ЦИКЛОСПОРИН АЛКАЛОЇД капсули

Алкалоїд

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ

капс. м’які 25 мг блістер, № 50

капс. м’які 50 мг блістер, № 50

капс. м’які 100 мг блістер, № 50

Затверджено МОЗ Украiни від 2013-11-12 р. № 968. Р.п. № UA/13324/01/01,UA/13324/01/02,UA/13324/01/03

ІНСТРУКЦІЯ для медичного застосування препарату

Склад

діюча речовина: циклоспорин;

1 капсула м’яка містить циклоспорину 25 мг, 50 мг або 100 мг;

допоміжні речовини: етанол безводний; токоферолу ацетат; діетиленгліколю моноетиловий ефір; олеїлмакроголгліцериди; олія рицинова поліетоксильована, гідрогенізована;

оболонка капсули: желатин, гліцерин, пропіленгліколь, титану діоксид (E 171), заліза оксид чорний (E 172) (у капсулах по 25 мг та 100 мг).

Лікарська форма

Капсули м’які.

Фармакотерапевтична група

Імуносупресанти. Інгібітори кальциневрину.

Код АТС L04A D01.

Клінічні характеристики

Показання.

Показання при трансплантаціях

Трансплантація солідних органів:

запобігання відторгненню трансплантатів нирки, печінки, серця, комбінованого серцево-легеневого алотрансплантату, алотрансплантату легень та підшлункової залози;

 

лікування відторгнення трансплантата у пацієнтів, які раніше отримували лікування іншими імуносупресивними препаратами.

Трансплантація кісткового мозку: 

запобігання відторгненню трансплантата;

 

запобігання та лікування реакції «трансплантат проти хазяїна».

Показання, не пов’язані з трансплантацією

Ендогенний увеїт: 

активний середній або задній увеїт, що загрожує втратою зору, неінфекційної етіології у випадках, коли альтернативне лікування виявилось неефективним або неприйнятним;

 

увеїт при захворюванні Бехчета з повторними загостреннями запалення із поширенням на сітківку ока.

Нефротичний синдром:  

ідіопатичний стероїдозалежний або стероїдорезистентний нефротичний синдром або сегментарний гломерулосклероз у дорослих і дітей, які не відповідають на традиційну терапію цитостатиками, але тільки у випадку, коли показники функції нирок становлять принаймні 50% норми;

 

індукція або підтримання ремісії;

 

підтримання ремісії, спричиненої кортикостероїдами, що уможливлює їх відміну.

Ревматоїдний артрит:  

лікування тяжких форм ревматоїдного артриту, коли стандартна специфічна терапія цього захворювання виявилася неефективною або неприйнятною;

Псоріаз:  

тяжкі форми псоріазу, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

Атопічний дерматит:  

тяжкі форми атопічного дерматиту, коли альтернативне лікування виявилося неефективним або неприйнятним.

Протипоказання 

Підвищена чутливість до циклоспорину або до будь-яких допоміжних речовин препарату;

 

порушення функції нирок, за винятком нефротичного синдрому та ниркової недостатності, коли у зв’язку із захворюванням спостерігається помірне зростання значень початкового рівня креатиніну сироватки крові (не більше 200 мкмоль/л у дорослих та не більше 140 мкмоль/л у дітей), яке поліпшується та лікується так, як це дозволено (не більше 2,5 мг/кг/добу);

 

недостатньо контрольована артеріальна гіпертензія;

 

недостатньо контрольовані інфекційні захворювання;

 

наявність в анамнезі вже відомих або діагностованих злоякісних новоутворень будь-якого типу, за винятком передракових або злоякісних змін шкіри; 

одночасне застосування з такролімусом; 

одночасне застосування циклоспорину та розувастатину. Терапію із застосуванням статинів слід тимчасово припинити пацієнтам з ознаками або симптомами міопатії, а також пацієнтам у яких наявні фактори ризику розвитку схильності до серйозних уражень нирок, у тому числі ниркової недостатності, а також до гострого некрозу м’язів.

Спосіб застосування та дози

Препарат застосовують внутрішньо. Капсули слід ковтати цілими.

Добову дозу циклоспорину завжди слід розділяти на 2 прийоми.

У пацієнтів із трансплантацією слід проводити контроль рівня концентрації циклоспорину в крові, щоб уникнути ризику розвитку побічних реакцій (якщо рівень у крові занадто високий) і відторгнення органа (якщо рівень у крові занадто низький).

З огляду на відмінності у біодоступності різних форм циклоспорину для перорального застосування, не можна переводити пацієнтів з однієї форми препарату на іншу без належного контролю рівня циклоспорину і креатиніну в сироватці крові та артеріального тиску.

Для контролю рівня циклоспорину в цільній крові переважно застосовують метод із використанням специфічних моноклональних антитіл.

За наявності захворювань шлунково-кишкового тракту (ШКТ), що призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися більш високі дози циклоспорину, в деяких випадках – застосування внутрішньовенних інфузій циклоспорину.

Трансплантація солідних органів.

Лікування циклоспорином потрібно розпочинати за 12 годин до операції в дозі від 10 до 15 мг/кг маси тіла, розділеній на 2 прийоми. Впродовж 1-2 тижнів після операції препарат призначають щодня в тій же дозі, після чого дозу поступово знижують (під контролем концентрації циклоспорину в крові) до досягнення підтримуючої дози 2-6 мг/кг/добу (за 2 прийоми).

Було встановлено, що у реципієнтів ниркового трансплантата дози, нижчі за 3–4 мг/кг/добу, в результаті застосування яких досягаються мінімальні рівні у крові нижче 50–100 нг/мл, пов’язані з підвищеним ризиком відторгнення.

У разі застосування циклоспорину в комбінації з іншими імунодепресантами, в т.ч. з глюкокортикостероїдами (ГКС), або у складі комбінованої трикомпонентної (циклоспорин + глюкокортикоїди + азатіоприн) або чотирикомпонентної (циклоспорин + глюкокортикоїд + азатіоприн + препарати моно- або поліклональних антитіл) терапії, його призначають у зменшеній дозі (3-6 мг/кг/добу за 2 прийоми).

Рекомендація щодо дози для перорального застосування циклоспорину у комбінації з еверолімусом при трансплантації нирки.

Якщо протягом тривалого періоду циклоспорин застосовують одночасно з еверолімусом, необхідно спробувати зменшити експозицію циклоспорину. Зменшення експозиції циклоспорину потрібно розпочинати через 1 місяць після трансплантації.

Рекомендовані такі цільові рівні експозиції циклоспорину [концентрації циклоспорину у крові визначені через 2 години після прийому (С2)]: тижні 0–4: 1000–1400 нг/мл; тижні 5–8: 700–900 нг/мл, тижні 9–12: 550–650 нг/мл; тижні 13–52: 350–450 нг/мл.

Перед тим як розпочати зменшення доз циклоспорину, потрібно пересвідчитися, що мінімальний рівень еверолімусу в рівноважному стані (С0) становить ≥ 3 нг/мл. Якщо зниження концентрації циклоспорину призводить до появи ознак відторгнення трансплантата, необхідно переглянути доцільність продовження лікування еверолімусом.

Для того, щоб мінімізувати ризик зниження ефективності, важливо забезпечити, щоб ні концентрація еверолімусу, ні концентрація циклоспорину у крові після трансплантації не впали нижче терапевтичного діапазону.

