Інсуфор (Insufor)

діюча речовина: метформін;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить метформіну гідрохлориду 500 мг, 850 мг або 1000 мг;

допоміжні речовини: повідон, крохмаль прежелатинізований, кросповідон, магнію стеарат, Opadry^® II White 85F18422 (полівініловий спирт, частково гідролізований; титану діоксид (Е 171); макрогол 4000; тальк).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг, 850 мг: білі круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою;

таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 1000 мг: білі овальні, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з розподільчою рискою з обох боків.

Засоби, що впливають на травну систему і метаболізм. Антидіабетичні препарати. Пероральні гіпоглікемічні засоби, за винятком інсулінів. Бігуаніди. Код АТХ А10В А02.

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Метформін є бігуанідом з антигіперглікемічним ефектом, як на гіперглікемію натще, так і після прийому їжі. Не стимулює секрецію інсуліну і не спричиняє гіпоглікемічного ефекту.

Метформін знижує гіперінсулінемію натще, а в комбінації з інсуліном знижує потребу в інсуліні.

Метформін чинить антигіперлікемічний ефект за допомогою кількох механізмів:

• метформін знижує продукування глюкози у печінці, метформін полегшує периферичне захоплення та утилізацію глюкози, частково за рахунок посилення дії інсуліну;
• метформін змінює обмін глюкози в кишківнику: поглинання з кровообігу збільшується, а всмоктування з їжі знижується. Додаткові механізми, пов’язані з кишківником, включають збільшення вивільнення глюкагоноподібного пептиду 1 (ГПП-1) і зниження резорбції жовчних кислот. Метформін змінює мікробіом кишечника;
• метформін може покращити ліпідний профіль у пацієнтів з гіперліпідемією.

У ході клінічних досліджень під час застосування метформіну маса тіла пацієнтів залишалася стабільною або помірно знижувалася.

Метформін є активатором аденозинмонофосфатпротеїнкінази (AMPK) і підвищує транспортну здатність усіх типів мембранних переносників глюкози (GLUT).

Фармакокінетика.

Всмоктування

Після перорального прийому метформіну час досягнення максимальної концентрації (С_max) становить близько 2,5 години (Т_max). Абсолютна біодоступність метформіну у формі таблеток 500 мг або 800 мг становить приблизно 50–60% у здорових добровольців. Після перорального застосування фракція, що не всмокталася та виводиться з калом, становить 20–30%.

Після перорального застосування абсорбція метформіну є насичуваною і неповною.

Передбачається, що поглинання метформіну є нелінійним. При застосуванні метформіну в рекомендованих дозах і режимах дозування стабільна концентрація у плазмі крові досягається протягом 24–48 годин і становить менше 1 мкг/мл. У контрольованих клінічних дослідженнях максимальні рівні метформіну у плазмі крові (С_mах) не перевищували 5 мкг/мл навіть при застосуванні максимальних доз.

При одночасному прийомі їжі абсорбція метформіну знижується і дещо уповільнюється.

Після перорального застосування у дозі 850 мг спостерігалося зниження максимальної концентрації у плазмі крові на 40%, зменшення AUC — на 25% і збільшення на 35 хвилин часу досягнення максимальної концентрації у плазмі крові. Клінічна значущість цих змін невідома.

Розподіл

Зв’язування з білками плазми крові незначне. Метформін проникає в еритроцити. Максимальна концентрація у крові нижча, ніж максимальна концентрація у плазмі крові, тоді як час досягнення приблизно однаковий. Еритроцити, найімовірніше, являють собою вторинний компартмент розподілу метформіну. Середній об’єм розподілу (Vd) коливається у діапазоні 63–276 л.

Метаболізм

Метформін виводиться у незміненому вигляді із сечею. Метаболітів у людини не виявлено.

Виведення

Нирковий кліренс метформіну становить >400 мл/хв. Це вказує на те, що метформін виводиться за рахунок клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому період напіввиведення становить приблизно 6,5 години. При порушеній функції нирок нирковий кліренс знижується пропорційно до кліренсу креатиніну, тому період напіввиведення збільшується, що призводить до збільшення рівня метформіну у плазмі крові.

Особливі групи пацієнтів.

Ниркова недостатність.

Наявні обмежені дані щодо пацієнтів із помірним ступенем ниркової недостатності, тому неможливо точно оцінити системну експозицію метформіну в цій групі пацієнтів порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок. Тому необхідне коригування дози згідно з клінічною ефективністю/переносимістю (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

В результаті проведення дослідження однократної дози 500 мг метформіну гідрохлориду фармакокінетичний профіль у пацієнтів педіатричної популяції був аналогічним такому у здорових дорослих.

