus faecalis, Enterococcus spp., Gemella haemolysans, Gemella morbillorum, Lactococcus lactis cremoris, Propionibacterium granulosum, Propionibacterium spp., Staphylococcus aureus (метицилінчутливі), Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus spp. (coagulase negative), Streptococcus agalactiae, Streptococcus anginosus, Streptococcus β-негемолітичні групи А, Streptococcus β-гемолітичні групи D, Streptococcus constellatus, Streptococcus gordonii, Streptococcus intermedius, Streptococcus milleri, Streptococcus milleri-group, Streptococcus mitis, Streptococcus morbillorum, Streptococcus oralis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus viridans group, Streptococcus spp.;

чутливі (аеробні грамнегативні бактерії) – Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Aeromonas sobria, Alcaligenens spp., Branhamella catarrhalis, Burkholderia cepacia, Citrobacter diversus, Citrobacter farmeri, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Citrobacter spp., Eikenella corrodens, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter spp., Escherichia coli, Escherichia hermannii, Escherichia vulneris, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus spp., Klebsiella ornithinolytica, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella spp., Morganella morganii, Pasteurella multocida, Proteus, indole positive, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus spp., Providencia stuartii, Providencia species, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas putida, Pseudomonas spp., Salmonella arizonae, Salmonella species, Serratia liquefaciens, Serratia marcescens, Serratia odorifera, Serratia spp., Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella sonnei;

чутливі (анаеробні грампозитивні бактерії) — Bifidobacterium spp., Clostridium bifermentans, Clostridium butyricum, Clostridium cadaveris, Clostridium clostridiforme, Clostridium difficile, Clostridium hastiforme, Clostridium limosum, Clostridium perfringens, Clostridium ramosum, Clostridium tertium, Clostridium spp., Eubacterium aerofaciens, Eubacterium lentum, Eubacterium spp., Peptococcus asaccharolyticus, Peptococcus spp., Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus prevotii, Peptostreptococcus species;

чутливі (анаеробні грамнегативні бактерії) — Bacteroides caccae, Bacteroides capillosus, Bacteroides distasonis, Bacteroides fragilis, Bacteroides fragilis group, Bacteroides ovatus, Bacteroides putredinis, Bacteroides stercoris, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides ureolyticus, Bacteroides vulgatus, Bacteroides spp., Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Fusobacterium spp., Porphyromonas asaccharolytica, Porphyromonas gingivalis, Porphyromonas species, Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Prevotella oralis, Prevotella spp.;

з проміжною чутливістю (аеробні грампозитивні бактерії) — Enterococcus avium, Enterococcus faecium, Propionibacterium acnes;

з проміжною чутливістю (аеробні грамнегативні бактерії) — Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Acinetobacter spp., Enterobacter aerogenes, Pseudomonas stutzeri, Stenotrophomonas maltophilia;

стійкі (аеробні грампозитивні бактерії) — Corynebacterium jeikeium, Staphylococcus aureus (methicillin resistant), Staphylococcus coagulase negative (methicillin resistant).

Фармакокінетика. Всі показники фармакокінетики при роздільному та сумісному застосуванні піперациліну та тазобактаму були однотипні.

Адсорбція. Після внутрішньовенного введення максимальна концентрація піперациліну та тазобактаму в плазмі досягається практично негайно. Після введення 4 г піперациліну натрію максимальна концентрація в плазмі становить 298 мкг/мл.

Після введення 500 мг тазобактаму натрію максимальна концентрація в плазмі — 34 мкг/мл.

Всмоктування. Максимальна концентрація в плазмі (С_mах) досягається відразу ж після внутрішньовенноїін'єкції.

Розподіл. Зв'язування з протеїнами властиве як для піперациліну, так і для тазобактаму і дорівнює приблизно 30%. Піперацилін та тазобактам вільно розповсюджуються, зокрема, в легенях, жіночих репродуктивних органах (матка, яєчники, фаллопієві труби), жовчному міхурі, жовчі, слизовій оболонці кишечнику, інтерстиціальній рідині. Концентрація в тканинах у цілому становить від 50 до 100% порівняно з плазмовою. Розподіл піперациліну та тазобактаму в цереброспінальній рідині низький, якщо немає запалення оболонок мозку.