Відомості про дозування еверолімусу пацієнтам з мінімальним рівнем циклоспорину (С0), нижчим за 50 нг/мл, або рівнем С2, нижчим за 350 нг/мл, протягом довготривалої терапії обмежені (тобто коли період лікування перевищує 12 місяців)

Рекомендація щодо дози для nерорального засmосування циклосnорину у комбінації з еверолімусом при mрансплантації серця.

З метою поліпшення функції нирок при трансплантації серця пацієнтам з порушенням ниркової функції протягом фази стабілізації (тобто через 3 місяці) дозу циклоспорину потрібно зменшити настільки, наскільки це можливо. Якщо погіршення функції нирок прогресує або розрахований кліренс креатиніну падає до <60 мл/хв, потрібна корекція дози.

Для пацієнтів з пересадженим серцем доза циклоспорину повинна базуватися на визначеному мінімальному рівні циклоспорину у крові. Відомості про дозування еверолімусу при проведенні комбінованої терапії при трансплантації серця пацієнтам з мінімальним рівнем циклоспорину (С0), нижчим за 175 нг/мл протягом перших 3-х місяців, нижчим за 135 нг/мл протягом 6 місяців та нижчим за 100 нг/мл після 6 місяців, обмежені. Перед тим як розпочати зменшення доз циклоспорину, потрібно пересвідчитися, що мінімальний рівень еверолімусу в крові в рівноважному стані становить ≥3 нг/мл.

Трансплантація кісткового мозку.

Початкову дозу слід приймати за день до трансплантації, рекомендована доза становить 12,5-15 мг/кг/добу за 2 прийоми, починаючи з дня, що передує пересадці. Потім продовжують підтримуючу терапію в добовій дозі 12,5 мг/кг/добу, розділеній на 2 прийоми. Підтримуючу терапію проводять не менше 3 місяців (переважно 6 місяців), після чого дозу поступово знижують до нуля протягом 1 року після трансплантації.

За наявності захворювань ШКТ, що призводять до зниження всмоктування, можуть знадобитися вищі дози циклоспорину або застосування внутрішньовених форм циклоспорину.

Після припинення введення циклоспорину у деяких хворих може розвинутися реакція «трансплантат проти хазяїна», яка зазвичай регресує після відновлення терапії. Для лікування цього стану при його хронічному перебігу у слабко вираженій формі слід застосовувати циклоспорин у низьких дозах.

Ендогенний увеїт.

Для сприяння ремісії препарат призначають у початковій добовій дозі 5 мг/кг перорально за 2 прийоми до зникнення ознак активного запалення судинної оболонки очного яблука і поліпшення гостроти зору. У випадках, коли захворювання важко піддається лікуванню, дозу можна збільшити до 7 мг/кг/добу.

Якщо циклоспорин не забезпечує достатньої ефективності, то для досягнення особливо швидкої ремісії можна додавати системний кортикостероїд (преднізолон у добовій дозі 0,2–0,6 мг/кг або еквівалентна речовина).

Циклоспорин слід відмінити, якщо через 3 місяці лікування не спостерігається покращення стану пацієнта.

При проведенні підтримуючої терапії дозу слід поступово зменшувати до досягнення найменшої ефективної дози, яка в період ремісії захворювання не повинна перевищувати 5 мг/кг на добу. Добову дозу можна зменшити на 25–50%, якщо рівень креатиніну сироватки перевищує початкове значення більше ніж на 30% при більш ніж одному його визначенні, навіть якщо це значення, як і раніше, знаходиться у межах нормальних значень. Якщо протягом одного місяця зменшення дози не дає ніякого ефекту, застосування препарату слід відмінити.

Контроль функції нирок.

Циклоспорин може призвести до порушення функції нирок, тому перед початком лікування необхідно встановити надійні початкові рівні креатиніну сироватки, які визначаються на підставі принаймні двох визначень. Обидва визначення повинні свідчити про нормальну функцію нирок. Для цього за допомогою відповідної формули можна розрахувати кліренс креатиніну, виходячи з рівнів креатиніну сироватки (наприклад Dettli). Визначення рівня креатиніну сироватки потрібно проводити з інтервалом 1 тиждень протягом першого місяця лікування, потім з інтервалом 1 місяць або частіше, якщо дозу препарату збільшують. У випадках, коли рівень креатиніну перевищує початкове значення на 20–30%, за допомогою повторних визначень потрібно виключити можливість тимчасового зростання, не пов’язаного з функцією нирок.

Контроль артеріального тиску.

Якщо підвищений артеріальний тиск, який розвинувся під час лікування препаратом, не можна нормалізувати за допомогою відповідної антигіпертензивної терапії, необхідно зменшити дозу циклоспорину або, у разі необхідності, застосування препарату потрібно відмінити.

Дерматологічні показання.

Особливі вказівки.

Перед початком лікування пацієнта потрібно повною мірою проінформувати про переваги та можливі ризики лікування препаратом Циклоспорин Алкалоїд та про часту проблему виникнення рецидиву після відміни препарату.

Пацієнти з нирковою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією або інфекційним захворюванням, або злоякісним новоутворенням будь-якого типу, крім шкірних, не повинні застосовувати Циклоспорин Алкалоїд. З обережністю препарат призначають пацієнтам з гіперкаліємією або гіперурикемією.

Нефротичний синдром.

При нефротичному синдромі для індукції ремісії рекомендована добова доза для дорослих становіть 5 мг/кг, для дітей – 6 мг/кг (розподілена на 2 прийоми) за умови нормальної функції нирок. Для пацієнтів з порушенням функції нирок початкова доза не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу (рівень креатиніну сироватки > 200 мкмоль/л у дорослих та > 140 мкмоль/л у дітей є протипоказанням для застосування препарату).

При підборі нової дози рекомендується відповідний контроль рівня циклоспорину, щоб уникнути передозування у дітей.

Дози потрібно підібрати індивідуально, з урахуванням показників ефективності (протеїнурія) і безпеки (концентрація креатиніну сироватки), але дози не повинні перевищувати 5 мг/кг/добу для дорослих і 6 мг/кг/добу для дітей.

У ході підтримуючої терапії дозу слід повільно знижувати до досягнення найменшої ефективної дози.

Дозу необхідно зменшити на 25–50%, якщо рівень креатиніну сироватки перевищує значення початкового рівня більш ніж на 30%.

Якщо після 3 місяців лікування не вдалося досягти задовільного ефекту, прийом циклоспорину слід відмінити.

При центральному сегментальному гломерулосклерозі комбінація циклоспорину і кортикостероїдів може виявитися корисною.

Комбіноване застосування препарату Циклоспорин Алкалоїд з пероральними кортикостероїдами у низьких дозах рекомендоване пацієнтам, які не показали належної відповіді на лікування тільки препаратом Циклоспорин Алкалоїд, особливо за наявності стероїдрезистентного нефротичного синдрому.

Початкова доза для пацієнтів, у яких ниркова функція була порушена ще до початку застосування препарату (рівень креатиніну у сироватці > 200 мкмоль/л у дорослих та > 140 мкмоль/л у дітей), не повинна перевищувати 2,5 мг/кг/добу, також необхідне ретельне спостереження за такими пацієнтами.