Дані щодо застосування багаторазових доз обмежені одним дослідженням.

Після повторного введення 500 мг метформіну двічі на добу протягом 7 днів у пацієнтів педіатричної популяції пікова концентрація у плазмі крові (C_max) та системна експозиція (AUC_0-t) знижувалися приблизно на 33% та 40% відповідно порівняно з такими у дорослих пацієнтів, хворих на цукровий діабет, які отримували повторні дози 500 мг два рази на день протягом 14 днів.

Оскільки доза титрується індивідуально на основі глікемічного контролю, вищезазначена інформація має обмежене клінічне значення.

Лікарський засіб застосовувати дітям віком від 10 років.

Цукровий діабет 2 типу при неефективності дієтотерапії та режиму фізичних навантажень, особливо у хворих з надлишковою масою тіла:

• як монотерапія або у складі комбінованої терапії з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами чи з інсуліном для лікування дорослих;
• як монотерапія або у складі комбінованої терапії з інсуліном для лікування дітей віком від 10 років та підлітків.

Для зменшення ускладнень цукрового діабету у дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу і надлишковою масою тіла як препарат першої лінії після неефективної дієтотерапії.

• Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин лікарського засобу.
• Будь-який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад, лактоацидоз, діабетичний кетоацидоз).
• Діабетична прекома.
• Ниркова недостатність тяжкого ступеня (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) <30 мл/хв).
• Гострі стани, що протікають із ризиком розвитку порушень функції нирок, зневоднення організму, тяжкі інфекційні захворювання, шок.
• Захворювання, що можуть призводити до розвитку гіпоксії тканин (особливо гострі захворювання або загострення хронічної хвороби): декомпенсована серцева недостатність, дихальна недостатність, нещодавно перенесений інфаркт міокарда, шок.
• Печінкова недостатність, гостре отруєння алкоголем, алкоголізм.

Комбінації, що не рекомендується застосовувати.

Алкоголь. Алкогольна інтоксикація асоціюється з підвищеним ризиком лактоацидозу, особливо при голодуванні, недоїданні або печінковій недостатності.

Йодовмісні рентгеноконтрастні речовини. Пацієнтам застосування метформіну слід припинити до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження і лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Особливості застосування»).

Комбінації, що слід застосовувати з обережністю. Деякі лікарські засоби, наприклад нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), включаючи селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (АПФ), антагоністи рецепторів ангіотензину II і діуретики, особливо петльові діуретики, можуть негативно вплинути на функцію нирок, що може збільшити ризик виникнення лактоацидозу. На початку лікування вищезазначеними лікарськими засобами або у разі їх застосування в комбінації з метформіном необхідний ретельний контроль функції нирок.

Лікарські засоби, що чинять гіперглікемічну дію (глюкокортикостероїди системної та місцевої дії, симпатоміметики). Необхідно частіше контролювати рівень глюкози у крові, особливо на початку лікування. Під час і після припинення такої сумісної терапії необхідно коригувати дозу метформіну.

Транспортери органічних катіонів (OCT)

Метформін є субстратом обох транспортерів OCT1 і OCT2.

Супутнє застосування метформіну з:

• інгібіторами OCT1 (такими як верапаміл) може зменшити ефективність метформіну;
• індукторами OCT1 (такими як рифампіцин) може збільшити шлунково-кишкове всмоктування та ефективність метформіну;
• інгібіторами OCT2 (такими як циметидин, долутегравір, ранолазин, триметоприм, вандетаніб, ізавуконазол) може знизити ниркове виведення метформіну з подальшим збільшенням концентрації метформіну в плазмі крові;
• інгібіторами і OCT1, і OCT2 (такими як кризотиніб, олапариб) може вплинути на ефективність та ниркове виведення метформіну.

Тому рекомендується виявляти особливу обережність при супутньому застосуванні цих препаратів з метформіном, особливо щодо пацієнтів з порушенням функції нирок, оскільки концентрація метформіну в плазмі крові може зрости. За необхідності слід зважити можливість коригування дози метформіну, оскільки інгібітори/індуктори OCT можуть вплинути на ефективність метформіну.

Ризик лактоацидозу

Лактоацидоз є дуже рідкісним, але тяжким метаболічним ускладненням, що найчастіше виникає при гострому порушенні функції нирок, серцево-легеневому захворюванні або сепсисі. При гострому порушенні функції нирок відбувається кумуляція метформіну, що збільшує ризик розвитку лактоацидозу.

