ІНСТРУКЦІЯ МОЗ:

Ультібро Бризхайлер порошок для інгаляцій, тверді капсули 110 мкг + 50 мкг, Novartis Pharma (Швейцарія)

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

УЛЬТІБРОБРИЗХАЙЛЕР

(ULTIBRO® BREEZHALER®)

Склад

діюча речовина: glycopyrronium bromide, indacaterol maleate;

1 капсула містить 110 мкг індакатеролу, що відповідає 143 мкг індакатеролу малеату, що еквівалентно 85 мкг цільової дози, що вивільняється, та 50 мкг глікопіронію, що відповідає 63 мкг глікопіронію броміду, що еквівалентно 43 мкг цільової дози, що вивільняється;

допоміжні речовини: лактози моногідрат, магнію стеарат.

Лікарська форма

Порошок для інгаляцій, тверді капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули із прозорою жовтою кришечкою з нанесеним чорним кольором знаком та натурально прозорим корпусом із нанесеним синім кольором написом «ІPG110.50» під двома синіми смугами, розміром 3, що містять порошок від білого до майже білого кольору.

Фармакотерапевтична група

Засоби, що застосовуються при обструктивних захворюваннях дихальних шляхів. Комбінація адренергічних та антихолінергічних засобів.

Код АТХ R03AL04.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Механізм дії

Коли індакатерол і глікопіроній застосовуються разом, вони мають адитивну ефективність, оскільки діють на різні рецептори і шляхи для досягнення розслаблення малих м'язів. Через різницю у щільності β2-адренорецепторів і М3-рецепторів у центральних дихальних шляхах порівняно з меншими дихальними шляхами β2-агоністи можуть бути більш ефективними в розслабленні малих дихальних шляхів, тоді як антихолінергічна сполука може бути більш ефективною у великих дихальних шляхах. Таким чином, для оптимальної бронходилатації у всіх ділянках легенів людини комбінація β2-адреноагоніста і антагоніста мускаринових рецепторів може бути ефективною.

Індакатерол

Індакатерол є агоністом β2-адренергічних рецепторів тривалої дії для застосування один раз на добу.Фармакологічні ефекти β2-адренорецепторів, у тому числі індакатеролу, принаймні частково пояснюються стимуляцією внутрішньоклітинної аденілатциклази – ферменту, який каталізує перетворення аденозинтрифосфату (АТФ) на циклічний 3',5'-аденозинмонофосфат (циклічний монофосфат). Підвищення рівнів циклічного АМФ викликає розслаблення гладких м'язів бронхів. Дослідження in vitro показали, що індакатерол більш ніж у 24 рази активніший агоніст β2-рецепторів в порівнянні з β1-рецепторами і в 20 разів активніший щодо β3-рецепторів. При інгаляції індакатерол діє локально в легенях як бронхолітик. Індакатерол являє собою частковий агоніст β2-адренергічних рецепторів людини з наномолярною потенцією. Хоча β2-рецептори є переважаючими адренергічними рецепторами у бронхіальних гладких м'язах, а β1-рецептори є переважаючими рецепторами у серці людини, β2-адренорецептори є також в серці людини, що містить від 10 % до 50 % від загальної кількості адренергічних рецепторів. Точні функції β2-адренорецепторів в серці невідомі, але їх присутність підвищує ймовірність того, що навіть високоселективні
β2-адренергічні агоністи можуть мати серцеві ефекти.

Глікопіроній

Глікопіроній є інгаляційним антагоністом мускаринових рецепторів (антихолінергічний засіб) тривалої дії для застосування один раз на добу з метою підтримувальної бронхолітичної терапії хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ). Парасимпатичні нерви є основними бронхоконстриктивними нейронними шляхами в дихальних шляхах, і холінергічний тонус є ключовим компонентом зворотної обструкції дихальних шляхів при ХОЗЛ. Глікопіроній діє, блокуючи бронхоконстриктивну дію ацетилхоліну на клітини гладких м'язів дихальних шляхів, тим самим розширюючи дихальні шляхи.

Глікопіронію бромід – це високоспоріднений антагоніст мускаринових рецепторів. Більш ніж 4-кратна селективність щодо людських М3-рецепторів порівняно з людськими М2-рецепторами була продемонстрована у дослідженнях зв'язування радіоліганду.

Фармакодинамічні ефекти

Первинні фармакодинамічні ефекти

Комбінація індакатеролу і глікопіронію у лікарському засобі Ультібро Бризхайлер продемонструвала швидкий початок дії – протягом 5 хвилин після прийому. Ефект залишається стійким протягом 24-годинного інтервалу дозування.

Середній бронхолітичний ефект, отриманий з послідовних вимірювань об'єму форсованого видиху за 1 с (ОФВ1) протягом 24 годин, становить 0,32 літра після 26 тижнів лікування. Ефект був значно вищим у Ультібро Бризхайлеру в порівнянні з індакатеролом, глікопіронієм або тіотропієм окремо (різниця 0,11 л для кожного порівняння). Не було жодних доказів ефекту тахіфілаксії Ультібро Бризхайлеру з плином часу в порівнянні з плацебо або його компонентів у монотерапії.

Вплив на частоту серцевих скорочень

Частоту ефектів на серцеві скорочення у здорових добровольців досліджували після застосування однієї дози Ультібро Бризхайлеру 440 мкг/200 мкг, яку вводили в чотири кроки з проміжками часу в 1 годину і порівнювали з ефектами плацебо, індакатеролу 600 мкг, глікопіронію 200 мкг і салметеролу 200 мкг. Найбільше підвищення частоти серцевих скорочень при застосуванні препарату Ультібро Бризхайлер в порівнянні з плацебо складало +5,69 уд/хв, найбільше зниження було − 2,51 уд/хв. Загалом, вивчення впливу на частоту серцевих скорочень протягом довгого часу не виявило послідовного фармакодинамічного ефекту Ультібро Бризхайлеру. Хоча не було суттєвих ефектів, коли Ультібро Бризхайлер порівнювали з індакатеролом і глікопіронієм окремо, частота серцевих скорочень була дещо вищою (найбільша різниця – близько 11 ударів за хвилину) після інгаляції 200 мкг салметеролу. Частота серцевих скорочень у пацієнтів з ХОЗЛ у надтерапевтичних дозах була досліджена при застосуванні Ультібро Бризхайлеру у дозах 150 мкг/100 мкг, 300 мкг/100 мкг і 600 мкг/100 мкг. Не було жодних суттєвих ефектів Ультібро Бризхайлеру на середню частоту серцевих скорочень протягом 24 годин і частоту серцевих скорочень, що оцінювалася через 30 хвилин, 4 і 24 годин.

Інтервал QT

Дослідження TQT за участю здорових добровольців, що отримували дози інгаляційного індакатеролу до 600 мкг, не показало клінічно значущого впливу на інтервал QT. Аналогічно у дослідженні TQT не спостерігалося подовження QT після інгаляції доз 400 мкг глікопіронію. Ефекти Ультібро Бризхайлеру щодо інтервалу QTc були досліджені у здорових добровольців після інгаляції Ультібро Бризхайлеру 440 мкг/200 мкг в чотири кроки, розділені однією годиною. Найбільша відповідна за часом різниця в порівнянні з плацебо складала
4,62 мс (90 % довірчий інтервал (ДI) 0,40; 8,85 мс), найбільше відповідне за час зниження склало −2,71 мс (90 % ДІ −6,97; 1,54 мс), що свідчить про те, що Ультібро Бризхайлер не мав суттєвого впливу на інтервал QT, як і очікувалося із властивостей його компонентів. У пацієнтів з ХОЗЛ дози до 600 мкг/100 мкг Ультібро Бризхайлеру також не мали жодного очевидного впливу на інтервал QTc при повторних оцінках ЕКГ, що виконувалися через 15 хвилин – 24 години після прийому препарату. Дещо вища частка пацієнтів в групі Ультібро Бризхайлеру 600 мкг/100 мкг мали подовження QTc більше 450 мс. Ряд помітних змін QTcF у порівнянні з вихідним станом (> 30 мс) були однакові у всіх групах активного лікування (Ультібро Бризхайлер 600 мкг/100 мкг, 300 мкг/100 мкг, 150 мкг/100 мкг і 300 мкг індакатеролу), але їх було менше у групі плацебо.

Рівень калію у сироватці і глюкози в крові

У здорових добровольців після введення Ультібро Бризхайлеру 440 мкг/200 мкг, зменшення концентрації калію було дуже малим (максимальна різниця − 0,14 ммоль/л у порівнянні з плацебо). Максимальний ефект на рівень глюкози в кровіскладав 0,67 ммоль/л.