У деяких пацієнтів може бути складно виявити порушення ниркової функції, спричинене застосуванням препарату Циклоспорин Алкалоїд, тому що сам по собі нефротичний синдром спричиняє зміни у функції нирок. Саме тому у рідкісних випадках структурні зміни в нирках, спричинені застосуванням препарату Циклоспорин Алкалоїд, спостерігаються за відсутності будь-якого зростання рівня креатиніну сироватки крові. Тому пацієнтам зі стероїдзалежною нефропатією мінімальних змін, які приймають Циклоспорин Алкалоїд більше одного року, необхідно призначити біопсію нирок.

Ревматоїдний артрит.

Пацієнти з нирковою недостатністю, неконтрольованою артеріальною гіпертензією або інфекційним захворюванням, злоякісними або будь-якого типу новоутвореннями не повинні застосовувати циклоспорин. З обережністю препарат призначають пацієнтам з гіперкаліємією або гіперурикемією.

При ревматоїдному артриті впродовж перших 6 тижнів лікування рекомендована доза становить 3 мг/кг/добу за 2 прийоми. Дозу можна знизити залежно від переносимості. У разі недостатнього ефекту добову дозу можна поступово збільшити, якщо дозволяє переносимість, але вона не повинна перевищувати 5 мг/кг/добу. Для досягнення повної ефективності може знадобитися до 12 тижнів терапії препаратом. Якщо дозу збільшувати занадто швидко, існує ризик передозування.

Пацієнтам з масою тіла менше 80 кг капсули 100 мг не підходять для точного титрування дози.

Для підтримуючої терапії дозу потрібно підібрати індивідуально до досягнення найменшої ефективної дози.

Прийом циклоспорину потрібно відмінити, якщо після 3 місяців лікування не спостерігається покращення стану пацієнта.

Циклоспорин можна призначати у поєднанні з низькими дозами ГКС і/або нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Добову дозу препарату слід зменшити, якщо рівень креатиніну сироватки крові перевищує середнє початкове значення більше ніж на 30%, навіть якщо це значення знаходиться у межах норми. Якщо початкове значення перевищено більш ніж на 50%, дозу потрібно зменшити наполовину. Якщо зменшення дози не є ефективним протягом 1 місяця, застосування препарату слід відмінити.

Частий контроль рівня креатиніну у сироватці може бути необхідним у разі призначення НПЗП або у випадках, коли призначається підвищена доза такого засобу.

Як і при довготривалому застосуванні інших імуносупресивних препаратів, слід мати на увазі, що при прийомі препарату збільшується ризик виникнення лімфопроліферативних розладів.

Циклоспорин можна також поєднувати з тижневим курсом метотрексату у низьких дозах для хворих з незадовільною відповіддю на монотерапію метотрексатом. Початкова доза циклоспорину становить 2,5 мг/кг/добу (за 2 прийоми), при цьому дозу можна підвищувати до рівня, який лімітується переносимістю.

Псоріаз.

При псоріазі режим дозування слід підбирати індивідуально. Для індукції ремісії рекомендована початкова доза становіть 2,5 мг/кг/добу (за 2 прийоми). За відсутності поліпшення після 1 місяця терапії добову дозу можна поступово збільшити, але вона не повинна перевищувати 5 мг/кг.

Лікування слід припинити, якщо не був досягнутий задовільний результат з боку проявів псоріазу після 6 тижнів лікування дозою 5 мг/кг/добу або якщо ефективна доза не відповідає встановленим параметрам безпеки.

Застосування початкової дози 5 мг/кг/добу може бути виправдане для хворих, стан яких вимагає швидкого поліпшення. Якщо задовільного результату досягнуто, то циклоспорин можна відмінити, а подальший рецидив лікувати повторним призначенням циклоспорину у попередній ефективній дозі. Деяким хворим може знадобитися тривала підтримуча терапія.

Для підтримуючої терапії дозу потрібно підбирати індивідуально, на мінімальному ефективному рівні і не слід перевищувати 5 мг/кг/добу за 2 прийоми.

Атопічний дерматит.

При атопічному дерматиті режим дозування слід підбирати індивідуально. Рекомендована доза становить 2,5-5 мг/кг/добу, перорально за 2 прийоми. Якщо початкова доза 2,5 мг/кг/добу не дозволяє досягти задовільного результату впродовж 2 тижнів, то добову дозу можна збільшити до максимальної – 5 мг/кг/добу. У дуже тяжких випадках захворювання можна контролювати з початковою дозою 5 мг/кг/добу. При досягненні задовільного результату дозу потрібно поступово знизити і по можливості циклоспорин слід відмінити. У випадку виникнення рецидиву може бути проведений повторний курс лікування циклоспорином.

Лікування слід відмінити пацієнтам, які протягом 1 місяця не відповіли належним чином на лікування препаратом у дозі 5 мг/кг/добу.

Досвід, який накопичено щодо застосування циклоспорину протягом довготривалого лікування атопічного дерматиту, є недостатнім, тому рекомендована тривалість індивідуальних циклів лікування не повинна перевищувати 8 тижнів.

Інфекції шкіри.

Перед початком лікування циклоспорином необхідно пролікувати активні інфекції, спричинені вірусом простого герпесу. Проте інфекції, спричинені вірусом простого герпесу, якщо вони виникають під час лікування, не обов’язково є причиною для відміни препарату, якщо інфекція не є тяжкою.

Наявність шкірних інфекцій, спричинених Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням при лікуванні циклоспорином, але їх потрібно лікувати із застосуванням відповідних антибіотиків. Потрібно уникати призначення еритроміцину перорально, тому що це може призвести до зростання концентрації циклоспорину у крові. Якщо немає альтернативи, необхідно постійно контролювати рівні циклоспорину у крові, функцію нирок та слідкувати за появою ознак небажаних ефектів.

Пухлини шкіри

Повідомлялося про розвиток злоякісних новоутворень (особливо шкіри) у пацієнтів, хворих на псоріаз, які лікувалися циклоспорином, так само, як і у тих, хто застосовував звичайну імуносупресивну терапію. Тому перед початком лікування циклоспорином потрібно зробити біопсію уражень шкіри, які не є типовими для псоріазу і які можуть бути злоякісними або передраковими. Пацієнти, у яких виявлені злоякісні або передракові зміни шкіри, можуть застосовувати циклоспорин тільки після відповідного курсу лікування, і у тому разі, якщо неможливо застосувати інший потенційно ефективний вид лікування.

Спосіб застосування.

Для досягнення оптимальних терапевтичних концентрацій слід проводити загальноприйнятий контроль концентрації циклоспорину в крові у різних пацієнтів радіоімунологічним методом, який базується на використанні моноклональних антитіл.

Добову дозу циклоспорину слід розділити на дві окремі дози, які потрібно приймати в один і той же час з однаковим інтервалом (вранці та ввечері).

Циклоспорин приймають внутрішньо, незалежно від вживання їжі.

Капсули слід проковтувати цілими, запиваючи рідиною.

Перехід з прийому інших пероральних препаратів на прийом циклоспорину.

При переході з прийому інших пероральних препаратів, що містять циклоспорин, на прийом препарату Циклоспорин Алкалоїд необхідно контролювати концентрацію циклоспорину у крові пацієнтів, концентрацію креатиніну сироватки і артеріальний тиск до переходу. Лікування циклоспорином слід розпочинати з тієї ж добової дози, яка була при попередньому лікуванні циклоспорином.