У разі зневоднення (сильної діареї або блювання, гарячки або зменшення споживання рідини) рекомендується тимчасово припинити застосування лікарського засобу та звернутися за медичною допомогою.

Під час застосування метформіну слід з обережністю розпочинати застосування лікарських засобів, які можуть гостро погіршити функцію нирок (наприклад, гіпотензивними, сечогінними препаратами та НПЗЗ). Інші фактори ризику виникнення лактоацидозу включають надмірне споживання алкоголю, печінкову недостатність, недостатньо контрольований цукровий діабет, кетоз, тривале голодування і будь-які стани, пов’язані з гіпоксією, а також одночасне застосування лікарських засобів, що можуть призвести до лактоацидозу (див. розділи «Протипоказання» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Пацієнти та/або особи, що здійснюють за ними догляд, мають бути проінформовані про ризик розвитку лактоацидозу. Характерними ознаками лактоацидозу є ацидотична задишка, біль у животі, м’язові судоми, астенія та гіпотермія, у подальшому можливий розвиток коми.

Діагностичні результати лабораторних досліджень — зниження рівня pH крові (< 7,35), підвищення концентрації лактату у плазмі крові (> 5 ммоль/л) і підвищення аніонного інтервалу та підвищення співвідношення вмісту лактат/піруват.

У разі появи будь-якого симптому виникнення лактоацидозу слід припинити застосування лікарського засобу та негайно звернутися до лікаря.

Вплив на функцію нирок

До початку застосування лікарського засобу та регулярно після його завершення (див. розділ «Спосіб застосування та дози») слід оцінювати ШКФ. Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам зі ШКФ <30 мл/хв. За наявності захворювань, що змінюють функцію нирок (див. розділ «Протипоказання»), слід тимчасово припинити застосування метформіну.

Вплив на функцію серця

Пацієнти із серцевою недостатністю мають більш високий ризик розвитку гіпоксії та ниркової недостатності. Пацієнтам зі стабільною хронічною серцевою недостатністю лікарський засіб можна застосовувати при регулярному моніторингу серцевої та ниркової функції. Лікарський засіб протипоказаний пацієнтам із гострою та нестабільною серцевою недостатністю (див. розділ «Протипоказання»).

Одночасне застосування з йодовмісними рентгеноконтрастними засобами Внутрішньосудинне введення йодовмісних контрастних речовин може викликати контраст- індуковану нефропатію, що призводить до накопичення метформіну і збільшення ризику розвитку лактоацидозу. Слід припинити застосування лікарського засобу до або під час проведення дослідження та не поновлювати раніше ніж через 48 годин після дослідження, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Хірургічні втручання

Слід припинити застосування лікарського засобу під час хірургічного втручання, яке проводять під загальною, спінальною або епідуральною анестезією, і не поновлювати раніше ніж через 48 годин після проведення операції або відновлення перорального харчування, лише після повторної оцінки та встановлення стабільного стану функції нирок.

Застосування дітям

До початку застосування лікарського засобу має бути підтверджений діагноз цукрового діабету 2 типу. За результатами однорічних контрольованих клінічних досліджень не виявлено впливу метформіну на ріст і статеве дозрівання у дітей. Однак немає даних щодо дії метформіну на ріст і статеве дозрівання при більш тривалому застосуванні метформіну, тому рекомендоване уважне спостереження за цими параметрами у дітей, які лікуються метформіном, особливо у період статевого дозрівання.

За результатами контрольованих клінічних досліджень 15 дітей віком від 10 до 12 років ефективність і безпека застосування метформіну у даної групи пацієнтів не відрізнялися від такої у дітей старшого віку та підлітків.

Лікарський засіб слід застосовувати з особливою обережністю дітям віком від 10 до 12 років.

Ризик зниження рівня вітаміну у 12 у плазмі крові.

Метформін може знижувати рівень вітаміну B₁₂, що може призвести до його дефіциту. Ризик дефіциту вітаміну B₁₂ збільшується при збільшенні дози метформіну, збільшенні тривалості лікування та у пацієнтів із факторами ризику дефіциту вітаміну B₁₂. При підозрі на дефіцит (наприклад, у пацієнтів з мегалобластною анемією або недавно виниклою невропатією) слід перевіряти рівень вітаміну В₁₂ у плазмі крові та дотримуватись поточних клінічних рекомендацій щодо досліджень та лікування дефіциту вітаміну В₁₂. У пацієнтів із факторами ризику дефіциту вітаміну B₁₂ слід проводити періодичний моніторинг рівня вітаміну B₁₂. Слід продовжувати терапію метформіном до тих пір, поки він добре переноситься і не протипоказаний та проводити корекційне лікування дефіциту вітаміну В₁₂ відповідно до поточних клінічних рекомендацій.