Клінічна безпека та ефективність

Клінічна програма розробки Ультібро Бризхайлеру III фази [IGNITE] включала шість досліджень, в яких брали участь понад 8000 пацієнтів:

1) SHINE, 26-тижневе плацебо- і активно контрольоване дослідження (індакатерол 150 мкг один раз на добу, глікопіроній 50 мкг один раз на добу, відкритий прийом тіотропію 18 мкг один раз на добу);

2) ILLUMINATE, 26-тижневе активно контрольоване дослідження (флутиказон/салметерол 50 мкг/500 мкг двічі на день);

3) SPARK, 64-тижневе активно контрольоване дослідження (глікопіроній 50 мкг один раз на добу, відкритий прийом тіотропію 18 мкг один раз на добу);

4) ENLIGHTEN, 52-тижневе плацебо-контрольоване дослідження, в яке були включені більше 5000 пацієнтів.

У ці дослідження були включені пацієнти, які мали ХОЗЛ від легкого до дуже тяжкого ступеня, були у віці від 40 років і мали анамнез куріння не менше 10 років. З цих чотирьох досліджень у двох (SHINE і ENLIGHTEN) було постбронходилатаційне ОФВ1 < 80 % і ≥ 30 % від прогнозованого нормального значення і постбронходилатаційне співвідношення ОФВ1/ФЖЄЛ (форсована життєва ємність легень) становило менше 70 %. У 26-тижневе активно контрольоване дослідження ILLUMINATE були включені пацієнти, які мали постбронходилатаційне ОФВ1 < 80 % і ≥ 40 % від прогнозованого нормального значення. Для порівняння, в 64-тижневому дослідженні SPARK були включені пацієнти, які мали тяжке і дуже тяжке ХОЗЛ з постбронходилатаційним ОФВ1 < 50 % від прогнозованого нормального значення.

5) 3-тижневе плацебо- і активно- контрольоване дослідження (тіотропій один раз на добу) переносимості фізичного навантаження;

6) 52-тижневе активно-контрольоване дослідження (флутиказон/сальметерол двічі на добу).

У чотири з цих досліджень були включені пацієнти, які мали ХОЗЛ від помірного до тяжкого ступеня. У 64-тижневе дослідження були включені пацієнти, які мали ХОЗЛ дуже тяжкого ступеня і загострення ХОЗЛ від помірного до тяжкого ступеня ≥ 1 в анамнезі у попередньому році.У 52-тижневе активно контрольоване дослідження були включені пацієнти, які мали ХОЗЛ від помірного до дуже тяжкого ступеня і загострення ХОЗЛ від помірного до тяжкого ступеня ≥ 1 в анамнезі у попередньому році.

Вплив на функцію легенів

Ультібро Бризхайлер, який вводили в дозі 110 мкг/50 мкг один раз на добу, показав клінічно значуще поліпшення функції легень (при вимірюванні об'єму форсованого видиху за одну секунду, ОФВ1) у ряді клінічних досліджень. У дослідженнях ІІІ фази бронхолітичні ефекти спостерігалися протягом 5 хвилин після першої дози та зберігалися протягом 24-годинного інтервалу дозування. Протягом 26-тижневого (SHINE) і 52-тижневого (ENLIGHTEN) досліджень не було ослаблення бронхолітичного ефекту з плином часу.

Мінімальний ОФВ1

У дослідженні [SHINE] Ультібро Бризхайлер збільшував мінімальний ОФВ1 на 200 мл у порівнянні з плацебо на момент 26-тижневої первинної кінцевої точки (р <0,001) і продемонстрував значне збільшення порівняно з групами монотерапії окремими компонентами (індакатерол і глікопіроній), а також з групою лікування тіотропієм, як показано в таблиці нижче.

Мінімальне ОФВ1 (межа середнього) після введення дози у 1-й день та на 26-му тижні (первинна кінцева точка)

Порівняння лікування

День 1-й

Тиждень 26-й

Ультібро Бризхайлер – плацебо

Ультібро Бризхайлер – індакатерол

Ультібро Бризхайлер – глікопіроній

Ультібро Бризхайлер – тіотропій

190 мл (р < 0,001)

80 мл (р < 0,001)

80 мл (р < 0,001)

80 мл (р < 0,001)

200 мл (р < 0,001)

70 мл (р < 0,001)

90 мл (р < 0,001)

80 мл (р < 0,001)

Середній переддозовий ОФВ1 (середнє значення, встановлене за 45 і 15 хвилин до ранкової дози досліджуваного препарату) був клінічно значущим і статистично значущим на користь Ультібро Бризхайлеру на 26-му тижні в порівнянні з флутиказоном/салметеролом (різниця в середніх значеннях за методом найменших квадратів 100 мл, р < 0,001) (ILLUMINATE), на 52-му тижні в порівнянні з плацебо (різниця в середніх значеннях за методом найменших квадратів 189 мл, р < 0,001; ENLIGHTEN), а також під час усіх візитів до 64-го тижня в порівнянні з глікопіронієм (різниця в середніх значеннях за методом найменших квадратів 70–80 мл, р-значення < 0,001 ) і тіотропієм (різниця в середніх значеннях за методом найменших квадратів 60–80 мл, р-значення < 0,001; SPARK).

Під час 52-тижневого активно-контрольованого дослідження середній ОФВ1 до введення дози був статистично значущим на користь препарату Ультібро Бризхайлер під час усіх візитів до 52-го тижня порівняно з флутиказоном/салметеролом (різниця в середніх значеннях за методом найменших квадратів 62-86 мл, p < 0,001). На 26-му тижні препарат Ультібро Бризхайлер спричиняв статистично значуще поліпшення пікового ОФВ1 порівняно з плацебо протягом перших 4 годин після введення дози (різниця в середніх значеннях за методом найменших квадратів 330 мл) (p < 0,001).

Піковий ОФВ1

Ультібро Бризхайлер викликав статистично значуще поліпшення пікового ОФВ1 порівняно з плацебо протягом перших 4 год після введення дози в 1-й день (210 мл, р < 0,001) і на 26-му тижні (330 мл, р < 0,001) і в порівнянні з індакатеролом (120 мл), глікопіронієм (130 мл), тіотропієм (130 мл) на 26-му тижні (р <0,001 для всіх порівнянь; SHINE) і в порівнянні з флутиказоном/салметеролом у 1-й день (70 мл, р < 0,001) і на 26-му тижні (150 мл, р < 0,001; ILLUMINATE).

Площа під кривою ОФВ1

Ультібро Бризхайлер збільшував AUC0–12 ОФВ1 після введення дози (первинна кінцева точка) на 140 мл через 26 тижнів (р < 0,001) у активно контрольованому дослідженні ILLUMINATE в порівнянні з флутиказоном/салметеролом.

Початок дії

В дослідженнях SHINE і ILLUMINATE Ультібро Бризхайлер продемонстрував статистично значуще швидке настання ефекту бронходилататорів у 1-й день і на 26-му тижні.

Початок дії в порівнянні з плацебо, тіотропієм і флутиказоном/салметеролом на 5-й і 30-й хвилинах у 1-й день і на 26-му тижні

У порівнянні з плацебо

5 хвилин

30 хвилин

У порівнянні з тіотропієм

5 хвилин

30 хвилин

У порівнянні з флутиказоном/ салметеролом

5 хвилин

30 хвилин

День 1-й

130 мл *

200 мл *

70 мл *

90 мл *

80 мл *

80 мл *

Тиждень 26-й

290 мл *

320 мл *

120 мл *

140 мл *

150 мл *

160 мл *

* р < 0,001 для всіх порівнянь лікування.

Субпопуляція серійної спірометрії

У 26-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні SHINE, у 1-й день проводилася 12-годинна серійна спірометрія (рис. 1) і 24-годинна серійна спірометрія на 26-му тижні (рис. 2) у підгрупі з 294 пацієнтів. Серійні значення ОФВ1 протягом 12 годин у день 1-й і значення ОФВ1 у день 2-й показані на рисунку 1, а на 26-му тижні – на рисунку 2. Поліпшення функції легень зберігалосяпротягом 24 годин після першої дози та стійко зберігалося протягом 26-тижневого періоду лікування без ознак толерантності.

Рис. 1. 24-годинний профіль межі середнього ОФВ1(л) у 1-й день (субпопуляція серійної спірометрії)

Вісь у – межа середнього ОФВ1 (л).