Біотрансформація. Піперацилін метаболізується до дезетилового метаболіту, який проявляє незначну мікробіологічну активність. Тазобактам метаболізується до мікробіологічно неактивного одиничного метаболіту.

Метаболізм. Піперацилін метаболізується до дезетилового метаболіту, який проявляє антимікробну активність. Тазобактам метаболізується до одиничного метаболіту, що проявляє фармакологічну та антибактеріальну активність.

Виведення. Після введення одноразової чи багаторазових доз піперациліну/тазобактаму здоровим добровольцям період напіввиведення з плазми становив від 0,7 до 1,2 години. Доза та тривалість інфузії не впливали на цей показник. Період напіввиведення як піперациліну, так і тазобактаму зростав у разі зниження ниркового кліренсу.

Введення тазобактаму значно не впливало на фармакокінетику піперациліну. Піперацилін зменшує показник виведення тазобактаму. Піперацилін та тазобактам виводяться нирками за допомогою гломерулярної фільтрації та тубулярної секреції. Піперацилін виводиться швидко, оскільки є необмінним лікарським засобом. 68% дози виводиться із сечею. Тазобактам та його метаболіти виводяться в основному (на 80%) нирками.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Період напіввиведення піперациліну та тазобактаму зростав у разі зниження кліренсу креатиніну. Збільшення було дво- та чотириразовим для піперациліну та тазобактаму відповідно при кліренсі креатиніну менше 20 мл/хв порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Шляхом гемодіалізу виводилося 30–50% препарату Ревотаз 4.5, та ще 5% дози тазобактаму виводилися у вигляді метаболіту. У результаті перитонеального діалізу виводилося від 6 до 21% піперациліну та тазобактаму відповідно та ще 18% тазобактаму у вигляді метаболіту.

Пацієнти з порушеною функцією печінки. У пацієнтів з порушеною функцією печінки концентрація піперациліну та тазобактаму в плазмі зростала. Період напіввиведення піперациліну та тазобактаму збільшувався приблизно на 25 та 18% відповідно у пацієнтів з цирозом печінки порівняно зі здоровими добровольцями. Однак немає потреби в коригуванні дозування препарату для пацієнтів з порушеною функцією печінки.

Лікування педіатричних пацієнтів. Фармакокінетику препарату Ревотаз 4.5 вивчали за участю дітей з внутрішньочеревними та іншими видами інфекцій. У кожній віковій групі частка виведення піперациліну та тазобактаму нирками становила приблизно 70% та 80% відповідно, як і в дорослих.

Інфекції, спричинені чутливими до препарату мікроорганізмами:

Дорослі та діти віком від 12 років:

• тяжка пневмонія, у тому числі нозокомінальна та негоспітальна пневмонія;
• ускладнені інфекції сечовидільної системи;
• ускладнені інфекції шкіри і м'яких тканин;
• ускладнені внутрішньочеревні інфекції;
• септицемія;
• бактеріальні інфекції у хворих з нейтропенією, у комбінації з аміноглікозидами.

Діти віком від 2 до 12 років:

• ускладнені інтраабдомінальні інфекції;
• бактеріальні інфекції у хворих з нейтропенією, у комбінації з аміноглікозидами.

Алергічні реакції на будь-які пеніциліни, цефалоспорини чи інгібітори β-лактамази.

Оскільки під час пролонгованої терапії можуть розвинутися лейкопенія та нейтропенія, слід проводити періодичний моніторинг показників крові.

При прийомі великих доз препарату (особливо пацієнтами з порушеною функцією нирок), як і при лікуванні іншими препаратами з групи пеніцилінів, можуть розвинутися неврологічні ускладнення у вигляді судом. При тривалому лікуванні необхідно періодично контролювати функцію нирок, печінки.

У деяких пацієнтів, які приймали бета-лактамні антибіотики, спостерігалися симптоми кровотечі. Інколи подібні реакції були пов'язані з порушеннями коагуляції, а саме: часу згортання крові, агрегації тромбоцитів та протромбінового часу. Найчастіше подібні порушення спостерігалися у пацієнтів з нирковою недостатністю. У разі виявлення кровотечі введення антибіотиків слід припинити та призначити відповідне лікування.

Як і у разі застосування інших антибіотиків, потрібно постійно пам'ятати про можливість виникнення потреби у наданні невідкладної допомоги, особливо під час тривалого лікування.