Концентрацію циклоспорину у крові, концентрацію креатиніну у сироватці та артеріальний тиск слід контролювати після 4-7 днів застосування препарату. При необхідності дозу циклоспорину слід відповідно коригувати. Слід проводити додатковий контроль протягом перших 2 місяців після переходу (наприклад через 2, 4 та 8 тижнів) і дозу необхідно відповідно коригувати.

Режим дозування при порушенні функції нирок.

Слід дотримуватися особливої обережності при швидкому підвищенні рівня креатиніну у сироватці (навіть у межах норми) після початку лікування циклоспорином. З огляду на зростання величини сироваткового креатиніну або падіння кліренсу креатиніну, особливо після трансплантації нирок, а також можливість розвитку реакцій відторгнення дозу підбирають з урахуванням чинників ризику і користі при повному контролі картини захворювання і обов’язковому визначенні рівня циклоспорину у крові.

Пацієнтам з нефротоксичним синдромом і помірно порушеною функцією нирок (початкові значення креатиніну сироватки у дорослих < 200 мкмоль/л, у дітей < 140 мкмоль/л) не слід перевищувати початкову дозу циклоспорину 2,5 мг/кг/добу. Необхідно проводити ретельний контроль за пацієнтами.

Режим дозування при порушенні функції печінки.

У пацієнтів з порушенням функції печінки можлива істотна зміна фармакокінетики циклоспорину. В цьому випадку необхідно постійно контролювати рівень концентрації циклоспорину у крові і при необхідності проводити коригування доз.

При псоріазі, якщо рівні печінкових ферментів і білірубіну в 2 рази перевищують початкові значення, слід відмінити прийом циклоспорину.

При нефротичному синдромі пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки слід зменшити початкову дозу циклоспорину на 25-50%.

Застосування при лікуванні дітей. Відсутні доступні дані щодо застосування циклоспорину при лікуванні немовлят. При застосуванні препарату у стандартних дозах дітям віком від 1 року не повідомлялося про виникнення особливих проблем. У ході кількох досліджень, у яких брали участь пацієнти дитячого віку, було встановлено, що у дітей, яким застосовували більш високі дози препарату, можливі затримка рідини, судоми та артеріальна гіпертензія. У цьому випадку необхідно знизити дозу. Пацієнти з тяжким порушенням функції печінки потребують ретельного контролю за рівнем креатиніну у сироватці крові та, коли це можливо, за рівнями циклоспорину із корекцією дози у разі необхідності.

Літні пацієнти.

При проведенні досліджень щодо застосування циклоспорину при ревматоїдному артриті частка пацієнтів віком 65 років або більше, становила 17,5%. Після 3–4 місяців терапії ці пацієнти були більш схильні до розвитку систолічної гіпертензії та показали підвищення рівня креатиніну сироватки, що перевищує значення базової величини на 50% або більше.

Клінічні дослідження циклоспорину серед реципієнтів трансплантата та пацієнтів з псоріазом не включали достатньої кількості учасників віком 65 років або більше, для того щоб зробити будь-які висновки щодо відмінностей їх відповіді від відповіді учасників молодшого віку. Загалом, вибір дози для пацієнтів літнього віку потрібно проводити з обережністю, беручи до уваги більш високу частоту зниження функції печінки, нирок або серця, наявність супутнього захворювання або супутньої терапії. Лікування зазвичай слід розпочинати із застосування дози нижньої межі діапазону доз.

Побічні реакції

Багато побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням циклоспорину, дозозалежні і оборотні при зменшенні дози. Спектр побічних ефектів у цілому однаковий при різних показаннях, хоча частота і тяжкість побічних ефектів може варіювати. У хворих, які перенесли трансплантацію, через більш високу дозу і більшу тривалість лікування побічні ефекти зустрічаються частіше і зазвичай більш виражені, ніж у хворих з іншими показаннями.

Інфекції та інвазії.

У пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку вірусних, бактеріальних, грибкових та паразитарних інфекцій. Можливий розвиток генералізованих та локальних інфекцій, а також загострення інфекційних захворювань, які були до початку лікування. Реактивація поліомавірусних інфекцій може призвести до розвитку нефропатії (PVAN), пов’язаної з поліомавірусом, або прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, пов’язаної з JC-І вірусом (PML). Повідомлялося про серйозні та/або летальні випадки.

Частота виникнення побічних ефектів: дуже часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), не часто (≥1/1000 до <1/100), рідко (≥1/10000 до <1/1000), дуже рідко (<1/10000), частота невідома (не можна визначити на основі наявних даних).

Були зареєстровані такі побічні реакції:

дуже часто: інфекції верхніх та нижніх дихальних шляхів, включаючи бронхіоли, інфекції сечовивідних шляхів, цитомегаловірусна інфекція;

часто: сепсис, герпесна та грибкова інфекції.

Новоутворення доброякісні, злоякісні та невизначеної етіології (включаючи кісти та поліпи).

У пацієнтів, які застосовують імуносупресивні препарати, в тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до яких включено циклоспорин, зростає ризик розвитку лімфом або лімфопроліферативних розладів та інших злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Частота розвитку злоякісних новоутворень збільшується зі зростанням інтенсивності та тривалості терапії. Деякі злоякісні пухлини можуть бути летальними.

Були зареєстровані такі побічні реакції:

дуже часто: папіломи шкіри, базальноклітинна та плоскоклітинна карцинома шкіри, дерматоз Боуена, лімфопроліферативні захворювання; часто: себорейний кератоз, меланома.

З боку системи кровотворення і лімфатичної системи.

Нечасто: анемія, тромбоцитопенія.

Рідко: мікроангіопатична гемолітична анемія, гемолітичний уремічний синдром.

З боку ендокринної системи.

Нечасто: у деяких хворих були зареєстровані лімфопроліферативні захворювання і злоякісні новоутворення, частота і тривалість яких подібна до таких пацієнтів, які проходили традиційне імуносупресивне лікування.

Рідко: порушення менструального циклу, гінекомастія.

З боку обміну речовин і харчування.

Дуже часто: втрата апетиту, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія.

Часто: гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпомагніємія.

Рідко: гіперглікемія.

З боку нервової системи.

Дуже часто: тремор, головний біль.

Часто: парестезії.

Нечасто: ознаки енцефалопатії, такі як судоми, загальмованість, дезорієнтація, сповільненість реакцій, збудження, порушення сну, зорові розлади, кіркова сліпота, кома, парези, атаксія мозочка.

Рідко: моторна поліневропатія.

Дуже рідко: набряк диска зорового нерва, включаючи сосок зорового нерва, вторинний відносно доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії.

З боку серцево-судинної системи.

Дуже часто: підвищення артеріального тиску.

З боку травної системи.

Часто: анорексія, нудота, блювання, біль у животі, діарея, гіперплазія ясен.

З боку печінки і жовчовивідних шляхів.

Часто: порушення функції печінки.

Рідко: панкреатит.

З боку шкіри і придатків.

Часто: гіпертрихоз.

Нечасто: алергічні висипання.

З боку скелетно-м’язової системи і сполучної тканини.

Часто: м’язові спазми, міалгії.

Рідко: м’язова слабкість, міопатія.

З боку нирок і сечовивідних шляхів.