Вісь х – час (початково, 30 хвилин, 1 година, 2 години, 4 години, 8 годин, 12 годин, 23 години 15 хвилин, 23 години 45 хвилин).

Лікування

Рис. 2. 23 години 45 хвилин профілю межі середнього ОФВ1 (л) після 26 тижнів лікування (субпопуляція серійної спірометрії)

Вісь у – межа середнього ОФВ1 (л).

Вісь х – час (45 хвилин, 1 година, 2 години, 4 години, 8 годин, 12 годин, 16 годин, 22 години, 23 години 45 хвилин).

Лікування

У субпопуляції серійної спірометрії дослідження SHINE Ультібро Бризхайлер продемонстрував статистично значуще поліпшення ОФВ1 порівняно з плацебо (400 мл, р < 0,001) і тіотропієм (160 мл, р < 0,001) через 2 години після введення дози на 26-му тижні.

Ультібро Бризхайлер також викликав клінічно значуще і статистично значуще поліпшення ОФВ1 порівняно з флутиказоном/салметеролом у всіх часових точках, починаючи з 5 хвилин після введення дози до 12 годин після введення дози як на 12-му тижні (р < 0,001), так і 26-му тижні (р < 0,001; ILLUMINATE) (див. рис. 3).

Рис. 3. Профіль межі середнього ОФВ1 (літрів) з 5 хв до 12 год після введення дози на 12-му тижні і 26-му тижні (повний комплект для аналізу)

Тиждень 12-й

Вісь у – межа середнього ОФВ1 (л).

Вісь х – час (5 хвилин, 1 година, 2 години, 4 години, 8 годин, 12 годин).

Лікування

Тиждень 26-й.

Вісь у – межа середнього ОФВ1 (л).

Вісь х – час (5 хвилин, 1 година, 2 години, 4 години, 8 годин, 12 годин).

Лікування

У дослідженні ILLUMINATE Ультібро Бризхайлер продемонстрував значне загальне поліпшення функції легень у порівнянні з флутиказоном/салметеролом у всіх ключових підгрупах, включаючи вік, стать, анамнез куріння, тяжкість захворювання і зворотність.

Вплив на симптоматику

Задишка

Ультібро Бризхайлер значно знижував задишку згідно з динамічним індексом задишки (Transitional Dyspnoea Index, TDI), він продемонстрував клінічно значуще і статистично значуще поліпшення підсумкового балу TDI на 26-му тижні в порівнянні з плацебо (різниця в середніх значеннях за методом найменших квадратів 1,09, р < 0,001), тіотропієм (різниця в середніх значеннях за методом найменших квадратів 0,51, р = 0,007; SHINE) і флутиказоном/салметеролом (різниця в середніх значеннях за методом найменших квадратів 0,76, р = 0,003; ILLUMINATE).

Значно вищий відсоток пацієнтів, які отримували Ультібро Бризхайлер відповіли 1-бальним або більш вираженим поліпшенням підсумкового балу TDI на 26-му тижні в порівнянні з плацебо (68,1 % і 57,5 % відповідно, р = 0,004). Високий відсоток пацієнтів продемонстрував клінічно значущу відповідь на 26-му тижні застосування Ультібро Бризхайлеру в порівнянні з тіотропієм (68,1 % проти 59,2%, р = 0,016; SHINE) і флутиказоном/салметеролом (65,1 % проти 55,5 % флутиказону/салметеролу, р = 0,88; ILLUMINATE).

Якість життя, пов’язана зі здоров’ям

Ультібро Бризхайлер один раз на день також показав статистично значущий вплив на пов'язану зі здоров'ям якість життя, що визначається за допомогою анкети госпіталю Святого Георгія для оцінки дихальної функції (St. George's Respiratory Questionnaire, SGRQ), через 26 тижнів, що визначали за зниженням загальної оцінки SGRQ порівняно з плацебо (різниця в середніх значеннях за методом найменших квадратів −3,01, р = 0,02) і тіотропієм (різниця в середніх значеннях за методом найменших квадратів −2,13, р = 0,009; SHINE), а зниження порівняно з індакатеролом та глікопіронієм становили –1,09 та –1,18, відповідно. Через 64 тижні у порівнянні з тіотропієм (різниця межі середнього −2,69, р < 0,001; SPARK). На 52-й тиждень зниження порівняно з флутиказоном/салметеролом було статистично значущим (різниця в середніх значеннях за методом найменших квадратів –1,3, p = 0,003).

Більш високий відсоток пацієнтів, що отримували Ультібро Бризхайлер, які відповіли клінічно значущим поліпшенням оцінки SGRQ (визначене як зниження щонайменше на 4 одиниці в порівнянні з початковим рівнем) на 26-му тижні в порівнянні з плацебо (63,7 % і 56,6 % відповідно, р = 0,088) і тіотропієм (63,7 % проти 56,4 % тіотропій, р = 0,047; SHINE), а на 64-му тижні в порівнянні з глікопіронієм і тіотропієм (57,3 % − Ультібро Бризхайлер в порівнянні з 51,8 % − глікопіроній, р = 0,055, 50,8 % − тіотропій, р = 0,051; SPARK) та на 52-му тижні порівняно з флутиказоном /салметеролом (49,2 % в групі препарату Ультібро Бризхайлер проти 43,7 % в групі флутиказону/сальметеролу, відносний ризик: 1,30; p < 0,001).

Повсякденна діяльність

Ультібро Бризхайлер продемонстрував статистично переважаюче покращання в порівнянні з тіотропієм за відсотком днів, коли пацієнти в змозі виконувати звичайну повсякденну роботу протягом 26 тижнів (8,45 %, р < 0,001; SHINE) і показав чисельне покращання в порівнянні з глікопіронієм (1,87, р = 0,195) та статистичне покращання в порівнянні з тіотропієм (4,95, р = 0,001; SPARK).

Загострення ХОЗЛ

На 64-му тижні у дослідженні SPARK Ультібро Бризхайлер один раз на день знижував частоту середньої тяжкості або тяжкого загострення ХОЗЛ на 12 % в порівнянні з глікопіронієм (р = 0,038) і на 10 % в порівнянні з відкритим прийомом тіотропію (р = 0,096).

Крім того, було показано, що Ультібро Бризхайлер клінічно і статистично перевершував глікопіроній і тіотропій в зниженні частоти всіх загострень ХОЗЛ (легких, середньої тяжкості і тяжких), зі зниженням частоти на 15 % при застосуванні Ультібро Бризхайлеру в порівнянні з глікопіронієм (р = 0,001) і на 14 % в порівнянні з тіотропієм (р = 0,002). Кількість всіх загострень ХОЗЛ/пацієнто-років становила 3,34 в групі препарату Ультібро Бризхайлер (2893 явища), 3,92 в групі глікопіронію (3294 явища) та 3,89 в групі тіотропію (3301 явище).

Під час 52-тижневого дослідження порівняння препарату Ультібро Бризхайлер (n = 1675) та флутиказону/сальметеролу (n = 1 679) препарат Ультібро Бризхайлер відповідав первинній меті дослідження не більшої ефективності частоти всіх загострень ХОЗЛ (слабкого, помірного або тяжкого ступеня) порівняно з флутиказоном/салметеролом. Кількість всіх загострень ХОЗЛ/пацієнто-років становила 3,59 в групі лікарського засобу Ультібро Бризхайлер (4531 явище) та 4,03 в групі флутиказону/сальметеролу (4969 явищ). Препарат Ультібро Бризхайлер додатково показав більшу ефективність у зниженні щорічної частоти всіх загострень на 11 % порівняно з флутиказоном/сальметеролом (p = 0,003).

Порівняно з флутиказоном/салметеролом препарат Ультібро Бризхайлер знижував щорічну частоту загострень помірного або тяжкого ступеня на 17 % (p < 0,001) та загострень тяжкого ступеня (що потребують госпіталізації) на 13 % (статистично незначущих, p = 0,231). Кількість загострень ХОЗЛ помірного або тяжкого ступеня/пацієнто-років становила 0,98 в групі препарату Ультібро Бризхайлер (1265 явищ) та 1,19 в групі флутиказону/сальметеролу (1452 явища). Препарат Ультібро Бризхайлер збільшував час до початку перших загострень помірного або тяжкого ступеня при зниженні ризику розвитку загострень на 22 % (p < 0,001) та збільшував час до початку перших загострень тяжкого ступеня при зниженні ризику розвитку загострень на 19 % (p = 0,046).