Для виявлення будь-якої суперінфекції може бути потрібне мікробіологічне спостереження. При появі ознак суперінфекції слід вжити відповідних заходів.

Як і у випадку прийому інших препаратів із групи пеніцилінів, при перевищенні рекомендованих доз у пацієнтів можуть розвинутися нервово-м'язове збудження чи судоми.

Даний препарат містить 427,9 мг натрію на флакон препарату Ревотаз 4.5, прийом якого може підвищити загальний рівень натрію в організмі пацієнта. Останнє слід брати до уваги хворим, які перебувають на дієті з низьким вмістом натрію.

У пацієнтів з низьким рівнем калію в організмі або у тих, хто приймає калійзнижувальні препарати, може розвинутися гіпокаліємія. У таких хворих потрібно періодично контролювати електролітний баланс.

Можливе незначне підвищення показників печінкових проб.

Антимікробні препарати, що вводяться у високих дозах протягом короткого періоду часу для лікування гонореї, можуть приховувати або відстрочувати появу симптомів сифілісу. Тому до початку лікування пацієнти з гонореєю повинні також здати аналізи на сифіліс. У пацієнтів з первинним ураженням слід провести мікроскопію в темному полі, а також провести (як мінімум за 4 місяці) серологічні тести.

При застосуванні пеніцилінів (зокрема піперациліну) у пацієнтів із кістозним фіброзом може спостерігатися гарячка та висипання.

Застосування у період вагітності або годування груддю

Вагітність. На даний час немає належних та добре контрольованих досліджень комбінації піперацилін/тазобактам чи піперациліну, чи тазобактаму окремо, проведених за участю вагітних жінок. Ревотаз 4.5 проникає через плаценту. Препарат можна застосовувати в період вагітності лише тоді, коли очікувана користь перевищує потенційний ризик для жінки та плода.

Період годування груддю. Піперацилін у незначних концентраціях виділяється у грудне молоко, концентрація тазобактаму в грудному молоці не досліджувалася. На період лікування рекомендовано припинити годування груддю.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив препарату на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами не встановлений.

Лікарський засіб слід вводити повільно як внутрішньовенну інфузію (тривалість — більше 30 хв).

Доза і частота введення препарату Ревотаз 4.5 залежить від тяжкості і локалізації інфекції, а також ймовірних збудників.
Дорослі та діти віком від 12 років (з масою тіла більше 50 кг) з нормальною функцією нирок. Звичайна доза для дорослих та дітей віком від 12 років становить 4,5 г препарату Ревотаз 4.5 (4 г піперациліну/0,5 г тазобактаму) кожні 8 годин.

При нейтропенії та при тяжкій пневмонії рекомендована доза препарату Ревотаз 4.5 (4 г піперациліну/0,5 г тазобактаму) становить 4,5 г, що вводяться кожні 6 годин.

Вказаний режим дозування може бути також застосований для лікування пацієнтів з іншими ускладненими станами, які пов'язані з гострою інфекцією.

У таблиці 1 вказана рекомендована частота введення для дорослих пацієнтів і дітей:

Таблиця 1

Пацієнти літнього віку з нормальною функцією нирок. Пацієнтам літнього віку піперацилін і тазобактам можна вводити в тому ж дозуванні, що й дорослим, за винятком хворих з нирковою недостатністю (див. нижче).

Ниркова недостатність у дорослих, пацієнтів літнього віку та дітей. Для пацієнтів з нирковою недостатністю внутрішньовенну дозу препарату потрібно коригувати залежно від ступеня порушення функції нирок (див. таблицю 2).

Таблиця 2

У зв'язку з тим що гемодіаліз виводить 30–50% піперациліну за 4 години, необхідно вводити одну додаткову дозу 2 г/0,25 г піперациліну/тазобактаму після кожного сеансу діалізу. Для пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю визначення рівнів піперациліну/тазобактаму в сироватці забезпечить адекватне коригування дози.

Діти віком від 2 до 12 років з нормальною функцією нирок та з масою тіла менше 50 кг.

Нейтропенія. Дозу слід відкоригувати до 90 мг/кг (80 мг піперациліну/10 мг тазобактаму) та вводити кожні 6 годин у комбінації з аміноглікозидами, не перевищуючи 4,5 г (4 г піперациліну/0,5 г тазобактаму) кожні 6 годин.