Дуже часто: порушення функції нирок.

Порушення організму в цілому.

Часто: стомлюваність.

Нечасто: набряки, збільшення маси тіла.

Передозування

Симптоми. Дані щодо гострого передозування циклоспорину обмежені. При прийомі внутрішньо циклоспорину в дозі до 10 г (близько 150 мг/кг) у більшості випадків відзначалися блювання, сонливість, головний біль, тахікардія. В окремих випадках спостерігалися оборотні порушення функції нирок.

Проте при випадковому парентеральному передозуванні циклоспорину у недоношених дітей у неонатальний період повідомлялося про розвиток тяжких токсичних ускладнень. Можливий розвиток нефротоксичності, яка, ймовірно, оборотна при відміні препарату.

Лікування. Симптоматична підтримуюча терапія.

Циклоспорин практично не виводиться при гемодіалізі і гемоперфузії з використанням активованого вугілля.

Препарат можна вивести з організму тільки за допомогою неспецифічних заходів, включаючи промивання шлунка. Проте активоване вугілля усуває невелику кількість циклоспорину з ентерогепатичної циркуляції. Впродовж перших годин після прийому внутрішньо препарат можна видалити з організму, викликавши блювання.

Застосування у період вагітністі або годування груддю.

Дослідження на тваринах продемонстрували репродуктивну токсичність. Досвід застосування препарату вагітним жінкам дуже обмежений. У вагітних жінок, які застосовують імуносупресанти після перенесеної трансплантації, у тому числі циклоспорин, або яким призначені схеми лікування, до складу яких входить циклоспорин, існує підвищений ризик передчасних пологів (< 37 тижнів).

Проте серед вагітних жінок не проводилися дослідження, контрольовані належним чином. Тому циклоспорин не слід застосовувати під час вагітності, окрім випадків, коли очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода.

Циклоспорин проникає в грудне молоко. Матері, які приймають циклоспорин, повинні припинити годування груддю.

Діти.

Відсутні доступні данні щодо застосування препарату немовлятам. При застосуванні препарату у стандартних дозах дітям віком від 1 року повідомлялось про можливість виникнення затримки рідини, судом та артеріальної гіпертензії. Через відсутність даних застосування препарату дітям не можна рекомендувати при показаннях, не пов’язаних із трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому. Лікування ревматоїдного артриту препаратом Циклоспорин Алкалоїд у пацієнтів віком до 16 років противопоказано.

Особливості застосування

Циклоспорин можуть призначати тільки лікарі, які спеціалізуються на трансплантації органів, дерматології, нефрології або ревматології. Спостереження за хворими слід проводити тільки в тих медичних закладах, які забезпечені адекватним лабораторним та медичним устаткуванням. Лікар, відповідальний за підтримуючу терапію, повинен отримувати повну інформацію щодо лікування хворого.

У пацієнтів із кістозним фіброзом може бути порушене поглинання інгібіторів кальциневрину.

Через відсутність даних застосування циклоспорину пацієнтам віком до 16 років не може бути рекомендоване при показаннях, не пов’язаних з трансплантацією, за винятком нефротичного синдрому.

Циклоспорин не слід призначати у поєднанні з іншими інгібіторами кальциневрину, такими як такролімус, оскільки це може призвести до збільшення ризику появи побічних ефектів (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами і інші види взаємодій») без поліпшення ефективності.

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину з калійзберігаючими діуретиками, калієвмісними препаратами, інгібіторами АПФ, антагоністами рецепторів ангіотензину II, а також слід уникати вживання з їжею великої кількості калію.

Грейпфрутовий сік підвищує рівень циклоспорину в крові, взаємодіючи із системою цитохрому P450. Зміни рівня циклоспорину в крові відрізняються в окремих випадках і не є передбачуваними. Тому рекомендується уникати спільного прийому циклоспорину та грейпфрутового соку.

Застосування лікарських засобів, які можуть спричинити гіперплазію ясен (наприклад ніфедипіну), слід уникати пацієнтам, у яких розвивається проліферація ясен при прийомі циклоспорину (див. «Побічні реакції»).

При застосуванні інактивованих вакцин або анатоксинів імунну реакцію слід завжди контролювати шляхом визначення титру антитіл (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Слід дотримуватися обережності пацієнтам з гіперурикемією, оскільки циклоспорин може підвищити рівень сечової кислоти.

Циклоспорин може призвести до порушення функції нирок. Тому початкові значення креатиніну потрібно встановити до початку лікування циклоспорином. Впродовж перших 3 місяців лікування рівні креатиніну і сечовини в сироватці крові потрібно перевіряти кожні 2 тижні.

У разі пересадки нирки у пацієнтів з дуже високим рівнем циклоспорину в крові з подальшим погіршенням ниркової функції і за відсутності реакції на відповідне зниження дози слід провести відповідні діагностичні дослідження, наприклад ниркову біопсію.

Циклоспорин також може порушувати функції печінки. Тому слід проводити постійний контроль функціонального стану печінки.

Оскільки циклоспорин у ряді випадків спричинює гіперкаліємію або посилює існуючу гіпомагніємію, рекомендується контролювати вміст калію і магнію в сироватці, особливо у хворих з вираженим порушенням функції нирок.

Під час лікування циклоспорином рекомендується регулярний контроль артеріального тиску. Лікування циклоспорином слід припинити, якщо артеріальну гіпертензію не можна контролювати відповідною антигіпертензивною терапією.

В окремих випадках циклоспорин спричинює оборотне підвищення ліпідів крові, тому рекомендується визначати вміст ліпідів у крові до лікування і через місяць після початку терапії. При підвищенні вмісту ліпідів слід обмежити вживання жирів із їжею і, якщо необхідно, знизити дозу циклоспорину.

Рекомендується регулярний контроль за станом зубів (наприклад кожні 3 місяці). Для того, щоб виключити або зменшити гіперплазію ясен, рекомендується проводити професійне чищення зубів і дотримуватися гігієни порожнини рота.

У зв’язку з потенційним ризиком виникнення злоякісних пухлин шкіри при лікуванні циклоспорином хворих слід попереджати про необхідність уникати прямої дії сонячних променів. Рекомендується регулярний контроль шкіри, а також гістологічне дослідження підозрілих змін.

Слід дотримуватися особливої обережності пацієнтам з невилікуваними гострими інфекціями.

Регулярне визначення мінімальної концентрації циклоспорину у крові є важливим заходом безпеки у рамках моніторингу терапії пацієнтів після трансплантації (див. «Спосіб застосування та дози», розділ «Трансплантація солідних органів»).

Слід пам’ятати, що концентрація циклоспорину в крові, плазмі або сироватці – це тільки один із багатьох чинників, які характеризують клінічний стан хворого. Концентрація циклоспорину є тільки одним із факторів, що визначають режим дозування, і розглядається у взаємозв’язку з різними клінічними та лабораторними показниками.

Циклоспорин може збільшити ризик розвитку доброякісної внутрішньочерепної гіпертензії. Пацієнти з ознаками підвищеного внутрішньочерепного тиску повинні пройти обстеження, а якщо діагностовано доброякісну внутрішньочерепну гіпертензію, циклоспорин слід відмінити через можливий ризик необоротної втрати зору.

Додаткові запобіжні заходи при нефротичному синдромі.