Частота розвитку пневмонії становила 3,2 % в групі препарату Ультібро Бризхайлер порівняно з 4,8 % в групі флутиказону/сальметеролу (p = 0,017). Час до початку першої хвилі пневмонії збільшувався на фоні прийому препарату Ультібро Бризхайлер порівняно з флутиказоном/салметеролом (p = 0,013).

В іншому дослідженні порівняння препарату Ультібро Бризхайлер (n = 258) та флутиказону/сальметеролу (n = 264) тривалістю 26 тижнів кількість загострень ХОЗЛ помірного або тяжкого ступеня/пацієнто-років становила 0,15 проти 0,18 (18 явищ проти 22 явищ), відповідно (p = 0,512), а кількість всіх загострень ХОЗЛ/пацієнто-років (слабкого, помірного або тяжкого ступеня) становила 0,72 проти 0,94 (86 явищ проти 113 явищ), відповідно (p = 0,098).

Глікопіроній і тіотропій не показали жодної різниці в зниженні ризику.

Використання препаратів для невідкладної терапії

Прийом протягом 26 тижнів Ультібро Бризхайлеру один раз на добу значно зменшив застосування невідкладної допомоги (сальбутамол) на 0,96 впорскування/добу (р < 0,001) порівняно з плацебо і 0,54 впорскування/добу (р < 0,001) порівняно з тіотропієм в дослідженні [SHINE], а також на 0,39 впорскування/добу (р = 0,019) порівняно з флутиказоном/салметеролом в дослідженні ILLUMINATE.

Протягом 64 тижнів Ультібро Бризхайлер зменшив застосування невідкладної допомоги (сальбутамол) на 0,76 впорскування/добу (р < 0,001) порівняно з тіотропієм в дослідженні SPARK. Протягом 52 тижнів препарат Ультібро Бризхайлер зменшив застосування препарату для невідкладної допомоги на 0,25 впорскування/добу порівняно з флутиказоном/салметеролом (p < 0,001).

Толерантність до фізичного навантаження

У 3-тижневому дослідженні BRIGHT, де толерантність до фізичного навантаження була протестована за допомогою велоергометрії при субмаксимальному (75 %) навантаженні (тест на толерантність до субмаксимального навантаження), Ультібро Бризхайлер, який застосовували вранці, знижував динамічну гіперінфляцію і збільшував тривалість навантаження, що зберігалося починаючи з першої дози. У перший день лікування об'єм вдиху при навантаженні значно покращувався (250 мл, р < 0,001) порівняно з плацебо. Після трьох тижнів лікування покращання об'єму вдиху з Ультібро Бризхайлер було більшим (320 мл, р < 0,001), а час фізичного навантаження збільшився (59,5 с, р = 0,006) порівняно з плацебо. Аналогічні результати спостерігалися в групі тіотропію.

Вимірювання за допомогою загальної плетизмографії залишкового об'єму (ЗО) і функціонального залишкового об'єму (ФЗО) дозволяє отримати уявлення про закриття дихальних шляхів і відображає наявність «пасток повітря», що вважається відмінною рисою ХОЗЛ. У перший день лікування через 60 хвилин після введення дози Ультібро Бризхайлер зменшив ЗО на 380 мл (р < 0,001) порівняно з плацебо і ФЗО на 350 мл (р < 0,001) порівняно з плацебо. На 21-й день через 60 хвилин після введення дози відмічали подальше скорочення ЗО на 520 мл (р < 0,001) і ФЗО на 520 мл (р < 0,001).

Дитяча популяція

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від вимоги надати результати досліджень Ультібро Бризхайлеру у всіх підгрупах педіатричних пацієнтів із ХОЗЛ.

Фармакокінетика.

Всмоктування

Ультібро Бризхайлер

Після інгаляції лікарського засобу Ультібро Бризхайлер медіана часу до досягнення максимальної концентрації в плазмі крові індакатеролу і глікопіронію становила приблизно 15 хвилин і 5 хвилин відповідно.

На підставі даних досліджень in vitro очікується, що доза індакатеролу, доставлена в легені, буде однаковою при застосуванні Ультібро Бризхайлеру і індакатеролу 150 мкг в монотерапії. Стаціонарна експозиція індакатеролу після інгаляції Ультібро Бризхайлеру була або такою ж, або трохи нижче, ніж системна експозиція після інгаляції індакатеролу 150 мкг у монотерапії.

Абсолютна біодоступність індакатеролу після інгаляції Ультібро Бризхайлеру була в межах від 61 до 85%, тоді як у глікопіронію – близько 47% від доставленої дози.

Стаціонарна експозиція глікопіронію після інгаляції Ультібро Бризхайлеру була подібна до системної експозиції глікопіронію після інгаляції 50 мкг препарату в монотерапії.

Індакатерол

Концентрації індакатеролу у сироватці збільшувалися з повторним застосуванням один раз на добу. Стаціонарний стан досягається протягом 12–15 днів. Середнє співвідношення накопичення індакатеролу, тобто AUC протягом 24-годинного інтервалу дозування на 14 день або 15 день в порівнянні з 1-й днем перебувало у діапазоні від 2,9 до 3,8 при інгаляції 1 раз на добу у дозах від 60 мкг до 480 мкг (доставленої дози).

Глікопіроній

У пацієнтів з ХОЗЛ фармакокінетичний стаціонарний стан глікопіронію досягався протягом одного тижня після початку лікування. Стаціонарна середня максимальна і мінімальна плазмова концентрація глікопіронію при застосуванні в рекомендованій дозі 1 раз на добу складала 166 пг/мл і 8 пг/мл відповідно. Стаціонарна експозиція глікопіронію (AUC протягом 24-годинного інтервалу дозування) була приблизно у 1,4 −1,7 разу вище, ніж після першої дози.

Розподіл

Індакатерол

Після внутрішньовенного введення об'єм розподілу індакатеролу на етапі кінцевої елімінації складав 2557 літрів, що вказує на екстенсивний розподіл. Зв'язування з білками плазми і сироватки людини in vitro складало близько 95 %.

Глікопіроній

Після внутрішньовенного введення стаціонарний об'єм розподілу глікопіронію становив 83 літри, а об'єм розподілу в термінальній фазі – 376 літрів. Уявний об'єм розподілу в термінальній фазі після інгаляції був майже в 20 разів більше, що відображає значно повільнішу елімінацію після інгаляції. Зв'язування з білками плазми і сироватки людини in vitro складало від 38 % до 41 % при концентрації від 1 до 10 нг/мл.

Біотрансформація

Індакатерол

Після перорального прийому радіоактивно міченого індакатеролу в дослідженні ADME (всмоктування, розподіл, метаболізм, екскреція) у людей незмінений індакатерол був основним компонентом у сироватці крові і становив приблизно одну третину від загальної пов'язаної з препаратом AUC протягом 24 годин. Гідроксильована похідна була найзначущішим метаболітом у сироватці крові. Фенольні о-глюкуроніди індакатеролу і гідроксильованого індакатеролу були наступними значущими метаболітами. Діастереомер гідроксильованого похідного – N-глюкуронід індакатеролу, а також С і N-деалкільовані продукти були ідентифіковані серед інших метаболітів.

In vitro ізоформа UGT1A1 є основним джерелом метаболічного кліренсу індакатеролу. Однак, як показано в клінічному дослідженні у популяцій з різними генотипами UGT1A1, генотип UGT1A1 незначним чином впливає на системну експозицію індакатеролу. Окисні метаболіти були виявлені при інкубації з рекомбінантними CYP1A1, CYP2D6 та CYP3A4. Встановлено, що CYP3A4 є переважним ізоферментом, відповідальним за гідроксилювання індакатеролу. Дослідження in vitro надалі показали, що індакатерол має низьку спорідненість до субстрату для ефлюксної помпи P-gp.

Глікопіроній

Дослідження метаболізму in vitro показали подібні метаболічні шляхи для глікопіронію броміду у тварин і людей. Гідроксилювання зумовлює утворення різних моно і біс-гідроксильованих метаболітів, а прямий гідроліз призводить до утворення похідного карбонової кислоти (М9). In vivo М9 утворюється з проковтнутої фракції інгальованого глікопіронію броміду. Глюкуронід та/або сульфатні кон'югати глікопіронію були знайдені в сечі людей після повторних інгаляцій, що становить близько 3 % від дози.

Ряд ізоферментів CYP сприяли окислювальній біотрансформації глікопіронію. Інгібування або індукування метаболізму глікопіронію навряд чи буде призводити до суттєвих змін системної експозиції активної речовини.