Інші застережні заходи

Під час застосування лікарського засобу пацієнтам слід дотримуватися дієти, рівномірного прийому вуглеводів протягом доби. Пацієнтам із надмірною масою тіла слід продовжувати дотримуватися низькокалорійної дієти. Слід регулярно контролювати показники вуглеводного обміну пацієнтів.

Монотерапія метформіном не спричиняє гіпоглікемії, однак слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні лікарського засобу з інсуліном або іншими пероральними гіпоглікемічними препаратами (наприклад, похідними сульфонілсечовини або меглітинідами).

Вагітність

Неконтрольована гіперглікемія у преконцепційний період та під час вагітності пов’язана з підвищеним ризиком вроджених аномалій, втрати вагітності, гіпертонії, спричиненої вагітністю, прееклампсії та перинатальної смертності. Важливо підтримувати рівень глюкози в крові якомога ближче до нормального протягом всієї вагітності, щоб знизити ризик несприятливих наслідків гіперглікемії для матері та її дитини.

Метформін проникає через плаценту у кількостях, які можуть бути такими ж високими, як концентрації у матері.

Велика кількість даних про вагітних жінок (більше 1000 результатів впливу) з когортного дослідження на основі реєстрів та опублікованих результатів метааналізів і клінічних досліджень вказує на відсутність підвищеного ризику вроджених аномалій або токсичності для плода/новонародженого внаслідок впливу метформіну у периконцепційний період та/або під час вагітності.

Є деякі непідтверджені дані про довгостроковий вплив метформіну на вагу дітей, які зазнали внутрішньоутробного впливу. Схоже, що метформін не впливає на руховий та соціальний розвиток дітей віком до 4 років, які зазнали внутрішньоутробного впливу, хоча дані щодо довгострокових наслідків обмежені.

У разі клінічної необхідності застосування метформіну під час вагітності та у преконцепційний період можливе як доповнення або як альтернатива інсуліну.

Період годування груддю

Метформін екскретується у грудне молоко, але у новонароджених/немовлят, які знаходилися на грудному годуванні, побічні ефекти не спостерігалися. Однак, оскільки недостатньо даних щодо безпеки застосування препарату, годування груддю не рекомендується протягом терапії метформіном. Рішення щодо припинення годування груддю необхідно приймати з урахуванням переваг грудного годування та потенційного ризику побічних ефектів для дитини.

Фертильність

Метформін не впливав на фертильність тварин при застосуванні у дозах 600 мг/кг/на добу, що майже у 3 рази перевищували максимальну рекомендовану добову дозу для людини з розрахунку на площу поверхні тіла.

Монотерапія метформіном не впливає на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами, оскільки він не спричиняє гіпоглікемії. Однак лікарський засіб слід з обережністю застосовувати одночасно з іншими гіпоглікемічними засобами (похідні сульфонілсечовини, інсулін або меглітиніди) через ризик розвитку гіпоглікемії.

Монотерапія або комбінована терапія одночасно з іншими пероральними гіпоглікемічними засобами

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв)

Зазвичай початкова доза метформіну становить 500 мг або 850 мг 2–3 рази на добу під час або після вживання їжі.

Через 10–15 днів дозу метформіну слід відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози у плазмі крові.

Повільне збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту.

При лікуванні високими дозами (2000–3000 мг на добу) мерформіну можливе заміщення кожних 2-х таблеток по 500 мг, на 1 таблетку по 1000 мг.

Максимальна рекомендована добова доза метформіну становить 3000 мг на добу, розподілена на 3 прийоми.

У випадку переходу з іншого протидіабетичного лікарського засобу необхідно припинити прийом цього засобу та застосовувати метформін як зазначено вище.

Комбінована терапія одночасно з інсуліном

Дорослі пацієнти з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл/хв)

Для досягнення кращого контролю рівня глюкози у крові метформін та інсулін можна застосовувати у вигляді комбінованої терапії. Зазвичай початкова доза метформіну становить 500 мг або 850 мг 2–3 рази на добу, у той час як дозу інсуліну слід підбирати відповідно до результатів вимірювання рівня глюкози у плазмі крові.

Пацієнти літнього віку

У таких пацієнтів можливе зниження функції нирок, тому дозу метформіну слід підбирати на основі оцінки функції нирок, яку необхідно проводити регулярно (див. розділ «Особливості застосування»).