Оскільки циклоспорин може спричинити порушення функції нирок, необхідно регулярно її контролювати. Якщо рівень креатиніну сироватки залишається підвищеним більш ніж на 30% від початкових значень і більш ніж в одному визначенні, то потрібне зниження дози на 25–50%. Для хворих з порушеною початковою функцією нирок початкова доза повинна становити 2,5 мг/кг/добу. Необхідно забезпечити ретельний контроль стану цих хворих.

Слід зазначити, що у деяких хворих нефротичний синдром може призвести до порушення функції нирок. Ці структурні зміни у нирках спостерігалися при лікуванні циклоспорином без підвищення креатиніну сироватки крові. Пацієнтам, які отримували терапію циклоспорином більше, 1 року, рекомендується біопсія нирки для визначення прогресування хвороби і ступеня змін структури нирок, спричинених циклоспорином.

У хворих з нефротичним синдромом, які лікувалися імуносупресантами (в т.ч. циклоспорином), відзначалася поява злоякісних новоутворень (включаючи лімфому Ходжкіна).

Додаткові застережні заходи при ревматоїдному артриті.

Оскільки циклоспорин може порушувати функцію нирок, то потрібно встановити достовірний початковий рівень креатиніну сироватки шляхом як мінімум 2 визначень, передуючих лікуванню. Потім рівень креатиніну слід контролювати 1 раз на тиждень протягом місяця. Також креатинін сироватки слід контролювати з 2-тижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії і надалі – щомісячно.

Частіший контроль при підвищенні дози циклоспорину потрібний при призначенні супутньої терапії НПЗП або при підвищенні їх дози.

Якщо рівень креатиніну в сироватці залишається підвищеним більш ніж на 30% від початкових значень, то необхідно знизити дозу. Якщо рівень креатиніну в сироватці зростає більш ніж на 50%, то необхідно знизити дозу на 50%. Цих рекомендацій слід дотримуватися, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжують залишатися в межах лабораторної норми. Якщо зменшення дози не призводить до зниження рівня креатиніну протягом 1 місяця, то слід припинити лікування циклоспорином.

Припинення лікування потрібне і в тому випадку, коли під час лікування циклоспорином виникає неконтрольоване підвищення артеріального тиску.

При тривалому імуносупресивному лікуванні існує ризик виникнення лімфопроліферативних порушень. Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні циклоспорину і метотрексату.

При лікуванні ревматоїдного артриту необхідно проводити контрольні визначення таких показників: 

гематологічний профіль (число еритроцитів, лейкоцитів і тромбоцитів): до початку лікування та кожні 4 тижні;

 

печінкові показники: до початку лікування та кожні 4 тижні;

 

аналіз сечі: до початку лікування та кожні 4 тижні;

 

артеріальний тиск: до початку лікування і кожні 2 тижні впродовж 3 місяців; у далі – кожні 4 тижні; 

рівень калію, ліпідів у крові: до початку лікування та кожні 4 тижні.

Якщо через 3 місяці лікування відчутного ефекту не спостерігається, терапію циклоспорином слід припинити.

Додаткові застережні заходи при псоріазі.

Оскільки циклоспорин може порушувати функцію нирок, то потрібно встановити достовірний початковий рівень креатиніну сироватки шляхом як мінімум 2 визначень, передуючих лікуванню. Рівень креатиніну слід контролювати з 2-тижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії і надалі (якщо рівень креатиніну залишається стабільним) – щомісячно. Якщо креатинін сироватки підвищується і залишається підвищеним більш ніж на 30% від початкових значень більше ніж в одному визначенні, то необхідно знизити дозу циклоспорину на 25–50%. Якщо концентрація креатиніну сироватки зростає більш ніж на 50%, то необхідно знизити дозу на 50%. Цих рекомендацій слід дотримуватися, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжують залишатися в межах лабораторної норми. Якщо зменшення дози не призводить до зниження рівня креатиніну впродовж 1 місяця, то лікування циклоспорином потрібно припинити.

Припинення лікування потрібне і в тому випадку, коли під час лікування циклоспорином виникає неконтрольована артеріальна гіпертензія.

Призначення циклоспорину хворим літнього віку можливе тільки у випадках інвалідизуючого псоріазу, при цьому потрібний ретельний контроль функції нирок.

Тривалість лікування становить, як правило, 12 тижнів. При виникненні неконтрольованої артеріальної гіпертензії необхідно припинити лікування циклоспорином.

У хворих на псоріаз, які отримують лікування циклоспорином, як і при іншому загальноприйнятому імуносупресивному лікуванні, повідомлялося про виникнення злоякісних новоутворень, особливо шкіри. Слід провести огляд усіх форм уже наявних пухлин, у тому числі шкіри і шийки матки. За наявності уражень шкіри, нетипових для псоріазу, і при підозрі на їх злоякісність або передраковий стан слід провести біопсію до початку лікування циклоспорином.

Лікування циклоспорином хворих зі злоякісними або передраковими ураженнями можливе тільки після відповідного лікування цих уражень і за відсутності альтернативної ефективної терапії.

У деяких хворих на псоріаз, які отримували лікування циклоспорином, відзначалися лімфопроліферативні захворювання, які були оборотними після негайної відміни препарату. Пацієнти, які знаходяться на лікуванні циклоспорином, не повинні одночасно отримувати ультрафіолетове випромінювання типу В або ПУВА-терапію. Також слід уникати прямої дії сонячних променів.

Додаткові застережні заходи при атопічному дерматиті.

Оскільки циклоспорин може порушувати функцію нирок, то необхідно встановити достовірний початковий рівень креатиніну сироватки шляхом як мінімум 2 визначень, що передують лікуванню. Рівень креатиніну слід контролювати з 2-тижневими інтервалами протягом перших 3 місяців терапії. Надалі, якщо рівень креатиніну залишається стабільним, визначення слід проводити щомісячно.

Якщо рівень креатиніну сироватки підвищується і залишається підвищеним більш ніж на 30% від початкових значень більш ніж в одному визначенні, то необхідно знизити дозу на 25–50%. Цих рекомендації слід дотримуватися, навіть якщо значення концентрації креатиніну продовжує залишатися в межах лабораторної норми. Якщо концентрація креатиніну не знижується впродовж одного місяця, то лікування циклоспорином потрібно припинити.

Припинення лікування необхідне і в тому випадку, коли під час лікування циклоспорином виникає неконтрольована артеріальна гіпертензія.

Призначення циклоспорину хворим літнього віку можливе тільки у випадках інвалідизуючого перебігу захворювання, при цьому потрібний ретельний контроль функції нирок.

Доброякісна лімфаденопатія зазвичай пов’язана з раптовими загостреннями атопічного дерматиту. Вона проходить або самостійно, або на тлі загального поліпшення перебігу захворювання. Лімфаденопатію, що з’явилася на тлі лікування циклоспорином, слід регулярно контролювати. У разі лімфаденопатії, яка зберігається незважаючи на зменшення активності захворювання, потрібно провести біопсію для виключення наявності лімфоми.

Випадок простого герпесу активного перебігу слід вилікувати перед початком лікування циклоспорином; поява простого герпесу не є причиною для відміни препарату, якщо лікування вже розпочате, за винятком тяжких випадків.

Шкірні інфекційні захворювання, спричинені Staphylococcus aureus, не є абсолютним протипоказанням для терапії циклоспорином, але повинні контролюватися шляхом застосування відповідних антибактеріальних препаратів.