Дослідження інгібування in vitro показали, що глікопіронію бромід не має значущої здатності пригнічувати CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 або CYP3A4/5, ефлюкс-транспортери MDR1, MRP2 або MXR і транспортери захоплення OCT1 або OCT2. Дослідження індукції ферментів in vitro не виявили клінічно значущої індукції глікопіронію бромідом будь-якого з тестованих ізоферментів цитохрому Р450 або UGT1A1 і транспортерів MDR1 і MRP2.

Елімінація

Індакатерол

У клінічних дослідженнях, які включали збір сечі, кількість індакатеролу, що виводиться в незміненому вигляді з сечею, була в цілому нижче, ніж 2,5 % від доставленої дози. Нирковий кліренс індакатеролу складав, в середньому, від 0,46 до 1,2 л/год. У порівнянні з сироватковим кліренсом індакатеролу 23,3 л/год є очевидним, що нирковий кліренс відіграє незначну роль (від 2 до 5 % від системного кліренсу) у елімінації системно доступного індакатеролу.

У дослідженні ADME індакатеролу, що застосовувався перорально, фекальний шлях екскреції домінував над сечовим шляхом. Індакатерол виводився з калом в основному у вигляді незміненої вихідної речовини (54 % від дози) і, меншою мірою, у вигляді гідроксильованих метаболітів індакатеролу (23 % від дози). Баланс маси був повним, ≥ 90 % дози знаходили в екскрементах.

Концентрації індакатеролу у сироватці знижувалися багатофазним чином із середнім періодом напіввиведення в межах від 45,5 до 126 годин. Ефективний період напіввиведення, розрахований за накопиченням індакатеролу після багаторазового застосування, коливався від 40 до 52 годин, що узгоджується із спостережуваним часом до стаціонарного стану – приблизно 12–15 днів.

Глікопіроній

Після внутрішньовенного введення [3H]-міченого глікопіронію броміду людині середня екскреція радіоактивності протягом 48 годин становила 85 % від дози. Ще 5 % дози було виявлено в жовчі.

Ниркова екскреція вихідного препарату становила приблизно 60–70 % від загального кліренсу системно доступного глікопіронію, у той час як нениркові процеси кліренсу складали близько 30–40 %. Жовчний кліренс є складовою нениркового кліренсу, але в основному ненирковий кліренс, як вважають, пов'язаний з метаболізмом.

Середній нирковий кліренс глікопіронію після інгаляції знаходився в діапазоні від 17,4 до 24,4 л/год. Активна канальцева секреція сприяє нирковій екскреції глікопіронію. До 23% від доставленої дози виявлено в сечі як вихідний препарат.

Концентрації глікопіронію в плазмі знизилися багатофазним чином. Середній термінальний період напіввиведення був набагато довше після інгаляції (від 33 до 57 годин), ніж після внутрішньовенного (6,2 години) і перорального (2,8 години) введення. Модель елімінації передбачає тривалу легеневу абсорбцію та/або перехід глікопіронію в системний кровоток протягом 24 годин після інгаляції і більше.

Лінійність/нелінійність

Індакатерол

Системна експозиція індакатеролу збільшувалась при підвищенні дози (доставленої) (120 мкг – 480 мкг) пропорційно дозі.

У хворих на ХОЗЛ як системна експозиція, так загальна екскреція з сечею глікопіронію у фармакокінетично стаціонарному стані збільшилися приблизно дозопропорційно в діапазоні доз від 44 до 176 мкг.

Особливі популяції

Ультібро Бризхайлер

Популяційний фармакокінетичний аналіз даних у хворих на ХОЗЛ після інгаляції Ультібро Бризхайлеру не вказав жодного суттєвого впливу віку, статі та (безжирової) маси тіла на системний вплив індакатеролу і глікопіронію. Безжирова маса тіла (яка є функцією маси і росту) була визначена як коваріата. Спостерігалася негативна кореляція між системним впливом і безжировою масою тіла (або масою тіла), проте корекція дози не рекомендована у зв'язку з величиною зміни чи прогнозною погрішністю безжирової маси тіла.

Куріння і базовий ОФВ1 не мали очевидного впливу на системну експозицію індакатеролу і глікопіронію після інгаляції Ультібро Бризхайлеру.

Індакатерол

Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що немає жодного клінічно значущого впливу віку (дорослі до 88 років), статі, маси тіла (32–168 кг) або раси на фармакокінетику індакатеролу. Не припускали жодної різниці між етнічними підгрупами в цій популяції.

У зв'язку з дуже низьким внеском сечового шляху до повної екскреції, дослідження у пацієнтів з порушенням функції нирок не проводили.

Глікопіроній

У популяційному фармакокінетичному аналізі даних щодо хворих на ХОЗЛ масу тіла та вік визначено як фактори індивідуальної змінюваності системної експозиції. Глікопіроній в рекомендованій дозі можна безпечно застосовувати у всіх вікових групах і групах за масою тіла.

Стать, куріння і базовий ОФВ1 не мали явного впливу на системну експозицію.

Пацієнти з порушенням функції печінки

Ультібро Бризхайлер

Виходячи з клінічних фармакокінетичних характеристик компонентів Ультібро Бризхайлеру у монотерапії, його можуть застосовувати у рекомендованій дозі пацієнти з легким та середньої тяжкості порушенням функції печінки. Немає даних щодо пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки.

Індакатерол

У пацієнтів з легким та середньої тяжкості порушенням функції печінки не виявлено ні значущих змін Cmax або AUC індакатеролу, ні різниці у зв'язуванні білка порівняно із здоровими людьми з групи контролю. Дослідження за участю пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не проводилися.

Глікопіроній

Клінічні дослідження не були проведені у пацієнтів з печінковою недостатністю. Глікопіроній елімінується переважно з великого кола кровообігу шляхом ниркової екскреції. Вважається, що порушення печінкового метаболізму глікопіронію не призводить до клінічно значущого збільшенням системної експозиції.

Пацієнти з порушенням функції нирок

Ультібро Бризхайлер

Виходячи з клінічних фармакокінетичних характеристик компонентів Ультібро Бризхайлеру у монотерапії, його можуть застосовувати у рекомендованій дозі пацієнти з легким та середньої тяжкості порушенням функції нирок.

Хворим з тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією хвороби нирок, які потребують діалізу, Ультібро Бризхайлер слід застосовувати, тільки якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Індакатерол

У зв'язку з дуже низьким внеском сечового шляху до повної елімінації індакатеролу малеату з організму дослідження за участю пацієнтів з порушенням функції нирок не проводили.

Глікопіроній

Порушення функції нирок впливає на системну експозицію глікопіронію броміду. Помірне середнє збільшення загальної системної експозиції (AUCостаннього) до 1,4 разу було відзначено у пацієнтів з легким та середньої тяжкості порушенням функції нирок і до 2,2 разу у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок або термінальною стадією хвороби нирок. Хворим на ХОЗЛ з легким та середньої тяжкості порушенням функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) ≥ 30 мл/хв/1,73 м2) глікопіронію бромід можна застосовувати у рекомендованій дозі.

Етнічна належність

Ультібро Бризхайлер

Після корекції на безжирову масу тіла не було встановлено статистично значущого впливу етнічної належності (японці в порівнянні з неяпонцями) на експозицію обох сполук.

Індакатерол

Ніякої різниці між етнічними підгрупами виявлено не було. Досвід лікування пацієнтів негроїдної популяції обмежений.

Глікопіроній

Не було жодних істотних відмінностей в загальній системній експозиції (AUC) між японськими пацієнтами і пацієнтами європеоїдними раси. Фармакокінетичні дані щодо інших національностей або рас недостатні.

Доклінічні дані з безпеки

Ультібро Бризхайлер

Вплив лікарського засобу Ультібро Бризхайлер на частоту серцевих скорочень збільшувався за величиною і тривалістю порівняно із впливом, що спостерігається при застосуванні кожного компонента окремо. Скорочення електрокардіографічних інтервалів, які відображають збільшення частоти серцевих скорочень та зниження систолічного і діастолічного артеріального тиску, також виявляли після лікування Ультібро Бризхайлером. Індакатерол, який вводили собакам окремо або в комбінації як Ультібро Бризхайлер, спричиняв аналогічну частоту і тяжкість ураження міокарда. Системна експозиція (AUC) у концентрації, у якій не спостерігається несприятливого впливу (NOAEL), була у 64 і 59 разів вища, ніж у людини при прийомі дози 110 мкг/50 мкг, для кожного компонента відповідно.

У дослідженнях на щурах не помічено жодного впливу на ембріон або плід на будь-якому дозовому рівні Ультібро Бризхайлеру.