Ускладнені інтраабдомінальні інфекції. Для лікування дітей віком від 2 до 12 років дозу потрібно відкоригувати до 112,5 мг/кг (100 мг піперациліну/12,5 мг тазобактаму) та вводити кожні 8 годин, не перевищуючи 4,5 г (4 г піперациліну/0,5 г тазобактаму) кожні 8 годин.

Оскільки досвід застосування препарату Ревотаз 4.5 дітям в педіатричній практиці обмежений, у вказаній популяції його застосовують переважно для лікування нейтропенії чи ускладнених форм гострого апендициту.

Ниркова недостатність у дітей віком до 12 років. Для дітей з нирковою недостатністю внутрішньовенну дозу препарату слід коригувати залежно від стану ниркової функції (див.таблицю 3).

Таблиця 3

Для дітей з масою тіла <50 кг, які перебувають на гемодіалізі, рекомендовано вводити одну додаткову дозу 40 мг піперациліну/5 мг тазобактаму / кг після кожного сеансу діалізу.

Слід уважно спостерігати за станом пацієнтів та контролювати появу симптомів токсичності препарату. Дозу та інтервал введення слід коригувати відповідним чином.

Застосування дітям віком до 2 років. Безпека і ефективність даного лікарського засобу при лікуванні дітей віком до 2 років не встановлені. Відсутні опубліковані дані контрольованих клінічних досліджень.

Пацієнти з печінковою недостатністю. У більшості випадків коригування дози не потрібне.

За необхідності у пацієнтів з нирковою та печінковою недостатністю визначення рівнів піперациліну і тазобактаму в сироватці забезпечить адекватне коригування дози.

Тривалість лікування. Для визначення тривалості лікування потрібно керуватися станом хворого, тяжкістю інфекції, результатами бактеріологічного обстеження та чинними нормативними документами і настановами з раціональної антибіотикотерапії.

Зазвичай, тривалість курсу лікування становить від 5 до 14 днів.

Інструкція з приготування розчину.

Вміст флакона, що містить піперацилін/тазобактам у кількості 4 г/0,5 г, розводять в 20 мл одного з нижчезазначених розчинників.

Після розчинення препарат потрібно розвести до бажаного об'єму (від 50 мл до 150 мл) одним з розчинників:

• 0,9% розчин хлориду натрію для ін'єкцій;
• 5% водний розчин глюкози;
• стерильна вода для ін'єкцій (максимальний рекомендований об'єм для однієї дози становить 50 мл).

Бажано приготований розчин препарату слід застосовувати одразу.

Об'ємне заміщення. 1 грам ліофілізованого порошку піперациліну/тазобактаму має показник об'ємного заміщення 0,7 мл.

Лікарський засіб, що містить 4 г/0,5 г піперациліну/тазобактаму, заміщає 3,15 мл.

*стерильна вода для ін'єкцій, 0,9% розчин хлориду натрію для ін'єкцій, 5% розчин глюкози.

Інструкція щодо перевірки, яку має виконати медичний працівник під час інфузії.

1. Зону введення потрібно протерти дезінфікуючим розчином (з метою забезпечення стерильності); інфузійну систему не слід використовувати більше 24 годин.

2. На флаконі для інфузій має бути етикетка із зазначенням П.І.Б. пацієнта, назви та кількості доданого розчинника, дати та часу приготування (включаючи, якщо це можливо, нову дату чи час закінчення терміну придатності).

3. Час від часу потрібно перевіряти процес здійснення внутрішньовенної інфузії. У разі помутніння, кристалізації, зміни кольору чи будь-яких інших ознак взаємодії чи забруднення препарату інфузію потрібно припинити.

4. Тривалість інфузійного введення — не менше 30 хвилин.

Якщо приготований розчин не використано відразу, медичний фахівець, який буде здійснювати подальше введення препарату, несе відповідальність за умови та час зберігання до введення.

Невикористаний розчин потрібно утилізувати (знищити).

Діти. Препарат застосовують дітям віком від 2 років.

Симптоми. У постмаркетингових дослідженнях повідомлялося про передозування препарату. Більшість таких випадків, включаючи нудоту, блювання та діарею, спостерігалися при введенні звичайних рекомендованих доз. У пацієнтів може спостерігатися нервово-м'язове збудження чи судоми при перевищенні рекомендованих доз для внутрішньовенного введення (особливо у хворих з нирковою недостатністю).