Слід уникати прийому еритроміцину внутрішньо, оскільки він має здатність підвищувати концентрацію циклоспорину в крові (див. «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо через відсутність альтернативної терапії призначено еритроміцин, рекомендується ретельно контролювати концентрацію циклоспорину в крові, функцію нирок і наявність побічних ефектів циклоспорину.

Препарат містить олію рицинову поліетоксильовану, гідрогенізовану, що може спричинити розлад шлунка і діарею.

Препарат містить етанол:

Циклоспорин Алкалоїд, м’яка капсула 25 мг, містить 25 мг чистого етанолу; м’яка капсула 50 мг містить 50 мг чистого етанолу; м’яка капсула 100 мг містить 100 мг чистого етанолу.

Препарат містить 12,7% етанолу (алкоголю), тобто до 525 мг у дозі, що в перерахуванні становить 13 мл пива або 6 мл вина. Є шкідливим для пацієнтів, які страждають на алкоголізм. Слід дотримуватися обережності при його призначенні вагітним, дітям і хворим із груп високого ризику – пацієнтам із захворюванням печінки або хворим на епілепсію.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Водіям і операторам складних механізмів потрібно враховувати вірогідність розвитку побічних ефектів з боку нервової і кістково-м’язової систем, які можуть знижувати увагу і швидкість реакції.

Препарат містить етанол, який може впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або роботі з іншими механізмами.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Харчові взаємодії.

При одночасному застосуванні грейпфрутовий сік збільшує біодоступність циклоспорину.

Лікарські взаємодії.

Нижче зазначено ті препарати, для яких взаємодії задокументовані і вважаються клінічно значущими.

Як відомо, ряд препаратів збільшує або зменшує концентрацію циклоспорину у плазмі або цільній крові шляхом конкуруючого інгібування або індукції дії ферментів печінки, особливо СУР3А4, що беруть участь у метаболізмі та виведенні циклоспорину. Також циклоспорин є інгібітором СУР3А4 та кінцевим переносником Р-глікопротеїну (Pgp) для багатьох лікарських препаратів. Це може підвищувати плазмові концентрації одночасно застосовуваних медичних препаратів, які є субстратами СУР3А4 або Pgp.

Препарати, що є причиною розвитку синергічної нефроmоксичності.

Ацикловір, аміноглікозиди (включаючи гентаміцин та тобраміцин), амфотерицин В, ципрофлоксацин, фуросемід, манітол, мелфалан, триметоприм (+сульфаметоксазол), ванкоміцин, НПЗП (включаючи диклофенак, індометацин, напроксен та суліндак), антагоністи гістамінових Н2-рецепторів (наприклад циметидин, ранітидин), метотрексат.

Слід уникати супутнього застосування такролімусу, тому що це підвищує ризик розвитку нефротоксичності. Одночасне застосування циклоспорину та розувастатину протипоказане.

Препарати, які знижують концентрацію циклосnорину.

Барбітурати, карбамазепін, окскарбазепін, фенітоїн, нафцилін, сульфадимідин внутрішньовенно; орлістат, рифампіцин, октреотид, пробукол, триметоприм внутрішньовенно, препарати, які містять звіробій звичайний, тиклопідин, сульфінпіразон, тербінафін, бозентан.

Препарати, які збільшують концентрацію циклoспорину.

Хлорохін, антибіотики-макроліди (наприклад еритроміцин, азитроміцин та кларитроміцин); кетоконазол та з суперечливим і менш вираженим ефектом флуконазол та ітраконазол, вориконазол, дилтіазем, нікардипін, верапаміл, метоклопрамід, пероральні контрацептиви, даназол, метилпреднізолон (у високих дозах), алопуринол, аміодарон, холієва кислота та її похідні, інгібітори протеази, іматиніб, колхіцин, нефазодон.

Інші значущі взаємодії з лікарськими засобами.

Одночасне застосування ніфедипіну та циклоспорину може призвести до збільшення кількості випадків гіперплазії ясен порівняно з такою при застосуванні тільки одного циклоспорину. Після одночасного застосування циклоспорину та лерканідипіну АUС лерканідипіну зростає втричі, АUС циклоспорину збільшується на 21%. Тому одночасне застосування циклоспорину і лерканідипіну рекомендується призначати з обережністю.

Встановлено, що одночасне застосування диклофенаку та циклоспорину призводить до значного зростання біодоступності диклофенаку з можливим розвитком ниркової недостатності, що має оборотний характер. Найбільш вірогідно, що це зростання спричинене зниженням високого ефекту «першого проходження» диклофенаку. Одночасне застосування циклоспорину та НПЗП, які мають низький ефект «першого проходження» (наприклад ацетилсаліцилової кислоти), як правило, не пов’язане зі зростанням їх біодоступності. Циклоспорин може також знижувати кліренс дигоксину, колхіцину, преднізолону, інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (статинів) та етопозиду.

У пацієнтів, які отримували дигоксин, спостерігалася серйозна інтоксикація наперстянкою протягом декількох днів, коли було розпочато лікування циклоспорином. Також повідомлялося, що потенційно циклоспорин може посилювати такі токсичні ефекти колхіцину, як розвиток міопатії та нейропатії, особливо у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Якщо дигоксин або колхіцин призначають одночасно з циклоспорином, необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг, щоб у разі необхідності провести раннє виявлення проявів токсичності дигоксину або колхіцину та щоб можна було зменшити дозу або відмінити препарат.

При застосуванні циклоспорину у пацієнтів, які одночасно приймали ловастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин та, у рідкісних випадках, флувастатин, повідомлялося про випадки розвитку міотоксичності, які включали біль у м’язах та слабкість, міозит та рабдоміоліз. При одночасному застосуванні з циклоспорином дозу цих статинів потрібно зменшити відповідно до вказівок, що наведені у відповідній інформації про призначення. Терапію статинами можна тимчасово відмінити або призупинити пацієнтам із симптомами міопатії або пацієнтам з факторами ризику розвитку тяжких порушень функції нирок, включаючи вторинну ниркову недостатність, яка розвинулася внаслідок рабдоміолізу. Підвищення сироваткового креатиніну спостерігалося в ході досліджень при одночасному застосуванні еверолімусу або сиролімусу та повних доз циклоспорину у вигляді мікроемульсії. Цей ефект часто має оборотний характер при зменшенні доз циклоспорину. Еверолімус та сиролімус лише незначним чином впливають на фармакокінетику циклоспорину. Одночасне застосування циклоспорину значно збільшує концентрацію еверолімусу та сиролімусу у крові.

З обережністю потрібно призначати циклоспорин та калійзберігаючі препарати (наприклад калійзберігаючі діуретики, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину ІІ) або препарати, що містять калій, тому що це може призвести до значного збільшення рівня калію у сироватці крові. При одночасному застосуванні з босентаном циклоспорин збільшує рівні босентану у плазмі крові.

Циклоспорин також може збільшувати рівні репаглініду у плазмі крові, тим самим збільшуючи ризик виникнення гіпоглікемії.

Рекомендації.

Необхідно проводити ретельний моніторинг функції нирок (зокрема рівня креатиніну сироватки) у пацієнтів, які одночасно приймають препарати, що можуть спричинити синергічну нефротоксичність. У випадку значного ниркового порушення необхідно зменшити дозування іншого препарату або розглянути альтернативне лікування.