Індакатерол

Вплив на серцево-судинну систему був пов'язаний з β2-агоністичними властивостями індакатеролу, зокрема з тахікардією, аритмією і ураженням міокарда у собак. Легке подразнення порожнини носа і гортані спостерігалося у гризунів. Всі ці порушення були при експозиції, вище ніж та, яку очікують у людей.

Хоча індакатерол не впливав на загальні репродуктивні характеристики в дослідженні фертильності щурів, спостерігали зниження кількості вагітних у поколінні F1 при експозиції в 14 разів вище, ніж у людей, яких лікували індакатеролом. Індакатерол не мав ембріотоксичної або тератогенної дії на щурів або кроликів.

Дослідження генотоксичності не виявили мутагенного або кластогенного потенціалу.

Глікопіроній

Доклінічні дані не виявили особливої небезпеки для людей на основі традиційних досліджень фармакології безпеки, токсичності повторних доз, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, токсичності для репродукції та розвитку.

Глікопіроній не проявляв тератогенних властивостей у щурів і кроликів після інгаляції. Фертильність та пре- і постнатальний розвиток не порушувалися в щурів. Глікопіронію бромід та його метаболіти суттєво не проникають через плацентарний бар'єр вагітних мишей, кроликів і собак. Глікопіронію бромід (у тому числі його метаболіти) проникає в молоко щурів і досягає концентрації, до 10 разів вищої, ніж у крові самиць.

Дослідження генотоксичності не виявили мутагенного або кластогенного потенціалу глікопіронію броміду. Дослідження канцерогенності у трансгенних мишей з використанням перорального введення і використанням інгаляції у щурів не виявили жодних доказів канцерогенності при системній експозиції препарату (AUC) у мишей приблизно у 53 разів вище і у щурів у 75 разів вище, ніж при максимальній рекомендованій дозі один раз на день у людини.

Клінічні характеристики

Показання

Підтримувальна бронхолітична терапія для полегшення симптомів і зниження частоти загострень у дорослих пацієнтів із хронічними обструктивними захворюваннями легень (ХОЗЛ).

Протипоказання

Підвищена чутливість до діючої речовини, до лактози або до будь-якої з допоміжних речовин.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій

Одночасне застосування індакатеролу і глікопіронію в препараті Ультібро Бризхайлер, коли обидві діючі речовини перебувають у стаціонарному стані, не впливає на фармакокінетику інших лікарських засобів.

Спеціальні дослідження взаємодії з Ультібро Бризхайлером не проводилися. Інформація про можливі взаємодії ґрунтується на властивостях кожного з компонентів.

Взаємодії, пов'язані з індакатеролом

Не було виявлено, що індакатерол є причиною взаємодії з іншими лікарськими засобами. Дослідження in vitro показали, що потенціал індакатеролу викликати метаболічні взаємодії з лікарськими засобами у системних експозиціях, що досягаються в клінічній практиці, є незначним.

Взаємодії, пов'язані з глікопіронієм

Дослідження in vitro показали, що глікопіроній не пригнічує і не стимулює метаболізм інших активних речовин або процесів за участю транспортерів ліків. Метаболізм, в якому беруть участь кілька ферментів, відіграє другорядну роль у елімінації глікопіронію. Інгібування або індукція метаболізму глікопіронію навряд чи призведе до релевантних змін системної експозиції активної речовини.

Не рекомендується одночасне застосування з:

бета-адреноблокаторами: бета-адреноблокатори можуть послаблювати або протидіяти ефекту β2-агоністів. Тому Ультібро Бризхайлер не слід призначати разом з бета-адреноблокаторами (включаючи очні краплі), якщо немає вагомих причин для їх застосування. При необхідності слід віддати перевагу кардіоселективним бета-адреноблокаторам, хоча їх слід застосовувати з обережністю.

Антихолінергічними засобами:

одночасне застосування Ultibro Breezhaler з іншими антихолінергічними лікарськими засобами не вивчалось і тому не рекомендується (див. розділ «Особливості застосування»).

Симпатоміметиками: одночасне застосування інших симпатоміметиків (окремо або в складі комбінованої терапії) може посилювати небажані ефекти індакатеролу.

Необхідно з обережністю одночасно застосовувати з:

гіпокаліємічними засобами: супутнє застосування із гіпокаліємічними засобами із групи похідних метилксантину, стероїдами або некалійзберігаючими діуретиками може посилювати гіпокаліємічні ефекти β2-агоністів, тому їх слід застосовувати з обережністю.

Враховувати при одночасному застосуванні

Метаболічні і транспортні взаємодії: інгібування ключових учасників кліренсу індакатеролу – CYP3A4 і Р-глікопротеїну – підвищує системну експозицію індакатеролу до двох разів. Збільшення експозиції за рахунок взаємодії не викликає проблем з безпекою, враховуючи досвід безпеки лікування індакатеролом в клінічних дослідженнях до одного року у дозі, що в два рази вище максимальної рекомендованої дози індакатеролу.

Циметидин і інші інгібітори транспорту органічних катіонів: у клінічних дослідженнях у здорових добровольців циметидин – інгібітор транспорту органічних катіонів, який, як вважається, сприяє нирковій екскреції глікопіронію – збільшував загальну експозицію (AUC) глікопіронію на 22 % і знижував нирковий кліренс на 23 %. Таким чином, клінічно значущих лікарських взаємодій не очікується, якщо глікопіроній застосовують одночасно з циметидином або іншими інгібіторами транспорту органічних катіонів.

Особливості застосування

Астма

Препарат Ультібро Бризхайлер не слід застосовувати для лікування бронхіальної астми через відсутність даних щодо цього показання.

Агоністи β2-адренорецепторів тривалої дії можуть підвищувати ризик серйозних небажаних явищ, пов’язаних з астмою, включаючи летальний наслідок, при використанні для лікування бронхіальної астми.

Не призначений для застосування при гострих станах

Ультібро Бризхайлер призначають один раз на добу для довгострокової підтримувальної терапії. Препарат не призначений для початкового лікування гострих епізодів бронхоспазму, тобто як невідкладна терапія.

Гіперчутливість

Повідомлялось про реакції гіперчутливості негайного типу після застосування індакатеролу або глікопіронію, які входять до складу препарату Ультібро Бризхайлер. Якщо є ознаки розвитку алергічної реакції, зокрема, ангіоневротичний набряк (утруднення дихання або ковтання, набряк язика, губ та обличчя) кропив’янка або висип на шкірі, лікування слід негайно припинити та призначити альтернативну терапію.

Парадоксальний бронхоспазм

Як і при застосуванні іншої інгаляційної терапії, застосування препарату Ультібро Бризхайлер може призвести до розвитку парадоксального бронхоспазму, що може бути небезпечним для життя. Якщо виникає парадоксальний бронхоспазм, застосування препарату Ультібро Бризхайлер необхідно негайно припинити і розпочати альтернативну терапію.

Антихолінергічний ефект

Як і інші антихолінергічні лікарські засоби, Ультібро Бризхайлер слід застосовувати з обережністю пацієнтам із закритокутовою глаукомою або із затримкою сечі.

Пацієнти повинні бути поінформовані про симптоми гострої закритокутової глаукоми і необхідність припинення застосування препарату Ультібро Бризхайлер, а також про необхідність негайно зв'язатися зі своїм лікарем у випадку появи будь-яких з цих симптомів.

Затримка сечі

Немає даних щодо пацієнтів із затримкою сечі, таким чином, препарат Ультібро Бризхайлер слід з обережністю застосовувати цим пацієнтам.

Пацієнти з порушенням функції нирок тяжкого ступеня

Помірне підвищення загального системного впливу (AUClast) глікопіронію у 1,4 разу спостерігалося у пацієнтів з легким та помірним порушенням функції нирок у 2,2 разу у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок або захворюванням нирок у термінальній стадії.

Пацієнтам з порушенням функції нирок тяжкого ступеня (оцінена швидкість клубочкової фільтрації нижче 30 мл/хв/1,73 м2), включаючи пацієнтів із захворюванням нирок у термінальній стадії, які потребують проведення діалізу, Ультібро Бризхайлер слід застосовувати, тільки якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик. За цими пацієнтами необхідно уважно спостерігати щодо появи можливих небажаних реакцій на препарат.

Вплив на серцево-судинну систему

Препарат Ультібро Бризхайлер слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням серцево-судинної системи (ішемічна хвороба серця, гострий інфаркт міокарда, порушення серцевого ритму, артеріальна гіпертензія).