Лікування. У разі передозування подальше введення піперациліну/тазобактаму потрібно припинити. Специфічний антидот невідомий.

Лікування — підтримуюче та симптоматичне, залежно від стану пацієнта. У разі невідкладної допомоги необхідні заходи інтенсивної терапії, такі ж, як і при передозуванні піперациліну.

Надмірну концентрацію піперациліну чи тазобактаму в сироватці крові можна знизити за допомогою гемодіалізу.

У разі моторного збудження чи судом можна призначити спазмолітичні препарати (наприклад діазепам чи барбітурати).

У разі тяжких анафілактичних реакцій потрібно розпочати звичайні профілактичні заходи.

Найчастіше повідомляють про такі побічні дії препарату (≥ 1% — ≤ 10%): діарея, нудота, блювання та висипання.

Побічні реакції зазначені за частотою виникнення: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 — < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 — < 1/100); рідко (≥ 1/10 000 — < 1/1000); дуже рідко (< 1/10 000) та невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).

Інфекції та інвазії. Часто: кандидозна суперінфекція.

З боку кровотворної та лімфатичної системи. Часто: тромбоцитопенія, лейкопенія, нейтропенія. Рідко: анемія, прояви кровотечі (в тому числі пурпура, носові кровотечі, пролонгація часу кровотечі), еозинофілія, гемолітична анемія. Дуже рідко: агранулоцитоз, позитивна пряма проба Кумбса, панцитопенія, пролонгований частковий тромбопластиновий час, пролонгований протромбіновий час, тромбоцитоз.

З боку імунної системи. Нечасто: реакції гіперчутливості. Рідко: анафілактичні/анафілактоїдні реакції (в тому числі шок).

З боку обміну речовин. Дуже рідко: гіпоальбумінемія, гіпоглікемія, гіпопротеїнемія, гіпокаліємія.

З боку нервової системи. Нечасто: головний біль, безсоння. Рідко: м'язова слабкість, галюцинації, судоми, сухість у роті.

З боку серцево-судинної системи. Нечасто: артеріальна гіпотензія, флебіт, тромбофлебіт. Рідко: припливи крові.

З боку травного тракту. Часто: діарея, нудота, блювання. Нечасто: запор, диспепсія, жовтяниця, стоматит. Рідко: біль у животі, псевдомембранозний коліт, гепатит.

Гепатобіліарні порушення. Нечасто: підвищення рівнів АЛТ та АСТ. Рідко: підвищення рівнів білірубіну, лужної фосфатази крові, гама-глутамілтрансферази, гепатит.

З боку шкіри та підшкірної тканини. Часто: висипання. Нечасто: свербіж, кропив'янка, еритема. Рідко: бульозний дерматит, мультиформна еритема, підвищення потовиділення, екзема, екзантема. Дуже рідко: синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз.

З боку скелетно-м'язової системи та сполучної тканини. Рідко: артралгія, міалгія.

З боку нирок та сечовидільної системи. Нечасто: підвищення рівня креатиніну в крові. Рідко: інтерстиціальний нефрит, ниркова недостатність. Дуже рідко: підвищення рівня азоту сечовини крові.

Загальні розлади та стани у місці введення препарату. Нечасто: гарячка, місцеві реакції. Рідко: озноб, втомлюваність, набряк.

Терапія піперациліном у пацієнтів з кістозним фіброзом супроводжувалась підвищенням кількості випадків гарячки та висипань.

Прийом високих доз бета-лактамних антибіотиків, особливо пацієнтами з нирковою недостатністю, може призвести до енцефалопатії (зміни стану свідомості, міоклонія, судоми).

36 місяців (3 роки).

Зберігати у недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 25 °С.

Приготовані (в асептичних умовах) розчини зберігають стабільність не більше 24 годин при температурі не вище 25 °С, та до 7 днів — при зберіганні в холодильнику (2–8 °С).

Флакони об'ємом 30 мл з безбарвного скла, укупорені пробкою з гуми сірого кольору і запечатані алюмінієвим ковпачком з кришкою типу «Flip-оff» червоного кольору. По 1 флакону в картонній коробці.

За рецептом.

Алкем Лабораторіз Лтд, Індія