Існують окремі повідомлення, що у реципієнтів трансплантата спостерігається порушення функції нирок, яке має оборотний характер (пов’язане зі зростанням рівня креатиніну сироватки) і виникає після одночасного застосування фібратів (наприклад безафібрату, фенофібрату). Тому у таких пацієнтів необхідно ретельно контролювати функцію нирок. У випадку значного порушення функції нирок слід відмінити комбіновану терапію.

Реципієнтам, які перенесли трансплантацію, необхідно проводити часте визначення рівнів циклоспорину у крові, зокрема на початку та наприкінці лікування іншими препаратами; у разі необхідності дозу циклоспорину потрібно скоригувати. При показаннях, не пов’язаних із трансплантацією, визначення концентрації циклоспорину у крові є умовним, оскільки взаємозв’язок між рівнями препарату у крові та клінічними ефектами був продемонстрований менш чітко. У випадку одночасного застосування препаратів, які, як відомо, підвищують рівень циклоспорину у крові, більш важливе значення може мати частий контроль функції нирок та ретельне спостереження за появою небажаних ефектів дії препарату, ніж визначення рівня циклоспорину у плазмі.

Ніфедипін.

Слід уникати одночасного застосування ніфедипіну пацієнтам, у яких раніше під час лікування циклоспорином розвинулась гіперплазія ясен.

НПЗП.

Пацієнти, які застосовують НПЗП з високим ефектом «першого проходження» (наприклад диклофенак), повинні застосовувати ці препарати у більш низьких дозах, ніж ті пацієнти, які не застосовують циклоспорин.

Дигоксин, колхіцин, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

Якщо будь-який із цих препаратів застосовують одночасно з циклоспорином, необхідно проводити ретельний клінічний моніторинг з метою раннього виявлення проявів токсичності та подальшого зниження дози або відміни препарату. Взаємодія між лікарськими засобами з більшою вірогідністю виникає у пацієнтів літнього віку.

Препарат містить етанол. Етанол може взаємодіяти з іншими лікарськими препаратами.

Фармакологічні властивості

Фармакодинаміка.

Циклоспорин (також відомий як циклоспорин A) є циклічним поліпептидом, що складається з 11 амінокислот. Циклоспорин є імуносупресивним препаратом, який у тварин збільшує час життя алогенних трансплантатів шкіри, серця, нирок, підшлункової залози, кісткового мозку, тонкої кишки, легень. Дослідження показують, що циклоспорин також пригнічує розвиток клітинних реакцій відносно алотрансплантата, шкірних реакцій гіперчутливості уповільненого типу, експериментального алергічного енцефаломієліту, артриту, обумовленого ад’ювантом Фройнда, ХТПХ і залежне від Т-лімфоцитів утворення антитіл.

Циклоспорин є селективним імуносупресантом, що інгібує активацію кальційневрину лімфоцитів у фазі G0 або G1 клітинного циклу. Таким чином, запобігає активації Т-лімфоцитів і, на клітинному рівні, антигензалежному вивільненню лімфокінів, включаючи інтерлейкін-2 (чинник росту Т-лімфоцитів).

Циклоспорин діє на лімфоцити специфічно і оборотно. На відміну від цитостатиків, він не пригнічує гемопоез і не впливає на функцію фагоцитів.

Пацієнти, які отримують циклоспорин, менш сприйнятливі до інфекції, ніж пацієнти, які одержують інші імуносупресанти.

Була доведена ефективність застосування циклоспорину при пересадці кісткового мозку і солідних органів у людини для попередження і лікування відторгнення і ХТПХ, а також при лікуванні різних станів, які за своєю природою є аутоімунними або можуть розглядатися як такі.

Фармакокінетика.

Максимальна концентрація у крові (Cmax) досягається впродовж 1-2 годин (Tmax). Абсолютна біодоступність становить 30–60%. Міжіндивідуальна варіабельність фармакокінетики і варіабельність фармакокінетики циклоспорину в одного і того ж пацієнта становить 10-20% для AUC і Cmax у здорових добровольців. Циклоспорин можна приймати незалежно від вживання їжі.

Розподіл.

Циклоспорин розподіляється переважно поза кров’яним руслом. У крові 33–47% циклоспорину знаходиться в плазмі, 4–9% – у лімфоцитах, 5–12% – у гранулоцитах і 41–58% – в еритроцитах. Зв’язування з білками плазми (переважно ліпопротеїнами) становить приблизно 90%.

Метаболізм.

Циклоспорин піддається біотрансформації з утворенням приблизно 15 метаболітів. Існує декілька шляхів метаболізму.

Виведення.

Циклоспорин виводиться переважно з жовчю, і тільки 6% прийнятої внутрішньо дози виводиться із сечею (причому в незміненому визгляді виводиться тільки 0,1%).

Величини кінцевого T1/2 циклоспорину дуже варіабельні, що залежить від застосованого методу визначення і досліджуваного контингенту хворих. Кінцевий T1/2 при незміненій функції печінки становить приблизно 6,3 години; у хворих з тяжкими захворюваннями печінки – приблизно 20,4 години.

Фармакокінетика у особливих груп пацієнтів.

Пацієнти літнього віку.

Дані про абсорбцію препарату у пацієнтів літнього віку відсутні. Незважаючи на це, розподіл циклоспорину у таких пацієнтів не відрізняється від розподілу у пацієнтів середнього віку.

Діти.

В середньому у дітей виведення циклоспорину певною мірою більш швидке, ніж у дорослих. Тому може бути необхідне застосування більш високих доз (відносно маси тіла) для отримання таких самих рівнів препарату у крові.

Ниркова недостатність.

Наявність ниркової недостатності не має значного клінічного впливу на фармакокінетику, оскільки виведення циклоспорину головним чином відбувається із жовчю.

Печінкова недостатність.

Печінкова недостатність уповільнює виведення циклоспорину. Тому у пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки необхідно проводити ретельний моніторинг рівня креатиніну у сироватці та рівня циклоспорину у крові з відповідною корекцією дози.

Нефротичний синдром.

Пероральний прийом препарату пацієнтами з нефротичним синдромом не призводить до змін у фармакокінетиці. Корекція дози у таких випадках не потрібна.

Фармацевтичні характеристики

Основні фізико-хімічні властивості:

капсули по 25 мг і 100 мг: сірі м’які капсули, що містять маслянистий розчин від безбарвного до жовтуватого кольору.

капсули по 50 мг: білі м’які капсули, що містять маслянистий розчин від безбарвного до жовтуватого кольору.

Термін придатності.

3 роки. Не застосовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище 25 °С.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

Упаковка

Первинна: по 5 капсул у блістері з фольги алюмінієвої.

Вторинна: по 10 блістерів у картонній коробці.

Категорія відпуску

За рецептом.

Виробник

АЛКАЛОЇД АД Скоп’є./ALKALOID AD Skopje.

Місцезнаходження

Бульвар Олександра Македонського 12, 1000 Скоп’є, Республіка Македонія./ Bulevar Aleksandar Makedonski 12, 1000 Skopje, Republic of Macedonia.

Дата додавання: 17.07.2018 р.

Коментарі

Немає коментарів до цього матеріалу. Прокоментуйте першим

Додати свій