Агоністи β2-адренорецепторів можуть викликати клінічно значущий вплив на серцево-судинну систему у деяких пацієнтів, що визначається підвищенням частоти пульсу, підвищенням АТ та/або іншими симптомами. Якщо цей вплив виникає на фоні застосування препарату, може виникнути необхідність у відміні препарату. Крім цього, повідомлялося, що агоністи β2-адренорецепторів призводять до змін на електрокардіограмі (ЕКГ), таким як згладжування зубця Т, подовження інтервалу QT і депресія сегмента ST, хоча клінічна значущість цих спостережень невідома. Таким чином, агоністи β2-адренорецепторів тривалої дії (БАТД) або БАТД-вмісні комбіновані лікарські засоби, такі як Ультібро Бризхайлер,слід з обережністю застосовувати пацієнтам зі встановленим або підозрюваним подовженням інтервалу QT або які отримують лікарські засоби, що впливають на інтервал QT.

Пацієнти з нестабільною стенокардією при ішемічній хворобі серця, лівошлуночковою недостатністю, перенесеним інфарктом міокарда, аритмією (за винятком хронічної стабільної фібриляції передсердь), синдромом подовженого інтервалу QT в анамнезі або з пролонгацією QTc інтервалу (за методом Фрідеріка) (> 450 мс), були виключені з клінічних досліджень, таким чином, досвід застосування препарату цим групам пацієнтів відсутній. Лікарський засіб Ультібро Бризхайлер слід з обережністю застосовувати цим групам пацієнтів.

Гіпокаліємія

Агоністи β2-адренорецепторів можуть викликати виражену гіпокаліємію у деяких пацієнтів, що може призвести до розвитку небажаних ефектів з боку серцево-судинної системи. Зниження рівня калію в плазмі крові зазвичай тимчасове і не вимагає його поповнення. У пацієнтів з ХОЗЛ тяжкого ступеня гіпокаліємія може бути посилена гіпоксією і супутнім лікуванням, що може підвищити схильність до порушення серцевого ритму.

Клінічно значущі ефекти гіпокаліємії не відмічені в клінічних дослідженнях препарату Ультібро Бризхайлер при застосуванні в рекомендованих терапевтичних дозах.

Гіперглікемія

Інгаляція високих доз агоністів β2-адренорецепторів може викликати підвищення рівня глюкози в плазмі крові. Після початку лікування препаратом Ультібро Бризхайлер слід більш ретельно контролювати рівень глюкози в плазмі крові у пацієнтів з цукровим діабетом.

Під час довготривалих клінічних досліджень клінічно значущі зміни рівня глюкози в плазмі крові були частішими у більшості пацієнтів, які приймали препарат Ультібро Бризхайлер, (4,9 %) в рекомендованих дозах, ніж у тих, хто приймав плацебо (2,7 %). Вплив препарату Ультібро Бризхайлер не вивчали у пацієнтів з недостатньо контрольованим цукровим діабетом.

Загальні порушення

Препарат Ультібро Бризхайлер слід з обережністю застосовувати пацієнтам з судомними розладами або тиреотоксикозом та пацієнтам, які неадекватно реагують на вплив агоністів β2 -адренорецепторів.

Допоміжні речовини

Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або глюкозо-галактозної мальабсорбції не слід приймати цей лікарський засіб.

Застосування в період вагітності або годування груддю

Вагітність

Дані щодо застосування препарату Ультібро Бризхайлер вагітним жінкам відсутні. Індакатерол може сповільнювати пологи за рахунок розслаблювальної дії, яку він чинить на гладку мускулатуру матки. Тому препарат Ультібро Бризхайлер слід застосовувати під час вагітності тільки у випадках, якщо очікувана користь для матері виправдовує потенційний ризик для плода.

Годування груддю

Невідомо, чи індакатерол, глікопіроній та їхні метаболіти екскретуються у грудне молоко людини. Питання про застосування препарату Ультібро Бризхайлер жінкам, які годують груддю, слід розглядати тільки у тому випадку, якщо очікувана користь для жінки більша, ніж будь-який ризик для дитини.

Фертильність

Дані досліджень репродуктивної функції та інші дані, отримані в результаті дослідів на тваринах, не викликають занепокоєння стосовно фертильності як чоловіків, так і жінок.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами

Ультібро Бризхайлер не впливає, або чинить незначний вплив на здатністькерувати автотранспортом або працювати з механізмами. Однак, виникнення запаморочення може впливати на здатність керувати автотранспортом або працювати з механізмами (див. розділ «Побічні реакції).

Спосіб застосування та дози

Дозування

Рекомендована доза – інгаляція вмісту однієї капсули за допомогою інгалятора Ультібро Бризхайлер один раз на добу.

Ультібро Бризхайлер рекомендується застосовувати один раз на добу в один і той же час кожного дня. Якщо прийом дози пропущено, наступну дозу слід прийняти якомога швидше. Пацієнти повинні знати, що не можна приймати більше однієї дози на добу.

Пацієнти літнього віку

Пацієнти літнього віку (понад 75 років) можуть застосовувати Ультібро Бризхайлер у рекомендованій дозі.

Порушення функції нирок

Пацієнти з порушенням функції нирок легкого та помірного ступенів тяжкості можуть застосовувати Ультібро Бризхайлер у рекомендованій дозі. Пацієнтам з тяжким порушенням функції нирок або із захворюванням нирок у термінальній стадії, які потребують проведення діалізу, Ультібро Бризхайлер слід застосовувати, тільки якщо очікувана користь перевищує потенційний ризик.

Порушення функції печінки

Пацієнти з порушенням функції печінки легкого та помірного ступенів тяжкості можуть застосовувати Ультібро Бризхайлер у рекомендованій дозі. Дані щодо застосування Ультібро Бризхайлер пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки відсутні.

Спосіб застосування

Тільки для інгаляційного застосування.

Капсули Ультібро Бризхайлер слід застосовувати лише за допомогою інгалятора Ультібро Бризхайлер.

Пацієнти повинні бути проінструктовані щодо правильного застосування препарату.

Як застосовувати інгалятор	Зняти ковпачок.
	Відкрити інгалятор: міцно утримувати основу інгалятора і нахилити мундштук. Інгалятор відкритий.
	Підготовити капсулу: відокремити один блістер від блістерної упаковки, відірвавши його по лінії перфорації. Взяти один блістер і зняти захисну підкладку для того, щоб відкрити капсулу. Не витискати капсулу через фольгу.
	Вставити капсулу: помістити капсулу у камеру для капсули. Ніколи не розміщуйте капсулу безпосередньо у мундштуку.
	Вставити капсулу: помістити капсулу у камеру для капсули. Ніколи не розміщуйте капсулу безпосередньо у мундштуку.
	Закрити інгалятор: закрити інгалятор до «клацання».
	Проколоти капсулу: тримати інгалятор у вертикальному положенні так, щоб мундштук був спрямований догори. Проколоти капсулу шляхом одночасного сильного натискання на обидві бічні кнопки. Зробити це тільки один раз. У той момент, як капсула проколеться, Ви повинні почути клацання.
	Повністю відпустити бічні кнопки.
	Видихнути: перш ніж помістити мундштук у рот, зробити повний видих. Не дути у мундштук.
	Вдихнути лікарський засіб: для того, щоб лікарський засіб потрапив глибоко до Ваших дихальних шляхів, необхідно тримати інгалятор, як це показано на малюнку. Бічні кнопки мають бути розташовані перед Вами ліворуч та праворуч. Не стискати бічні кнопки. Помістити мундштук у рот та щільно стиснути губи навколо нього. Зробити швидкий, але рівномірний вдих так глибоко, як тільки Ви можете. Не натискати на бічні кнопки.
	Примітка: під час вдихання через інгалятор капсула обертається в камері, і Ви повинні почути дзижчання. Ви відчуєте солодкий аромат, як тільки ліки почнуть потрапляти до Ваших легень. Якщо Ви не чуєте дзижчання: капсулу може заклинити у камері. Якщо це трапиться: відкрити інгалятор і обережно вивільнити капсулу, постукуючи по основі інгалятора. Не натискати на бокові кнопки. Знову вдихнути ліки, повторивши пункти 9 та 10.
	Затримати дихання: після того, як Ви вдихнули ліки: затримати дихання принаймні на 5–10 секунд або на скільки зможете не відчуваючи незручності, одночасно виймаючи інгалятор з рота. Потім зробити видих. Відкрити інгалятор та перевірити капсулу на залишки порошку. Якщо в капсулі залишився порошок: закрити інгалятор. Повторити пункти від 9 до 12. Більшість людей може спорожнити капсулу одним або двома вдихами. Додаткова інформація Деякі люди можуть іноді нетривалий час кашляти відразу після вдихання лікарського засобу. Якщо таке трапилося з Вами, не хвилюйтеся. Якщо капсула порожня, Ви отримали достатню кількість лікарського засобу.
	Після завершення прийому Вашої добової дози препарату Ультібро Бризхайлер: знову відкрити мундштук та видалити порожню капсулу, нахиляючи камеру, щоб капсула випала. Порожню капсулу викинути у побутові відходи. Закрити інгалятор та вставити на місце ковпачок. Не зберігати капсули в інгаляторі Ультібро Бризхайлер.