Пацієнти з нирковою недостатністю

При застосуванні лікарського засобу таким пацієнтам слід оцінювати ШКФ до початку лікування метформіном та після початку лікування принаймні щорічно. Пацієнтам з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та пацієнтам літнього віку слід проводити ретельний моніторинг функції нирок якомога частіше, наприклад кожні 3–6 місяців.

Діти віком від 10 років

Зазвичай початкова доза метформіну становить 500 мг або 850 мг 1 раз на добу під час або після вживання їжі.

Через 10–15 днів дозу необхідно відкоригувати відповідно до результатів вимірювань рівня глюкози у плазмі крові.

Повільне збільшення дози сприяє зниженню побічних ефектів з боку травного тракту.

Максимальна рекомендована добова доза становить 2000 мг, розподілена на 2–3 прийоми.

При застосуванні метформіну в дозі 85 г розвитку гіпоглікемії не спостерігалося. Однак у цьому випадку спостерігався розвиток лактоацидозу. Значне перевищення дози метформіну або супутні фактори ризику можуть спричиняти виникнення лактоацидозу. Лактоацидоз є невідкладним станом і його слід лікувати у стаціонарі. Найефективнішим заходом для виведення з організму лактату і метформіну є гемодіаліз.

Найчастішими побічними реакціями на початку застосування метформіну є нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Ці симптоми у більшості випадків минають самостійно. Для попередження виникнення зазначених побічних реакцій рекомендується повільне збільшення дозування та застосування добової дози препарату у 2–3 прийоми.

Побічні реакції за частотою виникнення класифікують за такими категоріями: дуже часто (>1/10), часто (>1/100 і <1/10), нечасто (>1/1000 і <1/100), рідко (>1/10000 і <1/1000), дуже рідко (<1/10000). У кожному системно-органному класі побічні реакції зазначені у порядку зниження їх клінічного значення.

З боку обміну речовин:

часто — зниження/дефіцит вітаміну B₁₂ (див. розділ «Особливості застосування»); дуже рідко — лактоацидоз (див. розділ «Особливості застосування»).

З боку нервової системи:

часто — порушення смаку.

З боку травного тракту:

дуже часто — розлади з боку травної системи, такі як нудота, блювання, діарея, біль у животі, відсутність апетиту. Найчастіше ці побічні явища виникають на початку застосування метформіну і у більшості випадків спонтанно зникають. Для попередження виникнення побічних явищ з боку травного тракту рекомендується повільне збільшення дозування та застосування добової дози препарату у 2–3 прийоми під час або після вживання їжі.

З боку гепатобіліарної системи:

дуже рідко — порушення показників функції печінки або гепатити, що повністю зникають після припинення застосування метформіну.

З боку шкіри та підшкірних тканин:

дуже рідко — шкірні реакції, що включають висипання, еритему, свербіж, кропив’янку.

Діти

Згідно з опублікованими даними, досвідом післяреєстраційного застосування і результатами контрольованих клінічних досліджень, у процесі яких метформін протягом 1 року застосовували обмеженій кількості дітей і підлітків у віці 10–16 років, побічні реакції у цієї групи за характером і ступенем тяжкості були подібні до тих, що спостерігалися у дорослих.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про побічні реакції після реєстрації лікарського засобу має важливе значення. Це дає змогу проводити моніторинг співвідношення користь/ризик при застосуванні цього лікарського засобу. Медичним та фармацевтичним працівникам, а також пацієнтам або їх законним представникам слід повідомляти про усі випадки підозрюваних побічних реакцій та відсутності ефективності лікарського засобу через Автоматизовану інформаційну систему з фармаконагляду за посиланням: https://aisf.dec.gov.ua.

3 роки.

Зберігати при температурі не вище 25 °С у недоступному для дітей місці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 500 мг та 850 мг: 15 таблеток у блістері; по 2, 4 або 6 блістерів у картонній коробці.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, по 1000 мг: 10 таблеток у блістері; по 3, 6 або 9 блістерів у картонній коробці.

За рецептом.

УОРЛД МЕДИЦИН ІЛАЧ САН. ВЕ ТІДЖ. A.Ш., Туреччина/WORLD MEDICINE ILAC SAN. VE TIC. A.S., Turkey.

15 Теммуз Махаллеші Джамі Йолу Джаддесі №50 Гюнешлі Багджилар/Стамбул, Туреччина/ 15 Temmuz Mahallesi Cami Yolu Caddesi No:50 Gunesli Bagcilar/Istanbul, Turkey.

ТОВ «УОРЛД МЕДИЦИН», Україна/WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.