Діти

Лікарський засіб не призначений для застосування дітям.

Передозування

Передозування може призвести до появи підсилених ефектів, типових для β2-адренергічних стимуляторів, таких як тахікардія, тремор, серцебиття, головний біль, нудота, блювота, сонливість, шлуночкова аритмія, метаболічний ацидоз, гіпокаліємія та гіперглікемія. Також, можуть виникати антихолінергічні ефекти, такі як підвищення внутрішньоочного тиску (біль, порушення зору або почервоніння очей), закреп або труднощі з випорожненням. Показано підтримувальне та симптоматичне лікування. У серйозних випадках пацієнтів слід госпіталізувати. Використання кардіоселективних бета-адреноблокаторів може розглядатися для лікування бета-адренергічних ефектів, але лише під наглядом лікаря та з особливою обережністю, оскільки застосування бета-адреноблокаторів може спровокувати бронхоспазм.

У дослідженнях разової дози за участю здорових добровольців 4-кратна терапевтична доза Ультібро Бризхайлеру (чотири дози по 50 мкг/110 мкгна годину) добре переносилася, суттєво не впливаючи на серцевий ритм, інтервал QTc, рівень калію в сироватці крові та рівень глюкози в крові. У пацієнтів з ХОЗЛ, які застосовували дози до 600 мкг/100 мкг препарату протягом двох тижнів, не було відзначено жодних значущих ефектів на серцевий ритм, інтервал QTc, рівень глюкози та калію в крові. Спостерігалося збільшення частоти шлуночкових ектопій після 14 днів застосування 300 мкг/100 мкг і 600 мкг/100 мкг лікарського засобу Ультібро Бризхайлер, але низька частота і невелика кількість пацієнтів (N = 49 та N = 51 при застосуванні 600 мкг/100 мкг і 300 мкг/100 мкг лікарського засобу Ультібро Бризхайлер відповідно) виключає точний аналіз. У чотирьох пацієнтів спостерігалась нестійка шлуночкова тахікардія, зафіксований найдовший епізод – 9 скорочень (4 секунди).

Додаткова інформація, пов'язана з індакатеролом

У пацієнтів з ХОЗЛ, які застосовували разову дозу, що у 10 разів перевищувала максимальну рекомендовану терапевтичну дозу індакатеролу, спостерігалося помірне підвищення частоти пульсу, систолічного артеріального тиску і збільшення інтервалу QTc.

Додаткова інформація, пов'язана з глікопіронієм

Високі дози глікопіронію можуть викликати антихолінергічні симптоми, які можуть потребувати лікування. Гостра інтоксикація внаслідок ненавмисного проковтування капсул глікопіронію малоймовірна через його низьку біодоступність (близько 5 %). Пікові плазмові рівні та загальна системна експозиція після внутрішньовенного введення 150 мкг глікопіронію броміду (еквівалент 120 мкг глікопіронію) у здорових добровольців були відповідно приблизно в 50 разів і в 6 разів вище, ніж пікова і загальна системна експозиція в стаціонарному стані, що досягається при застосуванні рекомендованих доз глікопіронію, і добре переносилися.

Побічні реакції

Резюме профілю безпеки

Профіль безпеки базується на досвіді застосування препарату Ультібро Бризхайлер та його окремих компонентів.

Досвід вивчення безпеки Ультібро Бризхайлеру складався з експозиції до 15 місяців у рекомендованій терапевтичній дозі.

Препарат Ультібро Бризхайлер показав аналогічнінебажані реакції на кожен компонент. Оскільки він містить індакатерол та глікопіроній, тип та тяжкість небажаних реакцій, пов’язаних із кожним з цих компонентів, очікуються подібними до таких у комбінації.

Профіль безпеки характеризується типовими антихолінергічними і бета-адренергічними симптомами, пов'язаними з окремими компонентами комбінації. Інші найбільш поширені побічні реакції, пов'язані з продуктом (повідомили щонайменше 3% пацієнтів, що застосовували Ультібро Бризхайлер), були кашель, назофарингіт та головний біль.

Небажані реакції, виявлені під час клінічних випробувань та постмаркетингових досліджень, наведені за класами систем органів MedDRA. В межах кожного класу системи органів небажані реакції розподілені за частотою, найбільш часті перші. У кожній групі за частотою несприятливі реакції на лікарський засіб представлені в порядку зменшення серйозності. Крім цього, відповідна частота виникнення кожної небажаної реакції наведена таким чином: дуже часто (≥ 1/10); часто (від ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (від ≥ 1/1 000 до < 1/100); рідко (від ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); дуже рідко (< 1/10 000); невідома частота (не може бути оцінена на основі наявних даних).

Небажані реакції	Частота виникнення
Інфекції та інвазії
Інфекції верхніх дихальних шляхів2	Дуже часто
Назофарингіт2	Часто
Інфекції сечовивідних шляхів2	Часто
Синусит2	Часто
Риніт2	Часто
Порушення з боку імунної системи
Гіперчутливість2	Часто
Ангіоневротичний набряк2,-4	Нечасто
Порушення з боку обміну речовин та харчування
Гіперглікемія та цукровий діабет	Часто
Психічні порушення
Безсоння2	Нечасто
Порушення з боку нервової системи
Запаморочення2	Часто
Головний біль2	Часто
Парестезія2	Рідко
Порушення з боку органів зору
Глаукома1	Нечасто
Кардіологічні порушення
Ішемічна хвороба серця2	Нечасто
Фібриляція передсердь2	Нечасто
Тахікардія2	Нечасто
Відчуття серцебиття2	Нечасто
Порушення з боку дихальної системи, органів грудної клітки і середостіння
Кашель2	Часто
Орофарингеальний біль, включаючи подразнення у горлі2	Часто
Парадоксальний бронхоспазм2	Нечасто
Дисфонія2	Нечасто
Носова кровотеча2	Нечасто
Порушення з боку шлунково-кишкового тракту
Розлад шлунку2	Часто
Зубний карієс2	Часто
Гастроентерит2	Нечасто
Сухість у роті2	Нечасто
Порушення з боку шкіри та підшкірно-жирової клітковини
Свербіж/висипання2	Нечасто
Порушення з боку скелетно-м’язової та сполучної тканини
Скелетно-м’язовий біль2	Нечасто
М’язовий спазм2	Нечасто
Міалгія2	Нечасто
Біль у кінцівках2	Нечасто
Порушення з боку нирок та сечовидільної системи
Обструкція шийки сечового міхура та затримка сечі2	Часто
Загальні порушення та реакції у місці введення
Пірексія1	Часто
Біль у грудях2	Часто
Периферичні набряки2	Нечасто
Втома	Нечасто

1 Небажані реакції, що спостерігалася при застосуванні лікарського засобу Ультібро Бризхайлер, але не окремих компонентів.

2 Повідомлення були отримані у післяреєстраційний період; частота була розрахована, виходячи з досвіду застосування препарату під час проведення клінічних досліджень.

Опис окремих небажаних реакцій на препарат

Кашель був частим, але зазвичай легкої інтенсивності.

Повідомлення про підозрювані небажані реакції

Повідомлення про підозрювані небажані реакції після реєстрації лікарського засобу має велике значення. Це дозволяє надалі контролювати співвідношення користі/ризику застосування лікарського засобу. Працівники сфери охорони здоров’я повинні повідомляти про всі підозрювані небажані реакції через національну систему фармаконагляду.

Термін придатності

2 роки.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 °С в оригінальній упаковці для захисту від вологи.

Зберігати унедоступному для дітей місці.

Упаковка

По 6 капсул у блістері; по 1, по 2 або по 5 блістерів у пачці разом із одним інгалятором. Або по 6 капсул у блістері, по 5 блістерів у пачці разом із одним інгалятором, по 3 пачки у коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

Новартіс Фарма Штейн АГ (Novartis Pharma Stein AG).

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності

Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцарія (Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland).